Рецептор гормона щитовидной железы
| Рецептор гормона щитовидной железы альфа | |||
|---|---|---|---|
| Идентификаторы | |||
| Символ | ТРА | ||
| Альт. символы | THRA1, THRA2, ERBA1 | ||
| ген NCBI | 7067 | ||
| HGNC | 11796 | ||
| МОЙ БОГ | 190120 | ||
| RefSeq | НМ_199334 | ||
| ЮниПрот | P10827 | ||
| Другие данные | |||
| Локус | Хр. 17 q11.2-17q12 | ||
| |||
| Бета-рецептор гормона щитовидной железы | |||
|---|---|---|---|
| Идентификаторы | |||
| Символ | ТРБ | ||
| Альт. символы | ЭРБА2 | ||
| ген NCBI | 7068 | ||
| HGNC | 11799 | ||
| МОЙ БОГ | 190160 | ||
| RefSeq | НМ_000461 | ||
| ЮниПрот | P10828 | ||
| Другие данные | |||
| Локус | Хр. 3 п24.1-п22 | ||
| |||
Рецептор гормона щитовидной железы ( TR ) [1] представляет собой тип ядерного рецептора , который активируется путем связывания гормона щитовидной железы . [2] TR действуют как факторы транскрипции , в конечном итоге влияя на регуляцию транскрипции и трансляции генов . Эти рецепторы также обладают негеномными эффектами, которые приводят к активации вторичного мессенджера и соответствующему клеточному ответу. [3]
Структура
[ редактировать ]четыре домена . Во всех TR присутствуют [4] Два из них, ДНК-связывающий (DBD) и шарнирный домены, участвуют в способности рецептора связывать элементы гормонального ответа (HRE). TR также имеют лиганд-связывающий домен (LBD), который позволяет им связываться с гормоном щитовидной железы с высоким сродством. Четвертый домен представляет собой домен трансактивации , который позволяет рецептору связывать другие факторы транскрипции .
Функция
[ редактировать ]Рецепторы гормонов щитовидной железы играют решающую роль в регуляции обмена веществ , частоты сердечных сокращений и развития организмов. [5] [6] [7]
Эти рецепторы обычно связаны с рецепторами ретиноевой кислоты (RXR), образуя гетеродимеры. В инактивированной форме TR ингибирует транскрипцию генов путем связывания корепрессоров. Это добавляет дополнительный уровень регулирования к и без того жестко регулируемому процессу. При активации эти рецепторы связываются с другими активаторами и инициируют транскрипцию генов. TR также участвуют в жизнеспособности клеток и, как полагают, обладают другими негеномными эффектами, которые в настоящее время исследуются. [3]
Механизм действия
[ редактировать ]Гормон щитовидной железы транспортируется в клетку через транспортер. Попав внутрь клетки, гормон может оказывать геномное или негеномное действие. [3] Геномный сигнальный путь напрямую влияет на транскрипцию и трансляцию генов , в то время как негеномный путь включает в себя более быстрые клеточные изменения, некоторые из которых также регулируют экспрессию генов посредством более непрямой передачи сигналов. [8]
Геномный сигнальный путь
[ редактировать ]Рецепторы гормонов щитовидной железы регулируют экспрессию генов путем связывания с элементами гормонального ответа (HRE) в ДНК в виде мономеров , гетеродимеров с другими ядерными рецепторами или гомодимеров . [4] Димеризация с разными ядерными рецепторами приводит к регуляции разных генов. THR обычно взаимодействует с рецептором ретиноида X (RXR), ядерным рецептором ретиноевой кислоты. [9] Гетеродимеры TR/RXR представляют собой наиболее транскрипционно активную форму TR. [10]
Рецепторы ретиноевой кислоты
[ редактировать ]Рецепторы ретиноевой кислоты расположены в ядре и обычно образуют комплексы с рецепторами стероидных гормонов, чтобы регулировать выработку необходимых генных продуктов. [9] Рецепторы ретиноевой кислоты связывают корепрессоры в отсутствие их лиганда, ретиноевой кислоты , которая образуется в результате метаболизма А. витамина Рецепторы ретиноида X активируются путем связывания с 9- цис -ретиноевой кислотой , специфическим изомером ретиноевой кислоты. Другие рецепторы ретиноевой кислоты менее специфичны, что позволяет им связывать изомеры ретиноевой кислоты с аналогичным сродством.
Как только RXR связываются с лигандом, они претерпевают конформационные изменения, которые снижают их сродство к корепрессорам, что позволяет им привлекать коактиваторы к сайту транскрипции. Как только присутствуют все необходимые кофакторы , наличие ДНК-связывающего домена позволяет связывать элементы ответа, инициируя транскрипцию гена. Исследования показали, что эти рецепторы необходимы для роста и развития из-за их роли в регуляции генов.
Регулирование продуктов гена TRE
[ редактировать ]В отсутствие гормона TR образует комплекс с корепрессорными белками, такими как корепрессоры ядерных рецепторов 1 (N-CoR) и 2 (N-CoR2) . [4] Пока эти кофакторы присутствуют, TR связывает HRE в транскрипционно неактивном состоянии. [3] Это ингибирование транскрипции генов позволяет жестко регулировать продукцию генов. Связывание гормона щитовидной железы приводит к конформационному изменению спирали 12 домена трансактивации TR , которое вытесняет корепрессоры из комплекса рецептор/ДНК. [4] Белки -коактиваторы рекрутируются, образуя комплекс ДНК/ТР/коактиватор. Одним из коактиваторов, привлеченных к этому сайту, является коактиватор ядерного рецептора 1 (NCoA-1) . РНК-полимераза рекрутируется в этот сайт и транскрибирует расположенную ниже ДНК в информационную РНК (мРНК). Генерируемая мРНК затем транслируется в соответствующие белки. Белковые продукты этого процесса вызывают изменения в функции клеток, наблюдаемые в присутствии гормона щитовидной железы.
Негеномный сигнальный путь
[ редактировать ]
Негеномные эффекты происходят быстрее, чем геномные, поскольку они не требуют транскрипции и трансляции — двух очень точных и трудоемких процессов. [11] Первоначально большинство ученых предполагали, что негеномные эффекты опосредуются неядерными рецепторами, но сейчас появляется все больше доказательств негеномных эффектов, опосредованных в цитоплазме традиционными ядерными рецепторами. [12] Например, TR-α1 (специфическая изоформа TR) связана с жизнеспособностью клеток. [3] Предполагается, что это связано с повышением концентрации цГМФ (по неизвестному механизму) и соответствующей активацией протеинкиназы G. [ нужна ссылка ]
Другие наблюдаемые негеномные эффекты включают регуляцию митохондриального метаболизма , стимуляцию поглощения глюкозы , изменение организации цитоскелета, регулирование концентрации ионного насоса на мембране и регуляцию остеогенеза. [11] К сожалению, для этих негеномных сигнальных путей не установлено никаких конкретных молекулярных механизмов, поэтому тестирование относительной важности геномной и негеномной передачи сигналов ядерными рецепторами с использованием специфических мутаций, избирательно устраняющих то или иное действие, не проводилось. Напротив, совсем недавно TR-β через киназу PI3, был идентифицирован специфический молекулярный механизм передачи сигналов [13] что позволило ученым получить прямые генетические доказательства участия передачи сигналов TR-β через киназу PI3 в развитии мозга. [13] и обмен веществ, [14] два основных физиологических эффекта действия гормонов щитовидной железы.
Изоформы
[ редактировать ]Существует два основных класса рецепторов гормонов щитовидной железы : альфа и бета . [3] Локализация этих подтипов, суммированная в Таблице 1 , во многом зависит от посттранскрипционного сплайсинга . Гены на хромосомах 3 и 17 транскрибируются и транслируются в продукты гена c-erbA . Сплайсинг этих генных продуктов приводит к образованию различных изоформ . Существует три варианта сплайсинга рецептора TR-α, кодируемые геном THRA (альфа-рецептора гормона щитовидной железы) , и три варианта сплайсинга изоформы TR-β, кодируемые геном THRB (бета-рецептора гормона щитовидной железы) . [4] Из этих вариантов тироксин способен связываться только с четырьмя из них: TR-α1, TR-β1, TR-β2 и TR-β3. [4]
| изоформа | Обычное место выражения |
|---|---|
| TR-α1 | широко выраженный; высокая экспрессия в сердечных и скелетных мышцах, буром жире и костях |
| ТР-α2 | широко выраженный; высокая экспрессия в скелетных мышцах, мозге и почках |
| ТР-α3 | широко выраженный; высокая экспрессия в скелетных мышцах, головном мозге и почках |
| ТР-β1 | широко выраженный; преимущественно в головном мозге, печени и почках |
| ТР-β2 | преимущественно в сетчатке, гипоталамусе, передней доле гипофиза и улитке |
| ТР-β3 | Н/Д |
Связь с болезнями
[ редактировать ]Определенные мутации в рецепторе гормона щитовидной железы связаны с резистентностью к гормонам щитовидной железы . [15] Клинический диагноз синдрома резистентности к тироидному гормону (THRS) зависит от локализации резистентности, которая может локализоваться в гипофизе, периферических тканях или в обоих случаях. [16] У пациентов с резистентностью в обоих типах тканей диагностируется общая резистентность к гормону щитовидной железы. Клинически наблюдались мутации обоих генов TR, однако мутации гена THRB встречаются гораздо чаще.
THRB Мутация гена
[ редактировать ] | Этот подраздел нуждается в дополнительных цитатах для проверки . ( март 2024 г. ) |
Устойчивость к TR-β является аутосомно-доминантным заболеванием. [4] только одну копию мутировавшего гена на хромосоме 3 Это означает , что для того, чтобы у человека появилось это заболевание, необходимо унаследовать . Мутация THRB напрямую влияет на регуляцию оси гипоталамо-гипофиз-щитовидная железа (HPT) . У здорового человека TR-β2, экспрессируемый в гипофизе, играет важную роль в регуляции уровня тиреотропного гормона (ТТГ) посредством отрицательной обратной связи . ТТГ стимулирует щитовидную железу вырабатывать гормон щитовидной железы. После секреции гормон щитовидной железы действует на эти рецепторы и ингибирует транскрипцию Tshb . Это ингибирование по принципу обратной связи останавливает дальнейшее производство ТТГ, подавляя секрецию гормонов щитовидной железы. Когда ген THRB мутирует, рецепторы гипофиза больше не могут связывать гормон щитовидной железы. Из-за этого выработка и секреция ТТГ не регулируются в одинаковой степени, и щитовидная железа продолжает стимулироваться. Устранение петли отрицательной обратной связи приводит к повышению уровня гормонов щитовидной железы у пациентов с этим заболеванием.
THRA Мутация гена
[ редактировать ] | Этот подраздел нуждается в дополнительных цитатах для проверки . ( март 2024 г. ) |
Ген THRA расположен на 17 хромосоме . [4] О мутациях этого гена известно не так много информации, поскольку они встречаются гораздо реже, чем мутации THRB . [ нужна ссылка ] В отличие от мутаций THRB, мутации THRA не нарушают ось HPT. Это может к TR-α затруднить диагностику устойчивости , поскольку у пациентов обычно не наблюдается повышения концентрации гормонов щитовидной железы. Из-за высокой экспрессии TR-α1 в сердце это состояние сильно влияет на сердечно-сосудистую систему. Кроме того, гормон щитовидной железы играет важную роль в развитии костей. Таким образом, пациенты с этим заболеванием постоянно имеют низкий рост.
Симптомы
[ редактировать ]Симптомы синдрома резистентности к гормонам щитовидной железы могут быть аналогичны симптомам, наблюдаемым при гипотиреозе . [4] Гипотиреоз – это заболевание, при котором щитовидная железа не производит достаточного количества гормонов щитовидной железы . Пациенты с этим заболеванием также имеют симптомы, похожие на гипертиреоз . В отличие от гипотиреоза , гипертиреоз – это заболевание, при котором щитовидная железа вырабатывает слишком много гормонов щитовидной железы. Из-за большого количества потенциальных симптомов это состояние может ввести в заблуждение, и медицинским работникам часто бывает трудно его диагностировать.
Общие симптомы мутации TR включают:
- Депрессия
- Потеря зрения
- Проблемы с сердцем
- Увеличение веса
- Усталость
- Потеря слуха
- Чувствительность к холоду
- Слабость
- Проблемы с пищеварением
- Когнитивные нарушения
- Изменения менструального цикла
Уход
[ редактировать ]Лечение пациентов с гипотиреозом , вызванным отсутствием функциональных ТР, затруднено. [16] Лечение, назначаемое пациентам с резистентностью к гормонам щитовидной железы, во многом зависит от имеющихся у них симптомов и типа резистентности.
Для тех, чье состояние имитирует гипотиреоз, назначение обычных доз гормонов щитовидной железы может не устранить симптомы, которые они испытывают. Чтобы лиганд оказал эффект, он должен быть способен связываться с рецептором. Лица с мутацией THRB или THRA имеют меньше рецепторов, способных связывать лиганд, и соответствующее снижение чувствительности тканей к гормону щитовидной железы. По этой причине врачи могут назначать более высокие дозы гормона, чтобы увеличить вероятность того, что лиганд достигнет функционального TR.
Назначение гормонов щитовидной железы в любой дозе пациентам с симптомами, имитирующими гипертиреоз, не улучшает состояние. Этим людям могут быть назначены бета-блокаторы для лечения повышенной симпатической активации, которую они испытывают. [17] Бета-блокаторы являются конкурентными ингибиторами адреналина, постганглионарного нейромедиатора, высвобождаемого клетками симпатической нервной системы . Блокируя способность рецепторов связывать адреналин , бета-блокаторы, среди прочего , облегчают симптомы тревоги , повышенного артериального давления и нерегулярного сердцебиения. Людям с этим заболеванием также могут быть назначены противотревожные препараты для лечения симптомов тревоги .
Ссылки
[ редактировать ]- ^ Сперр Н.К., Соломон Э., Янссон М., Шир Д., Гудфеллоу П.Н., Бодмер В.Ф., Веннстрем Б. (январь 1984 г.). «Хромосомная локализация человеческих гомологов онкогенов erbA и B» . Журнал ЭМБО . 3 (1): 159–63. дои : 10.1002/j.1460-2075.1984.tb01777.x . ПМК 557313 . ПМИД 6323162 .
- ^ Фламант Ф., Бакстер Дж.Д., Форрест Д., Рефетофф С., Сэмюэлс Х., Сканлан Т.С. и др. (декабрь 2006 г.). «Международный союз фармакологии. LIX. Фармакология и классификация суперсемейства ядерных рецепторов: рецепторы гормонов щитовидной железы». Фармакологические обзоры . 58 (4): 705–11. дои : 10.1124/пр.58.4.3 . ПМИД 17132849 . S2CID 20478309 .
- ^ Jump up to: а б с д и ж г час Кублауи Б., Левин М. (2014). Детская эндокринология (Четвертое изд.). Филадельфия, Пенсильвания: Сондерс. стр. 34–89. ISBN 978-1-4557-4858-7 .
- ^ Jump up to: а б с д и ж г час я Ортига-Карвалью Т.М., Сидхайе, Арканзас, Вондисфорд, Ф.Е. (октябрь 2014 г.). «Рецепторы гормонов щитовидной железы и устойчивость к нарушениям гормонов щитовидной железы» . Обзоры природы. Эндокринология . 10 (10): 582–91. дои : 10.1038/nrendo.2014.143 . ПМЦ 4578869 . ПМИД 25135573 .
- ^ Йена PM (июль 2001 г.). «Физиологические и молекулярные основы действия гормонов щитовидной железы». Физиологические обзоры . 81 (3): 1097–142. дои : 10.1152/physrev.2001.81.3.1097 . ПМИД 11427693 .
- ^ Харви CB, Williams GR (июнь 2002 г.). «Механизм действия гормонов щитовидной железы». Щитовидная железа . 12 (6): 441–6. дои : 10.1089/105072502760143791 . ПМИД 12165104 .
- ^ Брент Дж.А. (январь 2000 г.). «Тканеспецифическое действие гормона щитовидной железы: данные на животных моделях». Обзоры по эндокринным и метаболическим расстройствам . 1 (1–2): 27–33. дои : 10.1023/А:1010056202122 . ПМИД 11704989 . S2CID 33495983 .
- ^ Мёллер Л.С., Брокер-Пройсс М. (август 2011 г.). «Регуляция транскрипции неклассическим действием гормона щитовидной железы» . Исследование щитовидной железы . 4 (Приложение 1): S6. дои : 10.1186/1756-6614-4-S1-S6 . ПМК 3155112 . ПМИД 21835053 .
- ^ Jump up to: а б Бенбрук Д., Шамбон П., Рошетт-Эгли С., Ассон-Батрес М.А. (2014). Ассон-Батрес М.А., Рошетт-Эгли С. (ред.). Биохимия рецепторов ретиноевой кислоты I: структура, активация и функции на молекулярном уровне . Спрингер, Дордрехт. стр. 1–20. ISBN 978-94-017-9049-9 .
- ^ Jump up to: а б Кливер С.А., Умесоно К., Мангельсдорф Д.Д., Эванс Р.М. (январь 1992 г.). «Рецептор ретиноида X взаимодействует с ядерными рецепторами ретиноевой кислоты, гормона щитовидной железы и передачи сигналов витамина D3» . Природа . 355 (6359): 446–9. Бибкод : 1992Natur.355..446K . дои : 10.1038/355446a0 . ПМК 6159885 . ПМИД 1310351 .
- ^ Jump up to: а б Дэвис П.Дж., Гоглиа Ф., Леонард Дж.Л. (февраль 2016 г.). «Негеномные действия гормона щитовидной железы». Обзоры природы. Эндокринология . 12 (2): 111–21. дои : 10.1038/nrendo.2015.205 . ПМИД 26668118 . S2CID 24504890 .
- ^ Готье К., Фламант Ф. (сентябрь 2014 г.). «Негеномный, TRβ-зависимый ответ на гормоны щитовидной железы получает генетическую поддержку» . Эндокринология . 155 (9): 3206–9. дои : 10.1210/en.2014-1597 . ПМИД 25152174 .
- ^ Jump up to: а б Мартин Н.П., Маррон Фернандес де Веласко Э., Мизуно Ф., Скаппини Э.Л., Глосс Б., Эркслебен С. и др. (сентябрь 2014 г.). «Быстрый цитоплазматический механизм регуляции киназы PI3 с помощью ядерного рецептора гормона щитовидной железы, TRβ, и генетические доказательства его роли в созревании синапсов гиппокампа мыши in vivo» . Эндокринология . 155 (9): 3713–24. дои : 10.1210/en.2013-2058 . ПМК 4138568 . ПМИД 24932806 .
- ^ Хенес Г.С., Раков Х., Логан Дж., Ляо X.Х., Вербенко Е., Поллард А.С. и др. (декабрь 2017 г.). «Неканоническая передача сигналов гормонов щитовидной железы опосредует кардиометаболические эффекты in vivo» . Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки . 114 (52): Е11323–Е11332. Бибкод : 2017PNAS..11411323H . дои : 10.1073/pnas.1706801115 . ПМК 5748168 . ПМИД 29229863 .
- ^ Олатеху Т.О., член парламента Вандерпамп (ноябрь 2006 г.). «Резистентность гормонов щитовидной железы». Анналы клинической биохимии . 43 (Часть 6): 431–40. дои : 10.1258/000456306778904678 . ПМИД 17132274 . S2CID 21555314 .
- ^ Jump up to: а б Го QH, Ван BA, Ван CZ, Ван M, Лу JM, Lv ZH, Му YM (август 2016 г.). «Синдром резистентности к гормонам щитовидной железы, вызванный гетерозиготной мутацией A317T в гене β рецептора гормона щитовидной железы: отчет об одной китайской родословной и обзор литературы» . Лекарство . 95 (33): е4415. дои : 10.1097/MD.0000000000004415 . ПМК 5370793 . ПМИД 27537566 .
- ^ Ривас А.М., Ладо-Абил Дж. (апрель 2016 г.). «Резистентность к гормонам щитовидной железы и ее управление» . Слушания . 29 (2): 209–11. дои : 10.1080/08998280.2016.11929421 . ПМЦ 4790576 . ПМИД 27034574 .
Внешние ссылки
[ редактировать ]- Обзор на vivo.colostate.edu. Архивировано 14 мая 2023 г. на Wayback Machine.
- Тиреоидная железа + гормон + рецепторы Национальной медицинской библиотеки США по медицинским предметным рубрикам (MeSH)