Рамелтеон
 | |
 | |
| Клинические данные | |
|---|---|
| Торговые названия | Розерем, другие |
| Другие имена | ТАК-375 |
| AHFS / Drugs.com | Монография |
| Медлайн Плюс | а605038 |
| Данные лицензии | |
| Зависимость обязанность | Низкий [1] |
| Маршруты администрация | Через рот |
| код АТС | |
| Юридический статус | |
| Юридический статус | |
| Фармакокинетические данные | |
| Биодоступность | 1.8% [3] |
| Связывание с белками | 82% (в основном альбумин ) [3] |
| Метаболизм | Печень ( большой CYP1A2 , второстепенный CYP2C и CYP3A4 ) [3] |
| Метаболиты | М-II (активный метаболит) [3] |
| Период полувыведения | Рамелтеон: 1–2,6 часа. [3] М-II: 2–5 часов [3] [4] |
| Экскреция | Почки : 84% [3] Фекалии : 4% [3] |
| Идентификаторы | |
| Номер CAS | |
| ПабХим CID | |
| ИЮФАР/БПС | |
| Лекарственный Банк | |
| ХимическийПаук | |
| НЕКОТОРЫЙ | |
| КЕГГ | |
| ЧЕМБЛ | |
| Панель управления CompTox ( EPA ) | |
| Информационная карта ECHA | 100.215.666 |
| Химические и физические данные | |
| Формула | С 16 Н 21 Н О 2 |
| Молярная масса | 259.349 g·mol −1 |
| 3D model ( JSmol ) | |
| (проверять) | |
Рамелтеон под торговой маркой Розерем , продаваемый, среди прочего, агонист мелатонина , представляет собой препарат- , который используется при лечении бессонницы . [3] [5] Он показан специально для лечения бессонницы, характеризующейся трудностями с засыпанием . [3] Это сокращает время, необходимое для засыпания, но степень клинической пользы невелика. [6] Препарат разрешен для длительного применения. [3] Рамелтеон принимают внутрь . [3]
Побочные эффекты рамелтеона включают сонливость , головокружение , усталость , тошноту , усиление бессонницы и изменения уровня гормонов . [3] Рамелтеон аналогом мелатонина мелатониновых является селективным агонистом рецепторов 2 МТ 1 и МТ является и . [3] Период полувыведения и продолжительность действия рамелтеона намного больше, чем у мелатонина. [7] Рамелтеон не является бензодиазепином или Z-препаратом и не взаимодействует с ГАМК-рецепторами , а имеет особый механизм действия . [3] [8]
Рамелтеон был впервые описан в 2002 году. [9] и был одобрен для медицинского использования в 2005 году. [10] В отличие от некоторых других снотворных, рамелтеон не является контролируемым веществом. [ противоречивый ] и не имеет известного потенциала для неправильного использования . [3]
Медицинское использование
[ редактировать ]Бессонница
[ редактировать ]Рамелтеон одобрен для лечения бессонницы , характеризующейся затруднением засыпания у взрослых. [3] [5] В нормативных клинических исследованиях было обнаружено, что он значительно снижает латентный период до постоянного сна (LPS). [3] проведенный в 2009 году Объединенный анализ четырех клинических исследований, , показал, что рамелтеон в дозе 8 мг снижает наступление сна на 13 минут (снижение на 30%) по сравнению с плацебо в первую и вторую ночь применения. [11] Последующие метаанализы длительного применения показали, что рамелтеон уменьшает субъективную латентность сна примерно на 4–7 минут. [6] [12] Мета-анализ неоднозначен относительно того, увеличивает ли рамелтеон общее время сна . [12] [6] Рамелтеон также улучшает качество сна ( SMD Tooltip –0,074, доверительный интервал 95% CI от –0,13 до –0,02) и эффективность сна . [6] Клиническое улучшение при бессоннице при приеме рамелтеона незначительно и его польза сомнительна. [6] [8]
Рамелтеон одобрен в США, но не одобрен в Европейском Союзе из-за опасений, что ему недостает эффективности. [8] Комитет по лекарственным препаратам для использования человеком (CHMP) Европейского агентства по лекарственным средствам (EMA) отметил, что рамелтеон улучшает только засыпание, но не другие результаты сна; только одно из трех клинических исследований действительно показало, что он улучшает засыпание. и что улучшение засыпания было слишком незначительным, чтобы иметь клиническое значение. [8] CHMP также отметил, что долгосрочная эффективность рамелтеона не была продемонстрирована. [8]
Американской академии медицины сна от 2017 года В рекомендациях по клинической практике рекомендовано использование рамелтеона для лечения бессонницы, начинающейся во время сна. [13] Он оценил рекомендацию как слабую, а качество доказательств — как очень низкое, но пришел к выводу, что потенциальная польза перевешивает потенциальный вред. [13] В рекомендациях установлено, что рамелтеон уменьшает латентность сна на 9 минут ( 95% CI Tooltip 6–12 минут), но не улучшает качество сна. [13] В отличие от рамелтеона, в руководствах не рекомендуется использование мелатонина . [13]
Нарушения циркадного ритма сна
[ редактировать ]Агонисты рецепторов мелатонина, такие как мелатонин и тазимелтеон, считаются эффективными в регуляции циклов сон-бодрствование и в лечении нарушений циркадных ритмов сна, таких как расстройство фазы сна с задержкой . [14] [15] Рамелтеон оценивался лишь в нескольких исследованиях при лечении расстройств сна, связанных с циркадными ритмами, включая синдром смены часовых поясов , расстройство сменной работы и нарушение круглосуточного сна и бодрствования . [14] Эти исследования были разного качества , и их результаты с точки зрения эффективности были неоднозначными. [14] Рамелтеон одобрен только для лечения бессонницы и не одобрен для лечения нарушений циркадных ритмов сна. [14] [16] Ранее он разрабатывался для лечения нарушений циркадных ритмов сна, но разработка для этих показаний была прекращена. [16]
Другое использование
[ редактировать ]Бред
[ редактировать ]Систематический обзор, опубликованный в 2014 году, пришел к выводу, что «рамелтеон оказался полезен в предотвращении делирия у больных людей по сравнению с плацебо». [17] Систематический обзор и метаанализ 2022 года показали, что комбинация рамелтеона и антагониста рецепторов орексина, суворексанта, может снизить частоту делирия у взрослых госпитализированных пациентов, тогда как монотерапия суворексантом оказалась неэффективной. [18]
Биполярное расстройство
[ редактировать ]Рамелтеон привлек внимание психиатров как возможное дополнительное лечение мании при биполярном расстройстве . [19] Однако на сегодняшний день имеющиеся скудные данные не подтверждают клиническую пользу рамелтеона и других агонистов рецепторов мелатонина, таких как мелатонин, при мании. [19]
Доступные формы
[ редактировать ]Рамелтеон выпускается в форме по 8 мг для перорального применения покрытых пленочной оболочкой, таблеток, . [3]
Противопоказания
[ редактировать ]Рамелтеон не рекомендуется применять людям с тяжелым апноэ во сне . [3]
Побочные эффекты
[ редактировать ]Побочные эффекты рамелтеона включают сонливость (3% против 2% в группе плацебо ), утомляемость (3% против 2% в группе плацебо), головокружение (4% против 3% в группе плацебо), тошноту (3% против 2% в группе плацебо). плацебо) и усугубление бессонницы (3% против 2% для плацебо). [3] побочные эффекты наблюдались у 6% пациентов с рамелтеоном и у 2% пациентов с плацебо В целом в клинических исследованиях . [3] Побочные эффекты, приведшие к прекращению лечения, наблюдались у 1% или менее человек. [3] Редко при приеме рамелтеона могут возникать анафилактические реакции , аномальное мышление и ухудшение депрессии или суицидальных мыслей у пациентов с ранее существовавшей депрессией. [3] Было обнаружено, что Рамелтеон слегка повышает уровень пролактина у женщин (+34% против –4% в группе плацебо), но не у мужчин, и снижает уровень свободного тестостерона (на 3–6% у молодых мужчин и на 13–18% у пожилых мужчин). мужчины). [3] [20] [21]
Не было доказано, что Рамелтеон вызывает зависимость и не выявлен потенциал злоупотребления . [3] Бессонница отмены и возврата , которая типична для ГАМК А, положительных модуляторов рецептора таких как бензодиазепины и Z-препараты, не наблюдается у рамелтеона. [3]
увеличение заболеваемости опухолями печени и яичек , но только в дозах, эквивалентных как минимум в 20 раз большей рекомендуемой дозе для человека. При применении рамелтеона у грызунов наблюдалось [3]
Передозировка
[ редактировать ]В клинических исследованиях Рамелтеон оценивался в дозах до 64 мг. [3]
Взаимодействия
[ редактировать ]Рамелтеон оценивался на предмет потенциального лекарственного взаимодействия со следующими лекарствами и не выявил существенных эффектов: омепразол , теофиллин , декстрометорфан и мидазолам , дигоксин и варфарин . При одновременном применении рамелтеона с любым из этих препаратов клинически значимых эффектов не наблюдалось. [ нужна медицинская ссылка ]
Исследование лекарственного взаимодействия показало, что при рамелтеона и СИОЗС Прозак одновременном применении (флуоксетин) не наблюдалось клинически значимых эффектов или увеличения числа побочных эффектов. При одновременном применении с рамелтеоном флувоксамин (сильный ингибитор CYP1A2 ) увеличивал AUC примерно в 190 раз, а Cmax . увеличивался примерно в 70 раз по сравнению с приемом рамелтеона отдельно Рамелтеон и флувоксамин не следует назначать одновременно. [3]
Рамелтеон имеет значительное лекарственное взаимодействие со следующими препаратами: амиодароном , ципрофлоксацином , флувоксамином , тиклопидином .
Рамелтеон следует назначать с осторожностью пациентам, принимающим другие ингибиторы CYP1A2 , сильные ингибиторы CYP3A4, такие как кетоконазол , и сильные ингибиторы CYP2C9, такие как флуконазол . [3]
Эффективность может снижаться при применении рамелтеона в сочетании с мощными индукторами фермента CYP , такими как рифампин , поскольку может снижаться концентрация рамелтеона. [ нужна медицинская ссылка ]
Фармакология
[ редактировать ]Фармакодинамика
[ редактировать ]Рамелтеон является агонистом рецептора мелатонина, обладающим как высоким сродством к мелатонина МТ 1 и МТ 2 рецепторам , так и селективностью по отношению к нечеловеческому рецептору МТ 3 . Рамелтеон демонстрирует полную агонистическую активность in vitro в клетках, экспрессирующих человеческие рецепторы МТ 1 или МТ 2 , а также высокую селективность в отношении человеческих рецепторов МТ 1 и МТ 2 по сравнению с нечеловеческими рецепторами МТ 3 . [22] Сродство . рамелтеона к рецепторам МТ 1 и МТ 2 в 3–16 раз выше, чем у мелатонина [8] Рамелтеон имеет в 8 раз более высокое сродство к рецептору МТ 1 по сравнению с рецептором МТ 2 . [8] Профиль связывания рамелтеона отличает его от мелатонина , тазимелтеона и агомелатина . [8] [23] Ремелтеон обладает клинически незначимым сродством к серотонина 5-НТ 1А рецептору (Ki = 5,6 мкМ). [24]
Основной метаболит рамелтеона, M-II, активен и имеет примерно одну десятую и одну пятую аффинности связывания исходной молекулы с рецепторами МТ 1 и МТ 2 человека соответственно и в 17-25 раз меньше более эффективен, чем рамелтеон, в функциональных анализах in vitro . Хотя эффективность M-II в отношении рецепторов MT 1 и MT 2 ниже, чем у исходного препарата, M-II циркулирует в более высоких концентрациях, чем исходный препарат, вызывая в 20–100 раз большее среднее системное воздействие по сравнению с рамелтеоном. серотонина 5-HT 2B M-II имеет слабое сродство к рецептору , но не имеет заметного сродства к другим рецепторам или ферментам. Подобно рамелтеону, М-II не влияет на активность ряда эндогенных ферментов. [ нужна медицинская ссылка ]
Рамелтеон не имеет заметного сродства к рецепторам ГАМК или к рецепторам, связывающим нейропептиды , цитокины , серотонин , дофамин , норадреналин , ацетилхолин и опиоиды . Рамелтеон также не влияет на активность ряда выбранных ферментов стандартной панели. [ нужна медицинская ссылка ]
Механизм действия
[ редактировать ]Считается, что активность рамелтеона в отношении рецепторов МТ 1 и МТ 2 в супрахиазматическом ядре гипоталамуса способствует его свойствам способствовать сну, поскольку считается, что эти рецепторы, на которые действует эндогенный мелатонин, участвуют в поддержании сна. циркадный ритм, лежащий в основе нормального цикла сна-бодрствования .
Фармакокинетика
[ редактировать ]Поглощение
[ редактировать ]Общая абсорбция рамелтеона составляет 84%, а его при пероральном приеме биодоступность — 1,8%. [3] Низкая биодоступность рамелтеона обусловлена обширным метаболизмом первого прохождения . [3] Рамелтеон обладает более высокой липофильностью, чем мелатонин, и поэтому легче проникает в ткани. [24] Абсорбция рамелтеона быстрая, максимальная концентрация достигается примерно через 0,75 часа (диапазон 0,5–1,5 часа). [3] Еда увеличивает пиковые концентрации рамелтеона на 22% и общее воздействие на 31% и задерживает время достижения пиковых уровней примерно на 0,75 часа. [3] Фармакокинетика . рамелтеона линейна в диапазоне доз от 4 до 64 мг [3] Существует значительная межиндивидуальная вариабельность пиковых концентраций и уровней площади под кривой рамелтеона, что соответствует высокому метаболизму первого прохождения. [3]
Распределение
[ редактировать ]Объем распределения рамелтеона составляет 73,6 л, что свидетельствует о его значительном распределении в тканях . [3] Связывание рамелтеона с белками плазмы составляет 82% независимо от концентрации. [3] Рамелтеон преимущественно связывается с альбумином (70%). [3] Лекарство не избирательно распределяется в эритроцитах . [3]
Метаболизм
[ редактировать ]Рамелтеон метаболизируется в печени преимущественно путем окисления посредством гидроксилирования и карбонилирования . [3] Он также вторично метаболизируется с образованием глюкуронидных конъюгатов . [3] Рамелтеон метаболизируется преимущественно CYP1A2 , тогда как CYP2C ферменты и CYP3A4 участвуют в незначительной степени. [3] Метаболиты . рамелтеона включают MI, M-II, M-III и M-IV [3] Воздействие M-II примерно в 20–100 раз выше, чем воздействие рамелтеона. [3]
Устранение
[ редактировать ]Рамелтеон выводится 84% с мочой и 4% с калом . [3] Менее 0,1% препарата выводится в виде неизмененного рамелтеона. [3] Выведение рамелтеона практически завершается через 96 часов после однократного приема. [3]
Период полувыведения рамелтеона составляет от 1 до 2,6 часов, тогда как период полувыведения M-II, основного активного метаболита рамелтеона, составляет от 2 до 5 часов. [3] [7] Период полураспада рамелтеона и M-II существенно больше, чем у мелатонина , период полураспада которого составляет от 20 до 45 минут. [7] Уровни рамелтеона и его метаболитов на уровне или ниже предела обнаружения в течение 24 часов после приема дозы. [3]
Особые группы населения
[ редактировать ]Пиковые уровни рамелтеона и общее воздействие у пожилых людей примерно на 86% и 97% выше, соответственно, по сравнению с более молодыми людьми. [3] И наоборот, пиковые уровни M-II составляют 13%, а общее воздействие на 30% выше у пожилых людей, чем у молодых людей. [3] Период полувыведения рамелтеона у пожилых людей составляет 2,6 часа. [3]
История
[ редактировать ]Рамелтеон впервые был описан в медицинской литературе в 2002 году. [9] Он был одобрен для использования в США в июле 2005 года. [10]
Общество и культура
[ редактировать ]Рамелтеон не вызывает злоупотребления или наркотической зависимости и не является контролируемым веществом . [25]
Исследовать
[ редактировать ]Рамелтеон, наряду с другими агонистами рецепторов мелатонина, такими как мелатонин , был повторно использован в клинических испытаниях в качестве дополнительного лечения острых маниакальных эпизодов у пациентов с биполярным расстройством . [19] Тем не менее, метааналитические данные основаны на очень небольшом количестве исследований и не позволяют поддержать использование агонистов рецепторов мелатонина в качестве дополнительных вариантов лечения мании в клинической практике, хотя небольшой размер выборки не позволяет исключить их положительный эффект. [19]
Ссылки
[ редактировать ]- ^ Ким Х.К., Ян КИ (декабрь 2022 г.). «Мелатонин и мелатонинергические препараты при нарушениях сна» . Трансляционная и клиническая фармакология . 30 (4): 163–171. дои : 10.12793/tcp.2022.30.e21 . ПМЦ 9810491 . ПМИД 36632077 .
- ^ Анвиса (31 марта 2023 г.). «НДК № 784 – Списки наркотических средств, психотропных веществ, прекурсоров и других веществ, находящихся под особым контролем» [Постановление Коллегии № 784 – Списки наркотических средств, психотропных веществ, прекурсоров и других веществ, находящихся под особым контролем» (на бразильском португальском языке). Официальный вестник Союза (опубликован 4 апреля 2023 г.). Архивировано из оригинала 3 августа 2023 года . Проверено 16 августа 2023 г.
- ^ Перейти обратно: а б с д и ж г час я дж к л м н тот п д р с т в v В х и С аа аб и объявление но из в ах есть также и аль являюсь а к ап ак с как в В из хорошо топор является тот нет бб до нашей эры «Розерем-рамелтеон таблетка, покрытая пленочной оболочкой» . ДейлиМед . 28 декабря 2018 года . Проверено 13 апреля 2020 г. .
- ^ Карим А., Толберт Д., Цао С. (февраль 2006 г.). «Кинетика распределения и переносимость возрастающих разовых доз рамелтеона, агониста мелатониновых рецепторов с высоким сродством MT1 и MT2, показанного для лечения бессонницы». Журнал клинической фармакологии . 46 (2): 140–148. дои : 10.1177/0091270005283461 . ПМИД 16432265 . S2CID 38171735 .
- ^ Перейти обратно: а б Нойбауэр Д.Н. (февраль 2008 г.). «Обзор рамелтеона в лечении нарушений сна» . Нервно-психические заболевания и лечение . 4 (1): 69–79. дои : 10.2147/ndt.s483 . ПМК 2515902 . ПМИД 18728808 .
- ^ Перейти обратно: а б с д и Курияма А., Хонда М., Хаяшино Ю. (апрель 2014 г.). «Рамелтеон для лечения бессонницы у взрослых: систематический обзор и метаанализ». Медицина сна . 15 (4): 385–392. дои : 10.1016/j.sleep.2013.11.788 . ПМИД 24656909 .
- ^ Перейти обратно: а б с Харделанд Р., Поггелер Б., Шринивасан В., Трахт И., Панди-Перумал С.Р., Кардинали Д.П. (2008). «Мелатонинергические препараты в клинической практике». Арцнаймиттель-Форшунг . 58 (1): 1–10. дои : 10.1055/s-0031-1296459 . ПМИД 18368944 . S2CID 38857779 .
- ^ Перейти обратно: а б с д и ж г час Аткин Т., Комай С., Гобби Г. (апрель 2018 г.). «Препараты от бессонницы, помимо бензодиазепинов: фармакология, клиническое применение и открытие» . Фармакологические обзоры . 70 (2): 197–245. дои : 10.1124/пр.117.014381 . ПМИД 29487083 . S2CID 3578916 .
- ^ Перейти обратно: а б Утикава О, Фукацу К, Токуно Р, Кавада М, Мацумото К, Имаи Ю и др. (сентябрь 2002 г.). «Синтез новой серии трициклических производных индана как агонистов рецепторов мелатонина». Журнал медицинской химии . 45 (19): 4222–4239. дои : 10.1021/jm0201159 . ПМИД 12213063 .
- ^ Перейти обратно: а б «Пакет одобрения лекарственного средства: Розерем (Рамелтеон) NDA № 021782» . США Управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов (FDA) . 20 октября 2005 г. Проверено 13 апреля 2020 г. .
- ^ Ван-Вейганд С., МакКью М., Огринц Ф., Мини Л. (май 2009 г.). «Влияние рамелтеона 8 мг на объективную латентность сна у взрослых с хронической бессонницей в первую и вторую ночи: объединенный анализ». Текущие медицинские исследования и мнения . 25 (5): 1209–1213. дои : 10.1185/03007990902858527 . ПМИД 19327100 . S2CID 72050626 .
- ^ Перейти обратно: а б Лю Дж, Ван Л.Н. (сентябрь 2012 г.). «Рамелтеон в лечении хронической бессонницы: систематический обзор и метаанализ» . Международный журнал клинической практики . 66 (9): 867–873. дои : 10.1111/j.1742-1241.2012.02987.x . ПМИД 22897464 . S2CID 33979712 .
- ^ Перейти обратно: а б с д Сатея М.Д., Буйссе Д.Д., Кристал А.Д., Нойбауэр Д.Н., Хилд Дж.Л. (февраль 2017 г.). «Руководство по клинической практике фармакологического лечения хронической бессонницы у взрослых: Руководство по клинической практике Американской академии медицины сна» . Журнал клинической медицины сна . 13 (2): 307–349. дои : 10.5664/jcsm.6470 . ПМК 5263087 . ПМИД 27998379 .
- ^ Перейти обратно: а б с д Уильямс В.П., Маклин Д.Э., Дрессман М.А., Нойбауэр Д.Н. (сентябрь 2016 г.). «Сравнительный обзор одобренных агонистов мелатонина для лечения нарушений циркадного ритма сна и бодрствования» . Фармакотерапия . 36 (9): 1028–1041. дои : 10.1002/фар.1822 . ПМК 5108473 . ПМИД 27500861 .
- ^ Олд Ф., Машауэр Э.Л., Моррисон И., Скин DJ, Риха Р.Л. (август 2017 г.). «Доказательства эффективности мелатонина в лечении первичных нарушений сна у взрослых» . Обзоры медицины сна . 34 : 10–22. дои : 10.1016/j.smrv.2016.06.005 . hdl : 20.500.11820/0e890bda-4b1d-4786-a907-a03b1580fd07 . ПМИД 28648359 .
- ^ Перейти обратно: а б «Рамелтеон – Такеда» . АдисИнсайт . Springer Nature Switzerland AG.
- ^ Чакраборти Д., Тампи DJ, Тампи Р.Р. (март 2015 г.). «Мелатонин и агонист мелатонина при делирии у пожилых пациентов» . Американский журнал болезни Альцгеймера и других деменций . 30 (2): 119–129. дои : 10.1177/1533317514539379 . ПМЦ 10852672 . ПМИД 24946785 . S2CID 34291546 .
- ^ Тянь Ю, Цинь Цзы, Хан Ю (март 2022 г.). «Суворексант с рамелтеоном или без него для предотвращения делирия: систематический обзор и метаанализ». Психогериатрия . 22 (2): 259–268. дои : 10.1111/psyg.12792 . ПМИД 34881812 . S2CID 245076331 .
- ^ Перейти обратно: а б с д Бартоли Ф., Кавалери Д., Бачи Б., Моретти Ф., Рибольди И., Крокамо С. и др. (ноябрь 2021 г.). «Перепрофилированные лекарства как дополнительное лечение мании и биполярной депрессии: метаобзор и критическая оценка метаанализа рандомизированных плацебо-контролируемых исследований». Журнал психиатрических исследований . 143 : 230–238. doi : 10.1016/j.jpsychires.2021.09.018 . ПМИД 34509090 . S2CID 237485915 .
- ^ Ричардсон Г., Ван-Вейганд С. (март 2009 г.). «Влияние длительного воздействия рамелтеона, агониста рецепторов мелатонина, на эндокринную функцию у взрослых с хронической бессонницей». Психофармакология человека . 24 (2): 103–111. дои : 10.1002/hup.993 . ПМИД 19090503 . S2CID 23831933 .
- ^ Ричардсон Г.С., Заммит Г., Ван-Вейганд С., Чжан Дж. (апрель 2009 г.). «Безопасность и субъективные эффекты приема рамелтеона на сон у взрослых и пожилых людей с хронической первичной бессонницей: годовое открытое исследование». Журнал клинической психиатрии . 70 (4): 467–476. дои : 10.4088/jcp.07m03834 . ПМИД 19284927 .
- ^ Оуэн RT (апрель 2006 г.). «Рамелтеон: профиль нового лекарства, способствующего сну». Наркотики сегодня . 42 (4): 255–263. дои : 10.1358/точка.2006.42.4.970842 . ПМИД 16703122 .
- ^ Лаведан С., Форсберг М., Джентиле Эй.Дж. (апрель 2015 г.). «Тасимелтеон: селективный и уникальный профиль связывания рецепторов» . Нейрофармакология . 91 : 142–147. doi : 10.1016/j.neuropharm.2014.12.004 . ПМИД 25534555 . S2CID 12767672 .
- ^ Перейти обратно: а б Панди-Перумал С.Р., Спенс Д.В., Верстер Дж.К., Сринивасан В., Браун Г.М., Кардинали Д.П. и др. (январь 2011 г.). «Фармакотерапия бессонницы рамелтеоном: безопасность, эффективность и клиническое применение» . Журнал заболеваний центральной нервной системы . 3 : 51–65. дои : 10.4137/JCNSD.S1611 . ПМЦ 3663615 . ПМИД 23861638 .
- ^ МакГечан А., Веллингтон К. (2005). «Рамелтеон». Препараты ЦНС . 19 (12): 1057–65, обсуждение 1066–7. дои : 10.2165/00023210-200519120-00007 . ПМИД 16332146 . S2CID 262241187 .
