Ацетилсеротонин-О-метилтрансфераза
| ацетилсеротонин-О-метилтрансфераза | |||
|---|---|---|---|
| Идентификаторы | |||
| Номер ЕС. | 2.1.1.4 | ||
| Номер CAS. | 9029-77-0 | ||
| Базы данных | |||
| ИнтЭнк | вид IntEnz | ||
| БРЕНДА | БРЕНДА запись | ||
| Экспаси | Просмотр NiceZyme | ||
| КЕГГ | КЕГГ запись | ||
| МетаЦик | метаболический путь | ||
| ПРЯМОЙ | профиль | ||
| PDB Структуры | RCSB PDB PDBe PDBsum | ||
| Генная онтология | АмиГО / QuickGO | ||
| |||
| АСМТ | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|
 | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| Идентификаторы | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| Псевдонимы | ASMT , ASMTY, HIOMT, HIOMTY, ацетилсеротонин-О-метилтрансфераза | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| Внешние идентификаторы | ОМИМ : 402500 , 300015 ; МГИ : 96090 ; Гомологен : 48261 ; Генные карты : ASMT ; ОМА : АСМТ – ортологи | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| Викиданные | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
N-ацетилсеротонин-О-метилтрансфераза , также известная как ASMT , представляет собой фермент , который катализирует конечную реакцию биосинтеза мелатонина : превращение нормелатонина в мелатонин. Эта реакция встроена в более общий путь метаболизма триптофана . Фермент также катализирует вторую реакцию метаболизма триптофана: превращение 5-гидрокси-индолацетата в 5-метокси-индолацетат . Другим ферментом, катализирующим эту реакцию, является белок, подобный н-ацетилсеротонин-о-метилтрансферазе . [5]
У человека фермент ASMT кодируется псевдоаутосомным ASMT геном . Копия существует вблизи концов коротких плеч как Х-хромосомы , так и Y-хромосомы . [6] [7]
Структура и расположение генов
[ редактировать ]N-ацетилсеротонин-О-метилтрансфераза представляет собой фермент, который кодируется генами, расположенными в псевдоаутосомной области X и Y-хромосомы, и наиболее часто обнаруживается в шишковидной железе и сетчатке человека. [8] структура N-ацетилсеротонин-О-метилтрансферазы установлена Методом рентгеновской дифракции . [9]
Класс фермента и функция
[ редактировать ]N-ацетилсеротонин-О-метилтрансферазу можно разделить на три типа функциональных групп фермента: трансферазы , переносчики одноуглеродной группы и метилтрансферазы . [10]
Он катализирует две реакции метаболизма триптофана , и обе связаны с серотонином . Серотонин имеет множество судеб на этом пути, а N-ацетилсеротонин-О-метилтрансфераза катализирует реакции в двух из этих судеб. Фермент больше всего изучался из-за его катализа заключительного этапа пути от серотонина к мелатонину, но он также катализирует одну из реакций многостадийного процесса серотонин → 5-метокси-индолацетат.
Синонимы
[ редактировать ]Синонимами N-ацетилсеротонин-О-метилтрансферазы являются гидроксииндол-О-метилтрансфераза (ГИОМТ), ацетилсеротонин-О-метилтрансфераза (АСМТ), ацетилсеротонин-N-метилтрансфераза , ацетилсеротонин-метилтрансфераза (Y-хромосома). [10] Наиболее часто используемый синоним — гидроксииндол-О-метилтрансфераза (ГИОМТ).
Организмы
[ редактировать ]N-ацетилсеротонин-О-метилтрансфераза обнаружена как у прокариот , так и у эукариот . Он обнаружен у бактерий Rhodopirellula baltica и Chromobacterium violaceum . Он также обнаружен у следующих эукариот: Gallus Gallus (курица), Bos taurus (корова), Homo Sapiens (человек), Macaca mulatta (макака-резус) и Rattus norvegicus (крыса). [10]
Аминокислотные последовательности
[ редактировать ]Bos taurus (крупный рогатый скот) содержит 350 аминокислот. [10] и аминокислотная последовательность :
MCSQEGEGYSLLKEYANAFMVSQVLFAACELGVFELLAEALEPLDSAAVSSHLGSSPGDRAATEHLCVPEAAASRREGRKSCVCKHGARQHLPGERQPQVPAGHAAVRGQDRLRLLAPPGEAVREGRNQYLKAFGIPSEELFSAIYRSEDERLQFMQGLQDVWRLEGATVLAAFDLSPFPLICDLGGGSGALAKACVSLYPGCRAIVFDIPGVVQIAKRHFSASEDERISFHEGDFFKDALPEADLYILARVLHDWTDAKCSHLLQRVYRACRTGGGILVIESLLDTDGRGPLTTLLYSLNMLVQTEGRERTPGRSTARSVGPAASETCGDGGRGEPTMLSWPGNQACSV
Для Homo sapiens (человека) с 373 аминокислотами. [10] последовательность такова:
MGSSEDQAYRRLLNDYANGFMVSQVLFAACELGVFDLLAEAPGPLDVAVAAGVRASAHGTELLLDICVSLKLLKVETRGGKAFYRNTELSSDYLTTVSPTSQCSMLKYMGRTSYRCWGHLADAVREGRNQYLETFGVPAEELFTAIYRSEGERLQFMQALQEVWSVNGRSVLTAFDLSVFPLMCDLGGTRIKLETIILSKLSQGQKTKHRVFSLIGGAGALAKECMSLYPGCKITVFDIPEVVWTAKQHFSFQEEEQIDFQEGDFFKDPLPEADLYILARVLHDWADGKCSHLLERIYHTCKPGGGILVIESLLDEDRRGPLLTQLYSLNMLVQTEGQERTPTHYHMLLSSAGFRDFQFKKTGAIYDAILARK
Альтернативный сплайсинг
[ редактировать ]Ген HOIMT человека имеет длину примерно 35 т.п.н. и содержит 9-10 экзонов . Ген можно альтернативно сплайсировать с образованием как минимум трех возможных изоформ , хотя каждая из этих изоформ играет одинаковую роль в биосинтезе мелатонина. Также было обнаружено, что ген содержит несколько промоторных областей, что указывает на существование нескольких механизмов регуляции. [7]
Экспрессия в иммунных клетках
[ редактировать ]Недавние исследования обнаружили транскрипты информационной РНК (мРНК) гена HOIMT в В-лимфоцитах , Т-хелперных лимфоцитах , цитотоксических Т-лимфоцитах и естественных киллерных лимфоцитах у людей. HOIMT Это открытие, в сочетании с исследованиями альтернативного сплайсинга hnRNA , позволяет предположить, что гидроксииндол-О-метилтрансфераза (синоним N-ацетилсеротонин-О-метилтрансферазы ) играет роль в иммунной системе человека в дополнение к функциям эндокринной и нервной систем. Другими словами, ген может экспрессироваться в различных изоформах в разных клетках организма. [11]
Реакции катализируются
[ редактировать ]В пути метаболизма триптофана N-ацетилсеротонин-О-метилтрансфераза катализирует две отдельные реакции.Первая показанная реакция (рис. 2) представляет собой реакцию N-ацетилсеротонина на N-ацетил-5-метокситриптамин. S-аденозил-L-метионин используется в качестве субстрата и превращается в S-аденозил-L-гомоцистеин. [12] Рисунок 2 : Реакция, катализируемая N-ацетилсеротонин-О-метилтрансферазой.
Рисунок 3 представляет собой ту же реакцию, что и выше, но рисунок дает более четкое представление о том, как реагент переходит в продукт с использованием N-ацетилсеротонин-О-метилтрансферазы в дополнение к субстрату. [10]
Рисунок 3 : Роль N-ацетилсеротонин-О-метилтрансферазы
Вторая реакция (рис. 4), катализируемая N-ацетилсеротонин-О-метилтрансферазой в пути метаболизма триптофана, представляет собой: S-аденозил-L-метионин + 5-гидроксииндолацетат ↔ S-аденозил-L-гомоцистеин + 5-метоксииндолацетат. [10]
Рисунок 4 : Вторая реакция, катализируемая N-ацетилсеротонин-О-метилтрансферазой.
Рисунок 5 представляет собой более общую схему пути реакции от серотонина к мелатонину. Число 2.1.1.4 относится к номеру Комиссии по ферментам (номеру ЕС) для N-ацетилсеротонин-О-метилтрансферазы . Эти два этапа включены в очень сложный путь метаболизма триптофана. [13]
Рисунок 5. Путь серотонин → мелатонин.
Клинические последствия
[ редактировать ]Опухоли
[ редактировать ]Имеются доказательства высокой экспрессии гена HIOMT в опухолях паренхимы шишковидной железы (PPT). Это открытие привело к изучению различной экспрессии генов в качестве диагностического маркера таких опухолей. Аномально высокие уровни HIOMT в этих железах могут служить показателем существования PPT в мозге. [14]
Психические расстройства
[ редактировать ]Уровни мелатонина используются в качестве маркера расстройств настроения. Это означает, что аномальные уровни мелатонина могут использоваться в сочетании с другими диагностическими критериями для определения наличия расстройства настроения (например, сезонного аффективного расстройства , биполярного расстройства или большого депрессивного расстройства ). Уровни мелатонина также можно использовать в качестве маркера состояния, помогая сделать выводы о тяжести заболевания пациента в данный момент времени. Поскольку исследования показали прямую корреляцию между количеством гидроксииндол-О-метилтрансферазы в шишковидной железе и уровнем мелатонина, дополнительные знания о HIOMT могут дать ценную информацию о природе и начале этих нарушений. [15]
Нарушения развития
[ редактировать ]субъектов с аутизмом Было обнаружено, что у уровень мелатонина и ацетилсеротонин-О-метилтрансферазы (АСМТ) значительно ниже, чем у контрольной группы. [16]
Анализ связей
[ редактировать ]Высокочастотный полиморфизм существует в области PAR половых хромосом, где расположен ген HIOMT. Анализ сцепления больного локуса с высокочастотным полиморфизмом этого региона может привести к получению жизненно важной информации о роли этого гена в генетических нарушениях. [17]
Дополнительные исследования
[ редактировать ]HIOMT как лимитирующий реагент в пути биосинтеза мелатонина
Были некоторые разногласия по поводу регулирующей способности гидроксииндол-О-метилтрансферазы в производстве мелатонина. В 2001 году утверждалось, что другой фермент этого пути, N-ацетилтрансфераза (NAT), является лимитирующим реагентом в производстве мелатонина. [18] Однако недавние результаты показали, что лимитирующим реагентом является HIOMT, а не NAT, и было показано, что существует прямая корреляция между экспрессией HIOMT и уровнями мелатонина. [19]
См. также
[ редактировать ]Ссылки
[ редактировать ]- ^ Jump up to: а б с GRCh38: Версия Ensembl 89: ENSG00000196433 – Ensembl , май 2017 г.
- ^ Jump up to: а б с GRCm38: выпуск Ensembl 89: ENSMUSG00000093806 – Ensembl , май 2017 г.
- ^ «Ссылка на Human PubMed:» . Национальный центр биотехнологической информации, Национальная медицинская библиотека США .
- ^ «Ссылка на Mouse PubMed:» . Национальный центр биотехнологической информации, Национальная медицинская библиотека США .
- ^ Канехиса М.; Гото С.; Хаттори М.; Аоки-Киношита К.Ф.; Ито М.; Кавасима С.; Катаяма Т.; Араки М.; Хиракава М.; и др. (2006). «От геномики к химической геномике: новые разработки в KEGG» . Нуклеиновые кислоты Рез . 34 (90001): Д354–357. дои : 10.1093/nar/gkj102 . ПМЦ 1347464 . ПМИД 16381885 . [См. также комментарии на сайте Томсона]
- ^ Донохью С.Дж., Роузбум П.Х., Илнерова Х., Веллер Дж.Л., Кляйн, округ Колумбия (октябрь 1993 г.). «Человеческая гидроксииндол-О-метилтрансфераза: наличие фрагмента LINE-1 в клоне кДНК и мРНК шишковидной железы» . ДНК Клеточная Биол . 12 (8): 715–27. дои : 10.1089/dna.1993.12.715 . ПМИД 8397829 .
- ^ Jump up to: а б Родригес И.Р., Мазурук К., Шон Т.Дж., Чадер Г.Дж. (декабрь 1994 г.). «Структурный анализ гена гидроксииндол-О-метилтрансферазы человека. Наличие двух различных промоторов» . Ж. Биол. Хим . 269 (50): 31969–77. дои : 10.1016/S0021-9258(18)31790-3 . ПМИД 7989373 .
- ^ Интернет-менделевское наследование у человека (OMIM): x-хромосомный ASMT - 300015
- ^ Ботрос Х.Г., Легран П., Пэган С., Бонде В., Вебер П., Бен-Абдаллах М. и др. (январь 2013 г.). «Кристаллическая структура и функциональное картирование ASMT человека, последнего фермента пути синтеза мелатонина». Журнал исследований шишковидной железы . 54 (1): 46–57. дои : 10.1111/j.1600-079x.2012.01020.x . ПМИД 22775292 . S2CID 205836404 .
- ^ Jump up to: а б с д и ж г Фермент 2.1.1.4 в базе данных KEGG Pathway.
- ^ Посо Д., Гарсиа-Мауриньо С., Герреро Х.М., Кальво Дж.Р. (август 2004 г.). «Экспрессия мРНК ядерного рецептора RZR/RORalpha, мембранного рецептора мелатонина MT и гидроксиндол-O-метилтрансферазы в различных популяциях иммунных клеток человека». Дж. Шишковидная железа Res . 37 (1): 48–54. дои : 10.1111/j.1600-079X.2004.00135.x . ПМИД 15230868 . S2CID 22197004 .
- ^ Каспи Р., Ферстер Х., Фулчер К.А., Хопкинсон Р., Ингрэм Дж., Кайпа П., Крумменакер М., Пейли С., Пик Дж., Ри С.Ю., Тиссье С., Чжан П., Карп П.Д. (январь 2006 г.). «MetaCyc: база данных метаболических путей и ферментов для нескольких организмов» (PDF) . Нуклеиновые кислоты Рез . 34 (Проблема с базой данных): D511–6. дои : 10.1093/nar/gkj128 . ПМЦ 1347490 . ПМИД 16381923 .
- ^ Мальцев Н., Гласс Е., Сулахе Д., Родригес А., Сайед М.Х., Бомпада Т., Чжан Ю., Д'Соуза М. (январь 2006 г.). «PUMA2 — высокопроизводительный сеточный анализ геномов и метаболических путей» . Нуклеиновые кислоты Рез . 34 (Проблема с базой данных): D369–72. дои : 10.1093/nar/gkj095 . ПМЦ 1347457 . ПМИД 16381888 .
- ^ Февр-Монтанж М, Шампье Ж, Сатмари А, Виринкс А, Моттолезе С, Гийота Ж, Фигарелла-Бранжер Д, Жуве А, Лашуэр Ж (июль 2006 г.). «Микроматричный анализ выявляет дифференциальные закономерности экспрессии генов в опухолях шишковидной области» . Дж. Нейропатол. Эксп. Нейрол . 65 (7): 675–84. дои : 10.1097/01.jnen.0000225907.90052.e3 . ПМИД 16825954 .
- ^ Сринивасан В., Смитс М., Спенс В., Лоу А.Д., Каюмов Л., Панди-Перумал С.Р., Парри Б., Кардинали Д.П. (2006). «Мелатонин при расстройствах настроения». Мир Дж. Биол. Психиатрия . 7 (3): 138–51. дои : 10.1080/15622970600571822 . ПМИД 16861139 . S2CID 21794734 .
- ^ «Генетические исследования исследуют роль гормона сна в развитии аутизма» . 13 ноября 2011 г.
- ^ Йи Х, Донохью С.Дж., Кляйн, округ Колумбия, Макбрайд О.В. (февраль 1993 г.). «Локализация гена гидроксииндол-О-метилтрансферазы в псевдоаутосомной области: значение для картирования психических расстройств» . Хм. Мол. Жене . 2 (2): 127–31. дои : 10.1093/hmg/2.2.127 . ПМИД 8098975 .
- ^ Джеридан Ю, Туиту Ю (апрель 2001 г.). «Хроническое введение диазепама по-разному влияет на синтез мелатонина в шишковидной железе и гардеровых железах крыс». Психофармакология . 154 (4): 403–7. дои : 10.1007/s002130000631 . ПМИД 11349394 . S2CID 22918068 .
- ^ Райтер Р.Дж., Тан Д.Х., Террон М.П., Флорес Л.Дж., Чарноцкий З. (2007). «Мелатонин и его метаболиты: новые данные относительно их производства и их радикального действия» (PDF) . Акта Биохим. Пол . 54 (1): 1–9. дои : 10.18388/abp.2007_3264 . ПМИД 17351668 .
Дальнейшее чтение
[ редактировать ]- Ито М.Т., Хосака Т., Мимуро Т. и др. (2003). «Гонадотропин-рилизинг гормон увеличивает высвобождение мелатонина в шишковидной железе самок крыс in vitro». Горм. Метаб. Рез . 35 (3): 153–7. дои : 10.1055/s-2003-39076 . ПМИД 12734775 . S2CID 22082149 .
- Росс М.Т., Графэм Д.В., Коффи А.Дж. и др. (2005). «Последовательность ДНК Х-хромосомы человека» . Природа . 434 (7031): 325–37. Бибкод : 2005Natur.434..325R . дои : 10.1038/nature03440 . ПМЦ 2665286 . ПМИД 15772651 .
- Фукуда Т., Акияма Н., Икегами М. и др. (2010). «Экспрессия фермента гидроксииндол-О-метилтрансферазы в центральной нервной системе человека и в опухолях паренхиматозных клеток шишковидной железы» . Дж. Нейропатол. Эксп. Нейрол . 69 (5): 498–510. дои : 10.1097/NEN.0b013e3181db7d3c . ПМИД 20418777 .
- Донохью С.Дж., Роузбум П.Х., Илнерова Х. и др. (1993). «Человеческая гидроксииндол-О-метилтрансфераза: наличие фрагмента LINE-1 в клоне кДНК и мРНК шишковидной железы» . ДНК Клеточная Биол . 12 (8): 715–27. дои : 10.1089/dna.1993.12.715 . ПМИД 8397829 .
- Тома С., Росси М., Соуза И. и др. (2007). «Является ли ASMT геном предрасположенности к расстройствам аутистического спектра? Исследование репликации в европейском населении». Мол. Психиатрия . 12 (11): 977–9. дои : 10.1038/sj.mp.4002069 . ПМИД 17957233 . S2CID 20794666 .
- Герхард Д.С., Вагнер Л., Фейнгольд Е.А. и др. (2004). «Статус, качество и расширение проекта полноразмерной кДНК Национального института здравоохранения: Коллекция генов млекопитающих (MGC)» . Геном Рез . 14 (10Б): 2121–7. дои : 10.1101/гр.2596504 . ПМК 528928 . ПМИД 15489334 .
- Йонссон Л., Юнггрен Э., Бремер А. и др. (2010). «Мутационный скрининг генов, связанных с мелатонином, у пациентов с расстройствами аутистического спектра» . БМК Мед. Геном . 3:10 . дои : 10.1186/1755-8794-3-10 . ПМК 3020629 . ПМИД 20377855 .
- Холт Р., Барнби Дж., Маэстрини Э. и др. (2010). «Исследование связей и генов-кандидатов расстройств аутистического спектра в европейском населении» . Европейский журнал генетики человека . 18 (9): 1013–1019. дои : 10.1038/ejhg.2010.69 . ПМК 2987412 . ПМИД 20442744 .
- Галецкий П., Семрай Дж., Бартош Г., Бенькевич М. и др. (2010). «Однонуклеотидные полиморфизмы и экспрессия мРНК фермента, ограничивающего скорость синтеза мелатонина, при рекуррентном депрессивном расстройстве». Дж. Шишковидная железа Res . 48 (4): 311–7. дои : 10.1111/j.1600-079X.2010.00754.x . ПМИД 20433639 . S2CID 24963323 .
- Йи Х, Донохью С.Дж., Кляйн, округ Колумбия, Макбрайд О.В. (1993). «Локализация гена гидроксииндол-О-метилтрансферазы в псевдоаутосомной области: значение для картирования психических расстройств» . Хм. Мол. Жене . 2 (2): 127–31. дои : 10.1093/hmg/2.2.127 . ПМИД 8098975 .
- Сато Т., Дегучи Т., Итикава Т. и др. (1991). «Локализация клеток, синтезирующих гидроксииндол-О-метилтрансферазу, в эпиталамусе крупного рогатого скота: иммуноцитохимия и гибридизация in-situ». Ресурсы клеточных тканей . 263 (3): 413–8. дои : 10.1007/BF00327275 . ПМИД 1878930 . S2CID 7189534 .
- Штраусберг Р.Л., Фейнгольд Е.А., Граус Л.Х. и др. (2002). «Получение и первоначальный анализ более 15 000 полноразмерных последовательностей кДНК человека и мыши» . Учеб. Натл. акад. наук. США . 99 (26): 16899–903. Бибкод : 2002PNAS...9916899M . дои : 10.1073/pnas.242603899 . ПМК 139241 . ПМИД 12477932 .
- Родригес И.Р., Мазурук К., Шон Т.Дж., Чадер Г.Дж. (1994). «Структурный анализ гена гидроксииндол-О-метилтрансферазы человека. Наличие двух различных промоторов» . Ж. Биол. Хим . 269 (50): 31969–77. дои : 10.1016/S0021-9258(18)31790-3 . ПМИД 7989373 .
- Стефуль Дж., Хёртнер М., Гош М. и др. (2001). «Экспрессия генов ключевых ферментов синтеза мелатонина в экстрапинеальных тканях крысы». Дж. Шишковидная железа Res . 30 (4): 243–7. дои : 10.1034/j.1600-079X.2001.300408.x . ПМИД 11339514 . S2CID 5800718 .
- Мелке Дж., Губран Ботрос Х., Часте П. и др. (2008). «Аномальный синтез мелатонина при расстройствах аутистического спектра» . Мол. Психиатрия . 13 (1): 90–8. дои : 10.1038/sj.mp.4002016 . ПМК 2199264 . ПМИД 17505466 .
Внешние ссылки
[ редактировать ]- Ацетилсеротонин + N-метилтрансфераза в Национальной медицинской библиотеке США по медицинским предметным рубрикам (MeSH)
- ASMTL+белок+человек Национальной медицинской библиотеки США по медицинским предметным рубрикам (MeSH)
- человека ASMT Расположение генома ASMT и страница сведений о гене в браузере генома UCSC .