✖


Jump to content

Корепрессор

В генетике и молекулярной биологии корепрессор — это молекула, экспрессию генов подавляющая . [1] У прокариот корепрессорами являются небольшие молекулы , тогда как у эукариот корепрессорами являются белки . Корепрессор не связывается напрямую с ДНК , а вместо этого косвенно регулирует экспрессию генов путем связывания с репрессорами .

Корепрессор подавляет (или подавляет) экспрессию генов путем связывания и активации фактора транскрипции репрессора . последовательностью гена Репрессор, в свою очередь, связывается с операторной (участком ДНК , с которым связывается фактор транскрипции для регулирования экспрессии гена), тем самым блокируя транскрипцию этого гена.

Комплекс корепрессорных транскрипционных факторов на регуляторном элементе

Функция

[ редактировать ]

Прокариоты

[ редактировать ]

У прокариот термин корепрессор используется для обозначения активирующего лиганда белка -репрессора . Например, E. coli репрессор триптофана (TrpR) способен связываться с ДНК и подавлять транскрипцию оперона только trp его корепрессор триптофан тогда, когда с ним связан . TrpR в отсутствие триптофана известен как апорепрессор и неактивен в подавлении транскрипции генов. [2] Оперон Trp кодирует ферменты, ответственные за синтез триптофана. Следовательно, TrpR обеспечивает механизм отрицательной обратной связи , который регулирует биосинтез триптофана.

Короче говоря, триптофан действует как корепрессор собственного биосинтеза. [3]

Эукариоты

[ редактировать ]

У эукариот корепрессором является белок, который связывается с факторами транскрипции . [4] В отсутствие корепрессоров и в присутствии коактиваторов факторы транскрипции усиливают экспрессию генов. Коактиваторы и корепрессоры конкурируют за одни и те же сайты связывания факторов транскрипции. Второй механизм, с помощью которого корепрессоры могут подавлять инициацию транскрипции при связывании с комплексами транскрипционный фактор/ДНК, заключается в привлечении гистондеацетилаз , которые катализируют удаление ацетильных групп из остатков лизина . Это увеличивает положительный заряд гистонов , что усиливает электростатическое притяжение между положительно заряженными гистонами и отрицательно заряженной ДНК, делая ДНК менее доступной для транскрипции. [5] [6]

У человека известно от нескольких десятков до нескольких сотен корепрессоров, в зависимости от уровня уверенности, с которой можно охарактеризовать белок как корепрессор. [7]

Примеры корепрессоров

[ редактировать ]

НКоР

[ редактировать ]

NCoR (ко-репрессор ядерных рецепторов) напрямую связывается с доменами D и E ядерных рецепторов и подавляет их транскрипционную активность. [8] [9] [10] класса I Деацетилазы гистонов рекрутируются NCoR через SIN3, и NCoR напрямую связывается с деацетилазами гистонов класса II . [8] [10] [11]

Медиатор молчания ретиноидов и рецепторов гормонов щитовидной железы

[ редактировать ]

SMRT (медиатор молчания ретиноевой кислоты и рецептора гормона щитовидной железы), также известный как NCoR2 , представляет собой альтернативно сплайсированный SRC-1 (коактиватор стероидного рецептора-1). [8] [9] На него отрицательно и положительно влияют MAPKKK (митоген-активируемая протеинкиназная киназа) и фосфорилирование казеинкиназы 2 соответственно. [8] SMRT имеет два основных механизма: во-первых, подобно NCoR, SMRT также рекрутирует деацетилазы гистонов класса I через SIN3 и напрямую связывается с деацетилазами гистонов класса II . [8] Во-вторых, он связывает и изолирует компоненты общего транскрипционного аппарата, такие как транскрипционный фактор II B. [8] [10]

Роль в биологических процессах

[ редактировать ]

Известно, что корепрессоры регулируют транскрипцию посредством различных состояний активации и инактивации. [12] [13]

NCoR и SMRT действуют как корепрессорный комплекс, регулирующий транскрипцию, активируясь после связывания лиганда. [12] [13] [14] [15] Нокауты NCoR приводили к гибели эмбрионов, что указывает на его важность в развитии эритроцитов, тимуса и нервной системы. [15] [16]

Мутации некоторых корепрессоров могут привести к нарушению регуляции сигналов. [13] SMRT способствует развитию сердечной мышцы, при этом выключение комплекса приводит к менее развитой мышце и неправильному развитию. [13]

Также было обнаружено, что NCoR является важной контрольной точкой в ​​таких процессах, как воспаление и активация макрофагов . [15]

Недавние данные также свидетельствуют о роли корепрессора RIP140 в метаболической регуляции энергетического гомеостаза. [14]

Клиническое значение

[ редактировать ]

Болезни

[ редактировать ]

Поскольку корепрессоры участвуют и регулируют широкий спектр экспрессии генов, неудивительно, что аберрантная активность корепрессоров может вызывать заболевания. [17]

Острый миелоидный лейкоз (ОМЛ) — высоколетальный рак крови, характеризующийся неконтролируемым ростом миелоидных клеток. [18] Два гомологичных гена корепрессора, BCOR (корепрессор BCL6) и BCORL1, периодически мутируют у с ОМЛ . пациентов [19] [20] BCOR работает с множеством факторов транскрипции и, как известно, играет жизненно важную регуляторную роль в эмбриональном развитии. [18] [19] Клинические результаты выявили соматические мутации BCOR у ~4% невыбранной группы пациентов с ОМЛ и у ~17% в подгруппе пациентов, у которых отсутствуют известные мутации, вызывающие ОМЛ . [18] [19] Точно так же BCORL1 является корепрессором, регулирующим клеточные процессы. [21] и было обнаружено, что он мутировал примерно у 6% протестированных пациентов с ОМЛ . [18] [20] Эти исследования указывают на сильную связь между мутациями корепрессора и ОМЛ . Дальнейшие исследования корепрессоров могут выявить потенциальные терапевтические цели для лечения ОМЛ и других заболеваний.

Терапевтический потенциал

[ редактировать ]

Корепрессоры открывают множество потенциальных возможностей для лекарств, нацеленных на широкий спектр заболеваний. [22]

Повышение регуляции BCL6 наблюдается при таких видах рака, как диффузные крупноклеточные B-клеточные лимфомы (DLBCL) . [23] [24] [25] [26] колоректальный рак , [27] [28] и рак легких . [29] [30] Корепрессор BCL-6 , SMRT , NCoR и другие корепрессоры способны взаимодействовать с BCL6 и репрессировать транскрипцию . [23] [24] [25] [26] Низкомолекулярные соединения, такие как синтетические пептиды , нацеленные на взаимодействия BCL6 и корепрессора, [23] [24] а также другие ингибиторы межбелкового взаимодействия, [26] Было показано, что они эффективно убивают раковые клетки.

Активированный рецептор X печени (LXR) образует комплекс с корепрессорами для подавления воспалительной реакции при ревматоидном артрите , что делает агонисты LXR , такие как GW3965, потенциальной терапевтической стратегией. [31] [32] Урсодезоксихолевая кислота (УДХК) , активируя корепрессорный малый гетеродимерный партнер, взаимодействующий с белком лейциновой застежки (SMILE), ингибирует экспрессию IL-17, воспалительного цитокина , и подавляет клетки Th17, оба из которых участвуют в ревматоидном артрите . [33] [34] Этот эффект у людей зависит от дозы, и UCDA считается еще одним перспективным средством терапии ревматоидного артрита . [33]

См. также

[ редактировать ]

Ссылки

[ редактировать ]
  1. ^ Привальский, Мартин Л., изд. (2001). Транскрипционные корепрессоры: медиаторы репрессии эукариотических генов . Актуальные темы микробиологии и иммунологии. Том. 254. Берлин, Гейдельберг: Springer Berlin Heidelberg. дои : 10.1007/978-3-662-10595-5 . ISBN  978-3-642-08709-7 . S2CID   8922796 .
  2. ^ Эванс П.Д., Джасея М., Дживс М., Хайд Э.И. (декабрь 1996 г.). «ЯМР-исследования операторного комплекса Trp-репрессор.trpRs Escherichia coli». Евро. Дж. Биохим . 242 (3): 567–75. дои : 10.1111/j.1432-1033.1996.0567r.x . ПМИД   9022683 .
  3. ^ Фостер Дж. Б., Слончевски Дж. (2010). Микробиология: развивающаяся наука (второе изд.). Нью-Йорк: WW Norton & Company. ISBN  978-0-393-93447-2 .
  4. ^ Дженстер Дж. (август 1998 г.). «Коактиваторы и корепрессоры как медиаторы функции ядерных рецепторов: обновленная информация». Мол. Клетка. Эндокринол . 143 (1–2): 1–7. дои : 10.1016/S0303-7207(98)00145-2 . ПМИД   9806345 . S2CID   26244186 .
  5. ^ Лазарь М.А. (2003). «Корепрессоры ядерных рецепторов» . Сигнал нукле-рецепта . 1 : е001. дои : 10.1621/nrs.01001 . ПМЦ   1402229 . ПМИД   16604174 .
  6. ^ Гудсон М., Йонас Б.А., Привальский М.А. (2005). «Корепрессоры: индивидуальный пошив и переделки, пока вы ждете» . Сигнал нукле-рецепта . 3 (21 октября): e003. дои : 10.1621/nrs.03003 . ПМК   1402215 . ПМИД   16604171 .
  7. ^ Шефер У., Шмайер С., Баич В.Б. (январь 2011 г.). «TcoF-DB: база данных драконов для кофакторов транскрипции человека и белков, взаимодействующих с факторами транскрипции» . Нуклеиновые кислоты Рез . 39 (Проблема с базой данных): D106–10. дои : 10.1093/nar/gkq945 . ПМК   3013796 . ПМИД   20965969 .
  8. ^ Перейти обратно: а б с д и ж Боландер, Франклин Ф. (2004), «Гормонально регулируемые факторы транскрипции» , Molecular Endocrinology , Elsevier, стр. 387–443, doi : 10.1016/b978-012111232-5/50013-0 , ISBN  978-0-12-111232-5 , получено 25 октября 2020 г.
  9. ^ Перейти обратно: а б Чиннадурай, Г. (февраль 2002 г.). «CtBP, нетрадиционный транскрипционный корепрессор в развитии и онкогенезе» . Молекулярная клетка . 9 (2): 213–224. дои : 10.1016/S1097-2765(02)00443-4 . ПМИД   11864595 .
  10. ^ Перейти обратно: а б с Каммер, Гэри М. (2004), «Эстроген, передача сигнала и системная красная волчанка: молекулярные механизмы» , Принципы гендерно-специфической медицины , Elsevier, стр. 1082–1092, doi : 10.1016/b978-012440905-7/50375 -3 , ISBN  978-0-12-440905-7 , получено 25 октября 2020 г.
  11. ^ Кадамб, Рама; Миттал, Шилпи; Бансал, Нидхи; Батра, Хариш; Салуджа, Даман (август 2013 г.). «Sin3: понимание его регуляторных функций транскрипции» . Европейский журнал клеточной биологии . 92 (8–9): 237–246. дои : 10.1016/j.ejcb.2013.09.001 . ПМИД   24189169 .
  12. ^ Перейти обратно: а б Розенфельд, МГ (1 июня 2006 г.). «Сенсоры и сигналы: коактиватор/корепрессор/эпигенетический код для интеграции сигнал-зависимых программ транскрипционного ответа» . Гены и развитие . 20 (11): 1405–1428. дои : 10.1101/gad.1424806 . ISSN   0890-9369 . ПМИД   16751179 .
  13. ^ Перейти обратно: а б с д Батталья, Себастьяно; Магуайр, Орла; Кэмпбелл, Морей Дж. (2010). «Корепрессоры факторов транскрипции в биологии рака: роль и направленность» . Международный журнал рака . 126 (11): 2511–9. дои : 10.1002/ijc.25181 . ПМЦ   2847647 . ПМИД   20091860 .
  14. ^ Перейти обратно: а б Кристиан, Марк; Уайт, Роджер; Паркер, Малкольм Г. (август 2006 г.). «Метаболическая регуляция корепрессором ядерного рецептора RIP140» . Тенденции в эндокринологии и обмене веществ . 17 (6): 243–250. дои : 10.1016/j.tem.2006.06.008 . ПМИД   16815031 . S2CID   45870845 .
  15. ^ Перейти обратно: а б с Огава, С.; Лозак, Дж.; Джепсен, К.; Савка-Верхелле, Д.; Перисси, В.; Сасик, Р.; Роуз, Д.В.; Джонсон, РС; Розенфельд, МГ; Стекло, СК (05.10.2004). «Контрольная точка транскрипции корепрессора ядерного рецептора, контролирующая зависимые от белка-активатора 1 генные сети, необходимые для активации макрофагов» . Труды Национальной академии наук . 101 (40): 14461–14466. Бибкод : 2004PNAS..10114461O . дои : 10.1073/pnas.0405786101 . ISSN   0027-8424 . ПМК   521940 . ПМИД   15452344 .
  16. ^ Джепсен, Кристен; Хермансон, Ола; Онами, Танди М; Глейберман, Анатолий С; Луньяк, Виктория; МакЭвилли, Роберт Дж; Курокава, Рики; Кумар, Вивек; Лю, Форрест; Сето, Эдвард; Хедрик, Стивен М. (сентябрь 2000 г.). «Комбинаторная роль корепрессора ядерного рецептора в транскрипции и развитии» . Клетка . 102 (6): 753–763. дои : 10.1016/S0092-8674(00)00064-7 . ПМИД   11030619 . S2CID   15645977 .
  17. ^ Привальский, Мартин Л. (март 2004 г.). «Роль корепрессоров в регуляции транскрипции рецепторами ядерных гормонов» . Ежегодный обзор физиологии . 66 (1): 315–360. doi : 10.1146/annurev.phyol.66.032802.155556 . ISSN   0066-4278 . ПМИД   14977406 .
  18. ^ Перейти обратно: а б с д Тьяччи, Э.; Гроссманн, В.; Мартелли, член парламента; Кольманн, А.; Хаферлах, Т.; Фалини, Б. (30 декабря 2011 г.). «Корепрессоры BCOR и BCORL1: два новых игрока в остром миелоидном лейкозе» . Гематологическая . 97 (1): 3–5. дои : 10.3324/haematol.2011.057901 . ISSN   0390-6078 . ПМК   3248923 . ПМИД   22210327 .
  19. ^ Перейти обратно: а б с Гроссманн, Вера; Тьяччи, Энрико; Холмс, Энтони Б.; Кольманн, Александр; Мартелли, Мария Паола; Керн, Вольфганг; Спанхол-Россето, Ариэль; Кляйн, Ганс-Ульрих; Дугас, Мартин; Шиндела, Соня; Трифонов Владимир (01 декабря 2011 г.). «Секвенирование всего экзома выявляет соматические мутации BCOR при остром миелолейкозе с нормальным кариотипом» . Кровь . 118 (23): 6153–6163. doi : 10.1182/blood-2011-07-365320 . ISSN   0006-4971 . ПМИД   22012066 .
  20. ^ Перейти обратно: а б Ли, Мэн; Коллинз, Роксана; Цзяо, Юйчэнь; Уйетт, Питер; Биксби, Дейл; Эрба, Гарри; Фогельштейн, Берт; Кинзлер, Кеннет В.; Пападопулос, Николас; Малек, Сами Н. (24 ноября 2011 г.). «Соматические мутации в гене транскрипционного корепрессора BCORL1 при остром миелогенном лейкозе у взрослых» . Кровь . 118 (22): 5914–5917. дои : 10.1182/blood-2011-05-356204 . ISSN   0006-4971 . ПМК   3228503 . ПМИД   21989985 .
  21. ^ Пэган, Джулия К.; Арнольд, Джереми; Ханчард, Ким Дж.; Кумар, Раман; Бруно, Тициана; Джонс, Мэтью Дж. К.; Ричард, Дерек Дж.; Форрест, Алистер; Спердл, Аманда; Вердин, Эрик; Кроссли, Мерлин (22 марта 2007 г.). «Новый корепрессор, BCoR-L1, подавляет транскрипцию посредством взаимодействия с CtBP» . Журнал биологической химии . 282 (20): 15248–15257. дои : 10.1074/jbc.m700246200 . ISSN   0021-9258 . ПМИД   17379597 .
  22. ^ Вайопулос, Аристидис Г.; Костакис, Иоаннис Д.; Атанасула, Каллиопи Ч.; Папавассилиу, Афанасиос Г. (июнь 2012 г.). «Нацеливание на корепрессоры транскрипционных факторов в опухолевых клетках» . Клеточные и молекулярные науки о жизни . 69 (11): 1745–1753. дои : 10.1007/s00018-012-0986-5 . ISSN   1420-682X . ПМЦ   11114811 . ПМИД   22527719 . S2CID   16407925 .
  23. ^ Перейти обратно: а б с Черкьетти, Леандро К.; Гету, Александру Ф.; Чжу, Сяо; Да Силва, Густаво Ф.; Чжун, Шиджун; Мэтьюз, Мэрилин; Бантинг, Карен Л.; Поло, Хосе М.; Фарес, Кристоф; Эроусмит, Шерил Х.; Ян, Шао Нин (апрель 2010 г.). «Низкомолекулярный ингибитор BCL6 убивает клетки DLBCL in vitro и in vivo» . Раковая клетка . 17 (4): 400–411. дои : 10.1016/j.ccr.2009.12.050 . ПМЦ   2858395 . ПМИД   20385364 .
  24. ^ Перейти обратно: а б с Черкьетти, Леандро К.; Ян, Шао Нин; Шакнович, Рита; Хаци, Катерина; Поло, Хосе М.; Чедберн, Эми; Дауди, Стивен Ф.; Мельник, Ари (9 апреля 2009 г.). «Пептомиметический ингибитор BCL6 с мощным противолимфомным действием in vitro и in vivo» . Кровь . 113 (15): 3397–3405. дои : 10.1182/blood-2008-07-168773 . ISSN   0006-4971 . ПМЦ   2668844 . ПМИД   18927431 .
  25. ^ Перейти обратно: а б Парех, Самир; Приве, Гилберт; Мельник, Ари (январь 2008 г.). «Терапевтическое воздействие онкогена BCL6 при диффузных крупных В-клеточных лимфомах» . Лейкемия и лимфома . 49 (5): 874–882. дои : 10.1080/10428190801895345 . ISSN   1042-8194 . ПМЦ   2748726 . ПМИД   18452090 .
  26. ^ Перейти обратно: а б с Ясуи, Такеши; Ямамото, Такеши; Сакаи, Нозому; Асано, Кохей; Такай, Такафуми; Ёситоми, Яёи; Дэвис, Мелинда; Такаги, Теруфуми; Сакамото, Котаро; Согабе, Сатоши; Камада, Юсуке (сентябрь 2017 г.). «Открытие нового ингибитора взаимодействия B-клеточной лимфомы 6 (BCL6) с корепрессором с помощью разработки лекарств на основе структуры» . Биоорганическая и медицинская химия . 25 (17): 4876–4886. дои : 10.1016/j.bmc.2017.07.037 . ПМИД   28760529 .
  27. ^ Сена, Паола; Мариани, Франческо; Бенинкаса, Марта; Де Леон, Маурицио Понц; Ди Грегорио, Кармела; Манчини, Стефано; Кавани, Франческо; Смарджиасси, Альберто; Палумбо, Карла; Ронкуччи, Лука (январь 2014 г.). «Морфологический и количественный анализ экспрессии BCL6 при колоректальном канцерогенезе человека» . Отчеты онкологии . 31 (1): 103–110. дои : 10.3892/или.2013.2846 . hdl : 11380/1011113 . ISSN   1021-335X . ПМИД   24220798 .
  28. ^ Сунь, Найхуэй; Чжан, Лян; Чжан, Чунгуан; Юань, Юань (декабрь 2020 г.). «МиР-144-3p ингибирует пролиферацию клеток колоректального рака, нацеливаясь на BCL6 посредством ингибирования передачи сигналов Wnt/β-катенина» . Письма по клеточной и молекулярной биологии . 25 (1): 19. дои : 10.1186/s11658-020-00210-3 . ISSN   1425-8153 . ПМК   7079415 . ПМИД   32206063 .
  29. ^ Деб, Дхруба; Раджарам, Сатвик; Ларсен, Джилл Э.; Доспой, Патрик Д.; Марулло, Росселла; Ли, Лонг Шань; Авила, Кимберли; Сюэ, Фэнтянь; Черкьетти, Леандро; Минна, Джон Д.; Альтшулер, Стивен Дж. (01.06.2017). «Комбинированная терапия, нацеленная на BCL6 и Phospho-STAT3, побеждает внутриопухолевую гетерогенность в подмножестве немелкоклеточного рака легких» . Исследования рака . 77 (11): 3070–3081. дои : 10.1158/0008-5472.CAN-15-3052 . ISSN   0008-5472 . ПМЦ   5489259 . ПМИД   28377453 .
  30. ^ Сунь, Чэнцао; Ли, Шуцзюнь; Ян, Цуили; Си, Юнён; Ван, Лян; Чжан, Фэн; Ли, Деджиа (февраль 2016 г.). «МикроРНК-187-3p смягчает развитие немелкоклеточного рака легких (НМРЛ) за счет снижения регуляции BCL6» . Связь с биохимическими и биофизическими исследованиями . 471 (1): 82–88. дои : 10.1016/j.bbrc.2016.01.175 . ПМИД   26845350 .
  31. ^ Вентеклеф, Н.; Якобссон, Т.; Эрлунд, А.; Дамдимопулос, А.; Микконен, Л.; Эллис, Э.; Нильссон, Л.-М.; Парини, П.; Янне, ОА; Густафссон, Ж.-А.; Стеффенсен, КР (15 февраля 2010 г.). «GPS2-зависимые пути корепрессора/SUMO управляют противовоспалительным действием LRH-1 и LXR в ответной реакции острой фазы печени» . Гены и развитие . 24 (4): 381–395. дои : 10.1101/gad.545110 . ISSN   0890-9369 . ПМЦ   2816737 . ПМИД   20159957 .
  32. ^ Юн, Чон Хён; Квон, Ён Джин; Ли, Сан-Вон; Пак, Ён-Бом; Ли, Су-Кон; Пак, Мин-Чан (январь 2013 г.). «Активация X-рецепторов печени подавляет экспрессию воспалительных генов и клиренс транскрипционных корепрессоров в фибробластах, подобных синовиоцитам при ревматоидном артрите» . Журнал клинической иммунологии . 33 (1): 190–199. дои : 10.1007/s10875-012-9799-4 . ISSN   0271-9142 . ПМИД   22990668 . S2CID   15965750 .
  33. ^ Перейти обратно: а б Ли, Ын-Юнг; Квон, Чон Ын; Пак, Мин Юнг; Юнг, Кён-А; Ким, Да-Сом; Ким, Ын Гён; Ли, Сын Хун; Чхве, Чон Ён; Пак, Сон Хван; Чо, Ми-Ла (август 2017 г.). «Урсодезоксихолевая кислота ослабляет экспериментальный аутоиммунный артрит, воздействуя на Th17 и индуцируя pAMPK и транскрипционный корепрессор SMILE» . Письма по иммунологии . 188 : 1–8. дои : 10.1016/j.imlet.2017.05.011 . ПМИД   28539269 .
  34. ^ Саркар, Суджата; Фокс, Дэвид А. (май 2010 г.). «Нацеливание на клетки IL-17 и Th17 при ревматоидном артрите» . Клиники ревматических заболеваний Северной Америки . 36 (2): 345–366. дои : 10.1016/j.rdc.2010.02.006 . ПМИД   20510238 .
[ редактировать ]
Retrieved from "https://en.wikipedia.org/w/index.php?title=Corepressor&oldid=1225865823"
Arc.Ask3.Ru: конец переведенного документа.
Arc.Ask3.Ru
Номер скриншота №: 8df641fb104a388408043680fd3d07db__1716777540
URL1:https://arc.ask3.ru/arc/aa/8d/db/8df641fb104a388408043680fd3d07db.html
Заголовок, (Title) документа по адресу, URL1:
Corepressor - Wikipedia
Данный printscreen веб страницы (снимок веб страницы, скриншот веб страницы), визуально-программная копия документа расположенного по адресу URL1 и сохраненная в файл, имеет: квалифицированную, усовершенствованную (подтверждены: метки времени, валидность сертификата), открепленную ЭЦП (приложена к данному файлу), что может быть использовано для подтверждения содержания и факта существования документа в этот момент времени. Права на данный скриншот принадлежат администрации Ask3.ru, использование в качестве доказательства только с письменного разрешения правообладателя скриншота. Администрация Ask3.ru не несет ответственности за информацию размещенную на данном скриншоте. Права на прочие зарегистрированные элементы любого права, изображенные на снимках принадлежат их владельцам. Качество перевода предоставляется как есть. Любые претензии, иски не могут быть предъявлены. Если вы не согласны с любым пунктом перечисленным выше, вы не можете использовать данный сайт и информация размещенную на нем (сайте/странице), немедленно покиньте данный сайт. В случае нарушения любого пункта перечисленного выше, штраф 55! (Пятьдесят пять факториал, Денежную единицу (имеющую самостоятельную стоимость) можете выбрать самостоятельно, выплаичвается товарами в течение 7 дней с момента нарушения.)