Рецептор (биохимия)
.svg)
- Лиганды, расположенные вне клетки
- Лиганды соединяются со специфическими белками-рецепторами в зависимости от формы активного центра белка.
- Рецептор высвобождает посланника, как только лиганд присоединяется к рецептору.
В биохимии и фармакологии рецепторы сигналы , — это химические структуры, состоящие из белка , которые принимают и передают которые могут быть интегрированы в биологические системы. [1] Эти сигналы обычно являются химическими посланниками. [номер 1] которые связываются с рецептором и вызывают физиологические реакции , такие как изменение электрической активности клетки . Например, ГАМК , тормозной нейромедиатор , ингибирует электрическую активность нейронов, связываясь ГАМК А. рецепторами с [2] Существует три основных способа классификации действия рецептора: передача сигнала, усиление или интеграция. [3] Ретрансляция отправляет сигнал дальше, амплификация увеличивает эффект одного лиганда , а интеграция позволяет включить сигнал в другой биохимический путь. [3]
Белки-рецепторы можно классифицировать по их местоположению. Рецепторы клеточной поверхности , также известные как трансмембранные рецепторы, включают лиганд-управляемые ионные каналы , рецепторы, связанные с G-белком , и связанные с ферментами рецепторы гормонов . [1] Внутриклеточные рецепторы находятся внутри клетки и включают цитоплазматические рецепторы и ядерные рецепторы . [1] Молекула, которая связывается с рецептором, называется лигандом и может представлять собой белок, пептид (короткий белок) или другую небольшую молекулу , например нейротрансмиттер , гормон , фармацевтический препарат, токсин, ион кальция или части внешней части вируса. или микроб. Эндогенно произведенное вещество, которое связывается с определенным рецептором, называется его эндогенным лигандом. Например, эндогенным лигандом никотинового рецептора ацетилхолина является ацетилхолин , но он также может активироваться никотином. [4] [5] и заблокирован кураре . [6] Рецепторы определенного типа связаны с определенными клеточными биохимическими путями, которые соответствуют сигналу. Хотя в большинстве клеток обнаружено множество рецепторов, каждый рецептор связывается только с лигандами определенной структуры. Это можно сравнить с тем, как замки принимают только ключи определенной формы . Когда лиганд связывается с соответствующим рецептором, он активирует или ингибирует связанный с рецептором биохимический путь, который также может быть узкоспециализированным.
Белки-рецепторы также можно классифицировать по свойству лигандов. К таким классификациям относятся хеморецепторы , механорецепторы , гравитропные рецепторы , фоторецепторы , магниторецепторы и газорецепторы.
Структура [ править ]
Структуры рецепторов очень разнообразны и включают, среди прочего, следующие основные категории:
- Тип 1: лиганд-управляемые ионные каналы (ионотропные рецепторы). Эти рецепторы обычно являются мишенями быстрых нейротрансмиттеров, таких как ацетилхолин (никотиновый) и ГАМК ; активация этих рецепторов приводит к изменениям в движении ионов через мембрану. Они имеют гетеромерную структуру, в которой каждая субъединица состоит из внеклеточного лиганд-связывающего домена и трансмембранного домена, который включает четыре трансмембранные альфа-спирали . Лигандсвязывающие полости расположены на границе раздела субъединиц.
- Тип 2: Рецепторы, связанные с G-белком (метаботропные рецепторы). Это самое большое семейство рецепторов, включающее рецепторы нескольких гормонов и медленных передатчиков, например дофамина, метаботропного глутамата. Они состоят из семи трансмембранных альфа-спиралей. Петли, соединяющие альфа-спирали, образуют внеклеточные и внутриклеточные домены. Сайт связывания более крупных пептидных лигандов обычно расположен во внеклеточном домене, тогда как сайт связывания более мелких непептидных лигандов часто расположен между семью альфа-спиралями и одной внеклеточной петлей. [7] Вышеупомянутые рецепторы связаны с различными внутриклеточными эффекторными системами через G-белки . [8] G-белки представляют собой гетеротримеры, состоящие из трех субъединиц: α (альфа), β (бета) и γ (гамма). В неактивном состоянии три субъединицы связываются вместе, а α-субъединица связывает ВВП. [9] Активация G-белка вызывает конформационные изменения, которые приводят к замене GDP на GTP. Связывание GTP с α-субъединицей вызывает диссоциацию β- и γ-субъединиц. [10] Кроме того, три субъединицы, α, β и γ, имеют дополнительные четыре основных класса в зависимости от их первичной последовательности. К ним относятся G s , G i , G q и G 12 . [11]
- Тип 3: Киназно-связанные и родственные рецепторы (см. « Рецептор тирозинкиназы » и « Фермент-связанный рецептор »). Они состоят из внеклеточного домена, содержащего сайт связывания лиганда, и внутриклеточного домена, часто с ферментативной функцией, соединенного между собой одна трансмембранная альфа-спираль. инсулиновый рецептор . Примером может служить
- Тип 4: Ядерные рецепторы . Хотя их называют ядерными рецепторами, на самом деле они расположены в цитоплазме и мигрируют в ядро после связывания со своими лигандами. Они состоят из С-концевой лиганд-связывающей области, основного ДНК-связывающего домена (DBD) и N-концевого домена, который содержит область AF1 (функция активации 1). Центральная область имеет два цинковых пальца, которые отвечают за распознавание последовательностей ДНК, специфичных для этого рецептора. N-конец взаимодействует с другими клеточными факторами транскрипции лиганд-независимым образом; и, в зависимости от этих взаимодействий, он может изменять связывание/активность рецептора. Примерами таких рецепторов являются рецепторы стероидов и гормонов щитовидной железы. [12]
Мембранные рецепторы могут быть выделены из клеточных мембран с помощью сложных процедур экстракции с использованием растворителей , детергентов и/или аффинной очистки .
Структуры и действия рецепторов можно изучать с помощью биофизических методов, таких как рентгеновская кристаллография , ЯМР , круговой дихроизм и интерферометрия двойной поляризации . Компьютерное моделирование динамического поведения рецепторов использовалось для понимания механизмов их действия.
Привязка и активация [ править ]
Связывание лигандов представляет собой равновесный процесс. Лиганды связываются с рецепторами и диссоциируют от них в соответствии с законом действия масс в следующем уравнении для лиганда L и рецептора R. Скобки вокруг химических видов обозначают их концентрации.
![{\displaystyle {[{\ce {L}}]+[{\ce {R}}]{\ce {<=>[{K_{d}}]}}[{\text{LR}}]} }](https://wikimedia.org/api/rest_v1/media/math/render/svg/8bc59879baab1d42236bb74c50da94e2ceef5afd)
Одним из показателей того, насколько хорошо молекула соответствует рецептору, является ее аффинность связывания, которая обратно пропорциональна диссоциации Kd константе . Хорошее соответствие соответствует высокому сродству и низкому K d . Окончательный биологический ответ (например, каскад вторичных мессенджеров , сокращение мышц) достигается только после активации значительного числа рецепторов.
Сродство является мерой склонности лиганда связываться со своим рецептором. Эффективность — это мера способности связанного лиганда активировать свой рецептор.
Агонисты против антагонистов [ править ]
Не каждый лиганд, который связывается с рецептором, также активирует этот рецептор. Существуют следующие классы лигандов:
- (Полные) агонисты способны активировать рецептор и вызывать сильный биологический ответ. Природный эндогенный лиганд с наибольшей эффективностью для данного рецептора по определению является полным агонистом (100% эффективность).
- Частичные агонисты не активируют рецепторы с максимальной эффективностью, даже при максимальном связывании, вызывая частичные ответы по сравнению с полными агонистами (эффективность от 0 до 100%).
- Антагонисты связываются с рецепторами, но не активируют их. Это приводит к блокаде рецепторов, ингибируя связывание агонистов и обратных агонистов. Антагонисты рецептора могут быть конкурентными (или обратимыми) и конкурировать с агонистом за рецептор, либо они могут быть необратимыми антагонистами, которые образуют ковалентные связи (или нековалентные связи с чрезвычайно высоким сродством) с рецептором и полностью блокируют его. Ингибитор протонной помпы омепразол является примером необратимого антагониста. Эффекты необратимого антагонизма можно обратить вспять только путем синтеза новых рецепторов.
- Обратные агонисты снижают активность рецепторов за счет ингибирования их конститутивной активности (отрицательная эффективность).
- Аллостерические модуляторы : они связываются не с сайтом связывания агониста рецептора, а со специфическими сайтами аллостерического связывания, посредством чего они изменяют эффект агониста. Например, бензодиазепины (БЗД) связываются с участком БЗД на ГАМК А рецепторе и усиливают эффект эндогенной ГАМК.
Обратите внимание, что идея агонизма и антагонизма рецепторов относится только к взаимодействию между рецепторами и лигандами, а не к их биологическим эффектам.
Конституционная деятельность [ править ]
Говорят, что рецептор, который способен вызывать биологический ответ в отсутствие связанного лиганда, проявляет «конститутивную активность». [13] Конститутивная активность рецептора может быть заблокирована обратным агонистом . Препараты против ожирения римонабант и таранабант являются обратными агонистами каннабиноидного рецептора CB1 и, хотя они вызывают значительную потерю веса, оба были отменены из-за высокой частоты депрессии и тревоги, которые, как полагают, связаны с ингибированием конститутивной активности каннабиноидный рецептор.
Рецептор ГАМК А обладает конститутивной активностью и проводит некоторый базальный ток в отсутствие агониста. Это позволяет бета-карболину действовать как обратный агонист и снижать ток ниже базального уровня.
Мутации рецепторов, приводящие к повышению конститутивной активности, лежат в основе некоторых наследственных заболеваний, таких как преждевременное половое созревание (из-за мутаций в рецепторах лютеинизирующего гормона) и гипертиреоз (из-за мутаций в рецепторах тиреотропного гормона).
Теории взаимодействия лекарств и рецепторов [ править ]
Род занятий [ править ]
Ранние формы фармакологической теории рецепторов утверждали, что эффект лекарства прямо пропорционален количеству занятых рецепторов. [14] Более того, эффект препарата прекращается по мере диссоциации комплекса лекарство-рецептор.
Ариенс и Стивенсон ввели термины «аффинность» и «эффективность» для описания действия лигандов, связанных с рецепторами. [15] [16]
- Сродство : способность лекарства соединяться с рецептором с образованием комплекса лекарство-рецептор.
- Эффективность : способность препарата инициировать ответ после образования комплекса лекарство-рецептор.
Оценить [ править ]
В отличие от принятой теории оккупации , теория скорости предполагает, что активация рецепторов прямо пропорциональна общему числу встреч лекарства с его рецепторами в единицу времени. Фармакологическая активность прямо пропорциональна скорости диссоциации и ассоциации, а не количеству занятых рецепторов: [17]
- Агонист: препарат с быстрой ассоциацией и быстрой диссоциацией.
- Частичный агонист: препарат с промежуточной ассоциацией и промежуточной диссоциацией.
- Антагонист: препарат с быстрой ассоциацией и медленной диссоциацией.
Индуцированная посадка [ править ]
Когда лекарство приближается к рецептору, рецептор меняет конформацию своего сайта связывания, образуя комплекс лекарство-рецептор.
рецепторы Запасные
В некоторых рецепторных системах (например, ацетилхолин в нервно-мышечном соединении гладких мышц) агонисты способны вызывать максимальный ответ при очень низких уровнях занятости рецептора (<1%). Таким образом, эта система имеет запасные рецепторы или резерв рецепторов. Такое расположение обеспечивает экономику производства и высвобождения нейромедиаторов. [12]
рецепторов Регуляция
Клетки могут увеличивать ( активировать ) или уменьшать ( понижать ) количество рецепторов к данному гормону или нейротрансмиттеру , чтобы изменить их чувствительность к различным молекулам. Это локально действующий механизм обратной связи .
- Изменение конформации рецептора, при котором связывание агониста не активирует рецептор. Это видно по рецепторам ионных каналов.
- Развязка рецептора эффекторных молекул наблюдается у рецепторов, связанных с G-белком.
- рецепторов Секвестрация (интернализация), [18] например, в случае гормональных рецепторов.
Примеры и лиганды [ править ]
Лиганды рецепторов столь же разнообразны, как и их рецепторы. GPCR (7TM) представляют собой особенно обширную семью, насчитывающую не менее 810 членов. Существуют также LGIC, по крайней мере, для дюжины эндогенных лигандов и многих других рецепторов, возможных благодаря разному составу субъединиц. Некоторые распространенные примеры лигандов и рецепторов включают: [19]
Ионные каналы и рецепторы, связанные с - G белком
Некоторые примеры ионотропных (LGIC) и метаботропных (в частности, GPCR) рецепторов показаны в таблице ниже. Главными нейротрансмиттерами являются глутамат и ГАМК; другие нейротрансмиттеры являются нейромодулирующими . Этот список ни в коем случае не является исчерпывающим.
| Эндогенный лиганд | Рецептор ионного канала (LGIC) | Рецептор, связанный с G-белком (GPCR) | ||||
|---|---|---|---|---|---|---|
| Рецепторы | Ионный ток [номер 2] | Экзогенный лиганд | Рецепторы | G-белок | Экзогенный лиганд | |
| Глутамат | iGluRs : NMDA , АМРА и каинатные рецепторы |
Уже + , К + , Нравиться 2+ [19] | Кетамин | Глутаматные рецепторы : mGluRs. | Gq или Gi/o | - |
| ПЕРЕДНИЙ | GABAРЫНОК (включая ГАМК А -ро ) |
кл − > ОЗС − 3 [19] | Бензодиазепины | ГАМК В- рецептор | Ветер | Баклофен |
| Ацетилхолин | наХР | Уже + , К + , Нравиться 2+ [19] | Никотин | МАХР | Gq или Gi | Мускарин |
| Глицин | Глициновый рецептор (GlyR) | кл − > ОЗС − 3 [19] | Стрихнин | - | - | - |
| Серотонин | 5-HT3 - рецептор | Уже + , К + [19] | Цереулида | 5-НТ1-2 или 4-7 | Gs, Gi/o или Gq | - |
| СПС | P2X-рецепторы | Что 2+ , уже + , мг 2+ [19] | БзАТП [ нужна цитата ] | P2Y-рецепторы | Gs, Gi/o или Gq | - |
| Дофамин | Нет ионных каналов [ нужна цитата ] | - | - | Дофаминовый рецептор | Gs или Gi/o | - |
рецепторы - связанные Фермент
Рецепторы, связанные с ферментами, включают рецепторные тирозинкиназы (RTK), серин/треонин-специфическую протеинкиназу, как в костном морфогенетическом белке, и гуанилатциклазу, как в рецепторе предсердного натрийуретического фактора. Из RTK было идентифицировано 20 классов, членами которых являются 58 различных RTK. Некоторые примеры показаны ниже:
| Класс RTK/семейство рецепторов | Член | Эндогенный лиганд | Экзогенный лиганд |
|---|---|---|---|
| я | РЭФР | ЭФР | гефитиниб |
| II | Инсулиновый рецептор | Инсулин | Хетохромин |
| IV | ВЕФФР | ВЭФР | Ленватиниб |
Внутриклеточные рецепторы
Рецепторы можно классифицировать на основе их механизма или положения в клетке. Ниже показаны 4 примера внутриклеточных LGIC:
| Рецептор | Лиганд | Ионный ток |
|---|---|---|
| ионные каналы, управляемые циклическими нуклеотидами | цГМФ ( зрение ), цАМФ и цГТФ ( обоняние ) | Уже + , К + [19] |
| IP 3 рецептор | ИП 3 | Что 2+ [19] |
| Внутриклеточные АТФ- рецепторы | АТФ (закрывает канал) [19] | К + [19] |
| Рианодиновый рецептор | Что 2+ | Что 2+ [19] |
Роль в болезнях здоровье и
При генетических нарушениях [ править ]
Многие генетические заболевания связаны с наследственными дефектами генов-рецепторов. Часто трудно определить, не функционирует ли рецептор или гормон вырабатывается в пониженном уровне; это приводит к возникновению «псевдо-гипо-» группы эндокринных расстройств , при которых, по-видимому, наблюдается снижение гормонального уровня, хотя на самом деле именно рецептор недостаточно реагирует на гормон.
В иммунной системе [ править ]
Основными рецепторами иммунной системы являются рецепторы распознавания образов (PRR), toll-подобные рецепторы (TLR), рецепторы , активируемые киллером , и рецепторы-ингибиторы киллеров (KAR и KIR), рецепторы комплемента , рецепторы Fc , рецепторы B-клеток и рецепторы T-клеток . [20]
См. также [ править ]
- К и база данных
- Рецепторы, связанные с ионными каналами
- Нейропсихофармакология
- Регрессия Шильда для ингибирования лигандных рецепторов
- Преобразование сигнала
- Маркер стволовых клеток
- Список кодов MeSH (D12.776)
- Теория рецепторов
Примечания [ править ]
Ссылки [ править ]
- ^ Перейти обратно: а б с Гайтон, Артур К.; Холл, Джон Э. (2016). Учебник медицинской физиологии Гайтона и Холла . Филадельфия, Пенсильвания: Эльзевир Сондерс. стр. 930–937. ISBN 9781455770052 . OCLC 1027900365 .
- ^ Михич, С. Джон; Харрис, Р. Адрон (1997). «ГАМК и рецептор ГАМК А » . Алкоголь, здоровье и мир исследований . 21 (2): 127–131. ISSN 0090-838X . ПМК 6826832 . ПМИД 15704348 .
- ^ Перейти обратно: а б Альбертс Б., Брэй Д., Хопкин К., Джонсон А., Льюис Дж., Рафф М., Робертс К., Уолтер П. (2014). Основная клеточная биология (Четвертое изд.). Нью-Йорк, штат Нью-Йорк, США: Наука. п. 534. ИСБН 978-0-8153-4454-4 .
- ^ Готти, Сесилия; Маркс, Майкл. Дж.; Миллар, Нил С.; Воннакотт, Сьюзен (16 сентября 2019 г.). «Никотиновые ацетилхолиновые рецепторы (версия 2019.4)» . Руководство IUPHAR/BPS по фармакологии CITE . 2019 (4). дои : 10.2218/gtopdb/F76/2019.4 . Проверено 17 ноября 2020 г.
- ^ Маленка Р.К., Нестлер Э.Дж., Хайман С.Е. (2009). «Глава 9: Автономная нервная система». В Сидоре А., Брауне Р.Ю. (ред.). Молекулярная нейрофармакология: фонд клинической неврологии (2-е изд.). Нью-Йорк: McGraw-Hill Medical. п. 234. ИСБН 9780071481274 .
Никотин... является природным алкалоидом табачного растения. Лобелин – природный алкалоид индийского табака. Оба препарата являются агонистами никотиновых холинергических рецепторов...
- ^ «Информация о лекарствах Curare, Professional» . Наркотики.com . Архивировано из оригинала 16 ноября 2018 года . Проверено 8 декабря 2020 г.
- ^ Конгрив М., Маршалл Ф. (март 2010 г.). «Влияние структур GPCR на фармакологию и разработку лекарств на основе структуры» . Британский журнал фармакологии . 159 (5): 986–96. дои : 10.1111/j.1476-5381.2009.00476.x . ПМЦ 2839258 . ПМИД 19912230 .
- ^ Цинь К., Донг С., Ву Г, Ламберт Н.А. (август 2011 г.). «Предварительная сборка G(q)-сопряженных рецепторов и G(q)-гетеротримеров» в неактивном состоянии» . Химическая биология природы . 7 (10): 740–7. дои : 10.1038/nchembio.642 . ПМК 3177959 . ПМИД 21873996 .
- ^ Зубай, Джеффри (1998). Биохимия 4-е изд . Дубьюк, Айова: Паб William C Brown. п. 684. ИСБН 0697219003 .
- ^ Гаррет, Реджинальд; Гришэм, Чарльз (2012). Биохимия . Cengage Обучение. п. 1130. ИСБН 9781473733602 .
- ^ Хэмм, Хайди Э.; Олдхэм, Уильям М. (2008). «Активация гетеротримерного G-белка рецепторами, связанными с G-белком». Nature Reviews Молекулярно-клеточная биология . 9 (1). Издательская группа «Природа»: 60–71. дои : 10.1038/nrm2299 . ПМИД 18043707 . S2CID 24267759 .
- ^ Перейти обратно: а б Позвонил Х.П., Дейл М.М., Риттер Дж.М., Флауэр Р.Дж., Хендерсон Дж. (2012). Фармакология Ранг и Дейла (7-е изд.). Эльзевир Черчилль Ливингстон. ISBN 978-0-7020-3471-8 .
- ^ Миллиган Дж. (декабрь 2003 г.). «Конститутивная активность и обратные агонисты рецепторов, связанных с G-белком: современная перспектива». Молекулярная фармакология . 64 (6): 1271–6. дои : 10.1124/моль.64.6.1271 . ПМИД 14645655 . S2CID 2454589 .
- ^ Ранг, HP (январь 2006 г.). «Концепция рецептора: большая идея фармакологии» . Британский журнал фармакологии . 147 (Приложение 1): С9-16. дои : 10.1038/sj.bjp.0706457 . ПМК 1760743 . ПМИД 16402126 .
- ^ Ариенс EJ (сентябрь 1954 г.). «Сродство и внутренняя активность в теории конкурентного торможения. I. Проблемы и теория». Archives Internationales de Pharmacodynamie et de Therapie . 99 (1): 32–49. ПМИД 13229418 .
- ^ Стивенсон Р.П. (декабрь 1956 г.). «Модификация теории рецепторов» . Британский журнал фармакологии и химиотерапии . 11 (4): 379–93. дои : 10.1111/j.1476-5381.1956.tb00006.x . ПМК 1510558 . ПМИД 13383117 .
- ^ Сильверман РБ (2004). «3.2.C Теории взаимодействия лекарств и рецепторов» . Органическая химия разработки и действия лекарств (2-е изд.). Амстердам: Elsevier Academic Press. ISBN 0-12-643732-7 .
- ^ Буле Дж., Кретьен Л., Ришар Д.Е., Гиймет Дж. (ноябрь 1994 г.). «Кратковременная десенсибилизация рецептора ангиотензина II клубочковых клеток надпочечников крупного рогатого скота соответствует переходу от состояния высокого сродства к состоянию низкого». Эндокринология . 135 (5): 2130–6. дои : 10.1210/en.135.5.2130 . ПМИД 7956936 .
- ^ Перейти обратно: а б с д Это ж г час я дж к л Булпаеп Э.Л., Бор В.Ф. (2005). Медицинская физиология: клеточный и молекулярный подход . Сент-Луис, Миссури: Эльзевир Сондерс. п. 90. ИСБН 1-4160-2328-3 .
- ^ Уолтенбо С., Доан Т., Мелволд Р., Визелли С. (2008). Иммунология . Филадельфия: Wolters Kluwer Health/Lippincott Williams & Wilkins. п. 20 . ISBN 978-0-7817-9543-2 .
Внешние ссылки [ править ]
- База данных IUPHAR GPCR и сборник ионных каналов, заархивированные 23 марта 2019 г. на Wayback Machine.
- Рецептом плазматической мембраны человека. Архивировано 15 сентября 2019 г. в Wayback Machine.
- Клетки + поверхность + рецепторы Национальной медицинской библиотеки США по медицинским предметным рубрикам (MeSH)