Гистон метилтрансфераза
| Гистон-лизин N-метилтрансфераза | |||
|---|---|---|---|
| Идентификаторы | |||
| Номер ЕС. | 2.1.1.43 | ||
| Номер CAS. | 9055-08-7 | ||
| Базы данных | |||
| ИнтЭнк | вид IntEnz | ||
| БРЕНДА | БРЕНДА запись | ||
| Экспаси | Просмотр NiceZyme | ||
| КЕГГ | КЕГГ запись | ||
| МетаЦик | метаболический путь | ||
| ПРЯМОЙ | профиль | ||
| PDB Структуры | RCSB PDB PDBe PDBsum | ||
| Генная онтология | АмиГО / QuickGO | ||
| |||
Гистоновые метилтрансферазы ( ГМТ , модифицирующие гистоны ) — ферменты (например, гистон-лизин-N-метилтрансферазы и гистон-аргинин-N-метилтрансферазы), катализирующие перенос одной, двух или трех метильных групп на лизина и аргинина остатки -гистонов белков . Присоединение метильных групп происходит преимущественно к специфическим остаткам лизина или аргинина на гистонах H3 и H4. [1] Существуют два основных типа гистоновых метилтрансфераз: лизин-специфичные (которые могут содержать SET ( S u(var)3-9, Enhancer of Zeste, Trithorax ) домен или не содержать домен SET) и аргинин-специфичные. [2] [3] [4] В обоих типах гистоновых метилтрансфераз S-аденозилметионин (SAM) служит кофактором и донорной метильной группой. [1] [5] [6] [7]
Геномная ДНК эукариот связывается с гистонами, образуя хроматин . [8] Уровень уплотнения хроматина сильно зависит от метилирования гистонов и других посттрансляционных модификаций гистонов. [9] Метилирование гистонов является основной эпигенетической модификацией хроматина. [9] который определяет экспрессию генов, стабильность генома, созревание стволовых клеток, развитие клеточных линий, генетический импринтинг, метилирование ДНК и митоз клеток. [2]
Типы
[ редактировать ]Класс лизинспецифичных гистонметилтрансфераз подразделяется на содержащие домен SET и не содержащие домен SET. Как видно из их прозвищ, они отличаются наличием домена SET, который представляет собой тип белкового домена.
Гены человека, кодирующие белки с активностью гистон-метилтрансферазы, включают:
- АШ1Л
- ДОТ1Л
- ЭХМТ1 , ЭХМТ2 , ЭЖ1 , ЭЖ2
- МЛЛ , МЛЛ2 , МЛЛ3 , МЛЛ4 , МЛЛ5
- НРД1
- ПРДМ2
- SET , SETBP1 , SETD1A , SETD1B , SETD2 , SETD3 , SETD4 , SETD5 , SETD6 , SETD7 , SETD8 , SETD9 , SETDB1 , SETDB2
- СЕТМАР , SMYD1 , SMYD2 , SMYD3 , SMYD4 , SMYD5 , SUV39H1 , SUV39H2 , KMT5B , SUV420H2
SET-домен, содержащий лизин-специфичный
[ редактировать ]Структура
[ редактировать ]Структурами, участвующими в активности метилтрансферазы, являются домен SET (состоящий примерно из 130 аминокислот), домены pre-SET и пост-SET. Домены pre-SET и post-SET обрамляют домен SET с обеих сторон. Область pre-SET содержит остатки цистеина, которые образуют треугольные кластеры цинка, прочно связывая атомы цинка и стабилизируя структуру. Сам домен SET содержит каталитическое ядро, богатое β-нитями, которые, в свою очередь, составляют несколько областей β-листов. Часто β-цепи, обнаруженные в домене pre-SET, образуют β-листы с β-нитями домена SET, что приводит к небольшим изменениям в структуре домена SET. Эти небольшие изменения изменяют специфичность сайта целевого остатка для метилирования и позволяют метилтрансферазам домена SET воздействовать на множество различных остатков. Это взаимодействие между доменом pre-SET и каталитическим ядром имеет решающее значение для функции фермента. [1]
Каталитический механизм
[ редактировать ]Чтобы реакция протекала, S-аденозилметионин (SAM) и остаток лизина хвоста субстратного гистона должны сначала быть связаны и правильно ориентированы в каталитическом кармане домена SET. Затем соседний остаток тирозина депротонирует ε-аминогруппу остатка лизина. [10] Затем лизиновая цепь совершает нуклеофильную атаку на метильную группу атома серы молекулы SAM, перенося метильную группу на боковую цепь лизина.
Не-SET домен, содержащий лизин-специфичный
[ редактировать ]Вместо SET гистонметилтрансфераза, не содержащая домен SET, использует фермент Dot1. В отличие от домена SET, который нацелен на область лизинового хвоста гистона, Dot1 метилирует остаток лизина в глобулярном ядре гистона и является единственным известным ферментом, который это делает. [1] Возможный гомолог Dot1 был обнаружен у архей, который в недавних исследованиях демонстрирует способность метилировать гистоноподобный белок архей.
Структура
[ редактировать ]N-терминал Dot1 содержит активный сайт. Петля, служащая сайтом связывания для SAM, связывает N-концевой и C-концевой домены каталитического домена Dot1. С-конец важен для субстратной специфичности и связывания Dot1, поскольку эта область несет положительный заряд, обеспечивая благоприятное взаимодействие с отрицательно заряженным остовом ДНК. [11] Из-за структурных ограничений Dot1 способен метилировать только гистон H3.
специфичный для аргинина
[ редактировать ]Существует три различных типа протеинаргининметилтрансфераз (PRMT) и три типа метилирования, которые могут происходить по остаткам аргинина на хвостах гистонов. Первый тип PRMT ( PRMT1 , PRMT3 , CARM1 ⧸PRMT4 и Rmt1⧸Hmt1) продуцируют монометиларгинин и асимметричный диметиларгинин (Rme2a). [12] [13] [14] Второй тип (JBP1⧸ PRMT5 ) продуцирует монометил или симметричный диметиларгинин (Rme2s). [5] Третий тип (PRMT7) производит только монометилированный аргинин. [15] Различия в характере метилирования PRMT возникают из-за ограничений в кармане связывания аргинина. [5]
Структура
[ редактировать ]Каталитический домен PRMT состоит из домена связывания SAM и домена связывания субстрата (всего около 310 аминокислот). [5] [6] [7] Каждый PRMT имеет уникальную N-концевую область и каталитическое ядро. Остаток аргинина и SAM должны быть правильно ориентированы внутри связывающего кармана. SAM закрепляется внутри кармана за счет гидрофобного взаимодействия между адениновым кольцом и фенильным кольцом фенилаланина. [7]
Каталитический механизм
[ редактировать ]Глутамат в соседней петле взаимодействует с азотом целевого остатка аргинина. Это взаимодействие перераспределяет положительный заряд и приводит к депротонированию одной азотистой группы, [16] который затем может совершить нуклеофильную атаку на метильную группу SAM. Различия между двумя типами PRMT определяют следующий этап метилирования: либо катализировать диметилирование одного азота, либо обеспечить симметричное метилирование обеих групп. [5] Однако в обоих случаях протон, оторванный от азота, диспергируется через систему ретрансляции протонов гистидин-аспартат и высвобождается в окружающий матрикс. [17]
Роль в регуляции генов
[ редактировать ]Метилирование гистонов играет важную роль в эпигенетической регуляции генов . Метилированные гистоны могут либо подавлять, либо активировать транскрипцию, как показывают различные экспериментальные данные, в зависимости от места метилирования. Например, вполне вероятно, что метилирование лизина 9 на гистоне H3 (H3K9me3) в промоторной области генов предотвращает чрезмерную экспрессию этих генов и, следовательно, задерживает переход клеточного цикла и/или пролиферацию. [18] Напротив, метилирование остатков гистонов H3K4, H3K36 и H3K79 связано с транскрипционно активным эухроматином. [2]
В зависимости от места и симметрии метилирования метилированные аргинины рассматривают как активирующие (гистоны H4R3me2a, H3R2me2s, H3R17me2a, H3R26me2a) или репрессивные (H3R2me2a, H3R8me2a, H3R8me2s, H4R3me2s) гистоновые метки. [15] Как правило, влияние гистон-метилтрансферазы на экспрессию генов сильно зависит от того, какой остаток гистона она метилирует. См. Регуляция гистона #хроматина .
Актуальность заболевания
[ редактировать ]Аномальная экспрессия или активность ферментов, регулирующих метилирование, была отмечена при некоторых типах рака человека, что позволяет предположить связь между метилированием гистонов и злокачественной трансформацией клеток или образованием опухолей. [18] В последние годы эпигенетическая модификация белков-гистонов, особенно метилирование гистона H3, при развитии рака стала областью новых исследований. В настоящее время общепринято, что помимо генетических аберраций рак может быть инициирован эпигенетическими изменениями, при которых экспрессия генов изменяется без геномных аномалий. Эти эпигенетические изменения включают потерю или усиление метилирования как в ДНК, так и в белках-гистонах. [18]
Пока нет убедительных доказательств того, что рак развивается исключительно из-за нарушений метилирования гистонов или его сигнальных путей, однако они могут быть способствующим фактором. Например, снижение регуляции метилирования лизина 9 на гистоне 3 (H3K9me3) наблюдалось при нескольких типах рака человека (таких как колоректальный рак, рак яичников и рак легких), которые возникают либо из-за дефицита метилтрансфераз H3K9, либо из-за дефицита метилтрансфераз H3K9. повышенная активность или экспрессия деметилазы H3K9. [18] [19] [20]
восстановление ДНК
[ редактировать ]Метилирование гистона лизина играет важную роль в выборе пути восстановления двухцепочечных разрывов ДНК . [21] Например, триметилированный H3K36 необходим для гомологичной рекомбинационной репарации, тогда как диметилированный H4K20 может рекрутировать белок 53BP1 для репарации по пути негомологичного соединения концов .
Дальнейшие исследования
[ редактировать ]Гистон-метилтрансфераза может быть использована в качестве биомаркера для диагностики и прогноза рака. Кроме того, остается еще много вопросов о функции и регуляции гистоновых метилтрансфераз при злокачественной трансформации клеток, канцерогенезе тканей и онкогенезе. [18]
См. также
[ редактировать ]- Ферменты, модифицирующие гистоны
- Гистонацетилтрансфераза (HAT)
- Гистондеацетилаза (HDAC)
- Контроль РНК-полимеразы структурой хроматина
- Метилирование гистонов
Ссылки
[ редактировать ]- ^ Jump up to: а б с д Вуд А, Шилатифард А (2004). «Посттрансляционные модификации гистонов путем метилирования» . В Conaway JW, Conaway RC (ред.). Белки в транскрипции эукариот . Достижения в химии белков. Том. 67. Амстердам: Elsevier Academic Press. стр. 201–222. дои : 10.1016/S0065-3233(04)67008-2 . ISBN 0-12-034267-7 . ПМИД 14969729 .
- ^ Jump up to: а б с Саван С., Герцег З. (2010). «Модификации гистонов и рак» . В Ушиджима Т., Герцег З. (ред.). Эпигенетика и рак, Часть А, Том 70 . Достижения генетики. Том. 70. Бостон: Академик Пресс. стр. 57–85. дои : 10.1016/B978-0-12-380866-0.60003-4 . ISBN 978-0-12-380866-0 . ПМИД 20920745 .
- ^ Фэн К., Ван Х., Нг Х.Х., Эрджумент-Бромаж Х., Темпст П., Струл К., Чжан Ю. (июнь 2002 г.). «Метилирование H3-лизина 79 опосредуется новым семейством HMTases без домена SET» . Курс. Биол . 12 (12): 1052–8. дои : 10.1016/S0960-9822(02)00901-6 . ПМИД 12123582 . S2CID 17263035 .
- ^ Нг Х.Х., Фэн К., Ван Х., Эрджумент-Бромаж Х., Темпст П., Чжан Ю., Струл К. (июнь 2002 г.). «Метилирование лизина в глобулярном домене гистона H3 с помощью Dot1 важно для молчания теломер и ассоциации белка Sir» . Генс Дев . 16 (12): 1518–27. дои : 10.1101/gad.1001502 . ЧВК 186335 . ПМИД 12080090 .
- ^ Jump up to: а б с д и Бранскомб Т.Л., Франкель А., Ли Дж.Х., Кук-младший, Ян З., Пестка С., Кларк С. (август 2001 г.). «PRMT5 (белок 1, связывающий янус-киназу) катализирует образование симметричных остатков диметиларгинина в белках» . Ж. Биол. Хим . 276 (35): 32971–6. дои : 10.1074/jbc.M105412200 . ПМИД 11413150 .
- ^ Jump up to: а б Вайс В.Х., МакБрайд А.Е., Сориано М.А., Filman DJ, Silver PA, Hogle JM (декабрь 2000 г.). «Структура и олигомеризация дрожжевой аргининметилтрансферазы Hmt1» . Нат. Структура. Биол . 7 (12): 1165–71. дои : 10.1038/82028 . ПМИД 11101900 . S2CID 11575783 .
- ^ Jump up to: а б с Чжан X, Чжоу Л, Ченг X (июль 2000 г.). «Кристаллическая структура консервативного ядра белка аргининметилтрансферазы PRMT3» . ЭМБО Дж . 19 (14): 3509–19. дои : 10.1093/emboj/19.14.3509 . ПМК 313989 . ПМИД 10899106 .
- ^ «Хроматиновая сеть» . Проверено 1 марта 2012 г.
- ^ Jump up to: а б Кузаридес Т (февраль 2007 г.). «Модификации хроматина и их функции» . Клетка . 128 (4): 693–705. дои : 10.1016/j.cell.2007.02.005 . ПМИД 17320507 .
- ^ Тривел Р.К., Бич Б.М., Дирк Л.М., Хаутц Р.Л., Херли Дж.Х. (октябрь 2002 г.). «Структура и каталитический механизм протеин-метилтрансферазы домена SET» . Клетка . 111 (1): 91–103. дои : 10.1016/S0092-8674(02)01000-0 . ПМИД 12372303 .
- ^ Мин Дж, Фэн Ц, Ли З, Чжан Ю, Сюй РМ (март 2003 г.). «Структура каталитического домена человеческого DOT1L, нуклеосомального гистон-метилтрансферазы, не являющегося доменом SET» . Клетка . 112 (5): 711–23. дои : 10.1016/S0092-8674(03)00114-4 . ПМИД 12628190 .
- ^ Чен Д., Ма Х., Хонг Х., Ко С.С., Хуанг С.М., Шуртер Б.Т., Асвад Д.В., Столлкап М.Р. (июнь 1999 г.). «Регуляция транскрипции протеин-метилтрансферазой». Наука . 284 (5423): 2174–7. дои : 10.1126/science.284.5423.2174 . ПМИД 10381882 .
- ^ Гэри Дж.Д., Лин В.Дж., Ян М.К., Хершман Х.Р., Кларк С. (май 1996 г.). «Преобладающая протеин-аргининметилтрансфераза из Saccharomyces cerevisiae» . Ж. Биол. Хим . 271 (21): 12585–94. дои : 10.1074/jbc.271.21.12585 . ПМИД 8647869 .
- ^ Макбрайд А.Е., Вайс В.Х., Ким Х.К., Хогл Дж.М., Сильвер П.А. (февраль 2000 г.). «Анализ дрожжевой аргининметилтрансферазы Hmt1p/Rmt1p и ее функции in vivo. Связывание кофакторов и взаимодействия субстратов» . Ж. Биол. Хим . 275 (5): 3128–36. дои : 10.1074/jbc.275.5.3128 . ПМИД 10652296 .
- ^ Jump up to: а б Блан, Ромео С.; Ричард, Стефан (2017). «Метилирование аргинина: достижение совершеннолетия» . Молекулярная клетка . 65 (1): 8–24. дои : 10.1016/j.molcel.2016.11.003 . ПМИД 28061334 .
- ^ Макбрайд А.Е., Сильвер, Пенсильвания (июль 2001 г.). «Состояние arg: метилирование белка по аргинину достигает совершеннолетия» . Клетка . 106 (1): 5–8. дои : 10.1016/S0092-8674(01)00423-8 . ПМИД 11461695 .
- ^ Фершт А.Р., Сперлинг Дж. (февраль 1973 г.). «Система реле заряда в химотрипсине и химотрипсиногене» . Дж. Мол. Биол . 74 (2): 137–49. дои : 10.1016/0022-2836(73)90103-4 . ПМИД 4689953 .
- ^ Jump up to: а б с д и Чен Ф., Кан Х., Кастранова В. (2010). «Метилирование лизина 9 гистона H3: роль модуляции гетерохроматина и опухолегенеза» . В Толлефсбол ТО (ред.). Справочник по эпигенетике: Новая молекулярная и медицинская генетика . Бостон: Академическая пресса. стр. 149–157. дои : 10.1016/B978-0-12-375709-8.00010-1 . ISBN 978-0-12-375709-8 .
- ^ Эспино П.С., Дробич Б., Данн К.Л., Дэви-младший (апрель 2005 г.). «Модификации гистонов как платформа для терапии рака» . Дж. Селл. Биохим . 94 (6): 1088–102. дои : 10.1002/jcb.20387 . ПМИД 15723344 .
- ^ Хамамото Р., Фурукава Ю., Морита М., Иимура Ю., Сильва Ф.П., Ли М., Ягю Р., Накамура Ю. (август 2004 г.). «SMYD3 кодирует гистон-метилтрансферазу, участвующую в пролиферации раковых клеток» . Нат. Клеточная Биол . 6 (8): 731–40. дои : 10.1038/ncb1151 . ПМИД 15235609 . S2CID 13456531 .
- ^ Вэй С., Ли С., Инь Цз., Вэнь Дж., Мэн Х., Сюэ Л., Ван Дж. (2018). «Метилирование гистонов в репарации ДНК и клиническая практика: новые открытия за последние 5 лет» . Джей Рак . 9 (12): 2072–2081. дои : 10.7150/jca.23427 . ПМК 6010677 . ПМИД 29937925 .
Дальнейшее чтение
[ редактировать ]- Тривел РК (2004). «Структура и функция гистоновых метилтрансфераз». Крит. Преподобный Эукариот. Джин Экспр . 14 (3): 147–69. doi : 10.1615/CritRevEukaryotGeneExpr.v14.i3.10 . ПМИД 15248813 .
- Конде Ф., Рефолио Э., Кордон-Пресиадо В., Кортес-Ледесма Ф., Арагон Л., Агилера А., Сан-Сегундо, Пенсильвания (июнь 2009 г.). «Гистон-метилтрансфераза Dot1 и адаптер контрольной точки Rad9 способствуют когезин-зависимому восстановлению двухцепочечных разрывов путем рекомбинации сестринских хроматид в Saccharomyces cerevisiae» . Генетика . 182 (2): 437–46. дои : 10.1534/genetics.109.101899 . ПМК 2691753 . ПМИД 19332880 .
Внешние ссылки
[ редактировать ]- Запись GeneReviews/NCBI/NIH/UW о синдроме Клифстры
- Гистон-лизин + N-метилтрансфераза в Национальной медицинской библиотеке США по медицинским предметным рубрикам (MeSH)
- Белок-аргинин + N-метилтрансфераза в Национальной медицинской библиотеке США по медицинским предметным рубрикам (MeSH)
