Фармакодинамика

Темы фармакодинамики

Фармакодинамика ( ФД ) — изучение биохимических и физиологических эффектов лекарственных средств (особенно фармацевтических препаратов ). Эффекты могут включать эффекты, проявляющиеся у животных (включая человека), микроорганизмов или комбинаций организмов (например, инфекция ).

Фармакодинамика и фармакокинетика — основные разделы фармакологии , которые сами по себе являются разделом биологии, заинтересованным в изучении взаимодействий как эндогенных, так и экзогенных химических веществ с живыми организмами.

В частности, фармакодинамика — это изучение того, как лекарство влияет на организм, тогда как фармакокинетика — это изучение того, как организм влияет на лекарство. Оба вместе влияют на дозировку , пользу и побочные эффекты . Фармакодинамику иногда сокращают как ПД, а фармакокинетику — как ФК, особенно в комбинированных ссылках (например, когда речь идет о моделях ФК/ФД ).

Фармакодинамика уделяет особое внимание взаимосвязи «доза-реакция» , то есть взаимосвязи между концентрацией лекарственного средства и его эффектом. Одним из доминирующих примеров является взаимодействие лекарственного средства с рецептором, смоделированное

${\ce {L + R <=> LR}}$

где L , R и LR представляют собой концентрации лиганда (лекарства), рецептора и комплекса лиганд-рецептор соответственно. Это уравнение представляет собой упрощенную модель динамики реакций , которую можно изучать математически с помощью таких инструментов, как карты свободной энергии .

ИЮПАК определение

Фармакодинамика : изучение фармакологического действия на живые системы, включая реакции с клеточными компонентами и связывание с ними, а также биохимические и физиологические последствия этих действий.

Основы

Существует четыре основных белковых мишени, с которыми могут взаимодействовать лекарства:

• Ферменты – (например, неостигмин и ацетилхолинэстераза )
  • Ингибиторы
  • Индукторы
  • Активаторы
• Мембранные носители – [ Обратный захват против оттока ] (например, трициклические антидепрессанты и захват катехоламинов -1)
  • Усилитель (RE)
  • Ингибитор (РИ)
  • Релизы (РА)
• Ионные каналы - (например, нимодипин и потенциалзависимый Ca ²⁺ каналы )
  • Блокатор
  • Открывалка
• Рецептор – (например, указан в таблице ниже)
  • Агонисты могут быть полными, частичными и инверсными .
  • Антагонисты могут быть конкурентными, неконкурентными и неконкурентными.
  • Аллостерический модулятор может оказывать 3 эффекта на рецептор. Одним из них является его способность или неспособность активировать рецептор (2 возможности). Два других — это аффинность и эффективность агониста . Они могут быть увеличены, уменьшены или не затронуты (возможности 3 и 3).

Рецепторы можно разделить на четыре основных класса: лиганд-управляемые ионные каналы (LGIC), тирозинкиназно-связанные (TRK), внутриклеточные стероидные, G-белковые-связанные (GPCR).

	ЛГИК	ТРК	Стероидный препарат	ГПКР
Расположение	Мембрана	Мембрана	Внутриклеточный	Мембрана
Основное действие	Ионный поток	фосфорилирование	Транскрипция генов	2-е посланники
Пример/препарат	Никотиновый/НМБД	Инсулин/инсулин	Стероид/тироксин	Опиоид/морфий
	NMDA/кетамин	Фактор роста/EGF	Стероид/эстроген	Адренорецептор/изопреналин

NMBD = нервно-мышечные блокаторы; NMDA = N-метил-d-аспартат; EGF = эпидермальный фактор роста.

Воздействие на организм

Большинство препаратов либо

1. индуцировать (имитировать) или ингибировать (предотвращать) нормальные физиологические/биохимические процессы и патологические процессы у животных или
2. подавляют процессы жизнедеятельности эндо- или эктопаразитов и микробных организмов.

Выделяют 7 основных действий препарата:

• стимулирующее действие посредством прямого агонизма рецепторов и последующих эффектов
• угнетающее действие посредством прямого агонизма рецепторов и последующих эффектов (например: обратный агонист )
• блокирующее/антагонистическое действие (как у молчащих антагонистов ), препарат связывает рецептор, но не активирует его
• стабилизирующее действие, препарат, по-видимому, не действует ни как стимулятор, ни как депрессант (например: некоторые лекарства обладают рецепторной активностью, которая позволяет им стабилизировать общую активацию рецепторов, например бупренорфин у лиц с опиоидной зависимостью или арипипразол при шизофрении, все зависит от дозы). и получатель)
• обмен/замена веществ или накопление их с образованием резерва (например, накопление гликогена )
• прямая полезная химическая реакция, например, удаление свободных радикалов
• прямая вредная химическая реакция, которая может привести к повреждению или разрушению клеток вследствие индуцированного токсического или летального повреждения ( цитотоксичность или раздражение )

Некоторые молекулярные механизмы действия фармакологических агентов

Желаемая деятельность

Желаемая активность препарата обусловлена ​​главным образом успешным воздействием на одно из следующих факторов:

• клеточной мембраны Разрушение
• Химическая реакция с последующими эффектами
• Взаимодействие с ферментными белками
• Взаимодействие со структурными белками
• Взаимодействие с переносчиками белками-
• Взаимодействие с ионными каналами
• Связывание лиганда с рецепторами :
  • Гормональные рецепторы
  • нейромодуляторов Рецепторы
  • нейромедиаторов Рецепторы

Когда-то считалось, что общие анестетики действуют, нарушая нервные мембраны, тем самым изменяя концентрацию Na. ⁺ приток. Антациды и хелатирующие агенты химически сочетаются в организме. Связывание фермента с субстратом — это способ изменить выработку или метаболизм ключевых эндогенных химических веществ, например, аспирин необратимо ингибирует фермент простагландинсинтетазу (циклооксигеназу), тем самым предотвращая воспалительную реакцию. Колхицин , препарат от подагры, нарушает функцию структурного белка тубулина , в то время как наперстянка , препарат, до сих пор используемый при сердечной недостаточности, ингибирует активность молекулы-носителя, насоса Na-K-АТФазы . Самый широкий класс лекарств действует как лиганды, которые связываются с рецепторами, определяющими клеточные эффекты. При связывании лекарственного средства рецепторы могут вызывать свое нормальное действие (агонист), блокированное действие (антагонист) или даже действие, противоположное нормальному (обратный агонист).

В принципе, фармаколог будет стремиться к достижению целевой в плазме концентрации препарата для желаемого уровня ответа. На самом деле существует множество факторов, влияющих на эту цель. Фармакокинетические факторы определяют пиковые концентрации, и концентрации не могут поддерживаться с абсолютной стабильностью из-за метаболического распада и выведения из организма. Могут существовать генетические факторы, которые могут изменить метаболизм или само действие лекарства, а непосредственное состояние пациента также может повлиять на указанную дозировку.

Нежелательные эффекты

К нежелательным эффектам препарата относятся:

• Повышенная вероятность клеточной мутации ( канцерогенная активность)
• Множество одновременных различных действий, которые могут быть вредными.
• Взаимодействие (аддитивное, мультипликативное или метаболическое)
• Вызванное физиологическое повреждение или аномальные хронические состояния

Терапевтическое окно

Основная статья: Терапевтическое окно

Терапевтическое окно — это количество лекарства между количеством, которое дает эффект ( эффективная доза ), и количеством, которое дает больше побочных эффектов, чем желаемые эффекты. Например, лекарства с небольшим фармацевтическим окном следует применять с осторожностью и контролем, например, путем частого измерения концентрации препарата в крови, поскольку оно легко теряет действие или вызывает побочные эффекты.

Продолжительность действия

Продолжительность действия лекарства – это период времени, в течение которого конкретный препарат эффективен. Продолжительность действия зависит от нескольких параметров, включая период полувыведения из плазмы , время достижения равновесия между плазмой и целевыми компартментами, а также скорость отклонения препарата от его биологической мишени .

Рекреационное употребление наркотиков

Основная статья: Употребление наркотиков в рекреационных целях

В сфере рекреационных психоактивных наркотиков продолжительность относится к периоду времени, в течение которого субъективные эффекты психоактивного вещества проявляются . Продолжительность можно разбить на 6 частей: (1) общая продолжительность (2) начало (3) наступление (4) пик (5) смещение и (6) последствия. В зависимости от потребляемого вещества каждый из этих процессов происходит отдельно и непрерывно.

Общий

Общая продолжительность действия вещества может быть определена как количество времени, которое требуется для того, чтобы действие вещества полностью исчезло и наступило состояние трезвости , начиная с момента первого приема вещества .

Начало

Фазу начала можно определить как период, пока не будут обнаружены самые первые изменения в восприятии (т. е. «первые сигналы тревоги»).

Появиться

Фазу «подъёма» можно определить как период между первыми заметными изменениями в восприятии и точкой наивысшей субъективной интенсивности. В просторечии это называется «подниматься».

Пик

Пиковую фазу можно определить как период времени, в течение которого интенсивность воздействия вещества достигает максимума.

Компенсировать

Фазу смещения можно определить как промежуток времени между завершением пика и переходом в трезвое состояние. В просторечии это называется «спуском».

После эффектов

Последствия можно определить как любые остаточные эффекты, которые могут остаться после завершения опыта. Последствия зависят от вещества и использования. В просторечии это известно как «похмелье» при негативном последействии таких веществ, как алкоголь , кокаин и МДМА , или «послесвечение» при описании типично положительного, приятного эффекта, обычно встречающегося в таких веществах, как каннабис , ЛСД в низкой или низкой степени. высокие дозы и кетамин .

Связывание с рецептором и эффект

Связывание лигандов (лекарств) с рецепторами регулируется законом действия масс , который связывает крупномасштабный статус со скоростью многочисленных молекулярных процессов. Скорость образования и разложения можно использовать для определения равновесной концентрации связанных рецепторов. Равновесная константа диссоциации определяется как:

${\ce {L + R <=> LR}}$                      $K_{d}={\frac {[L][R]}{[LR]}}$

где L = лиганд, R = рецептор, квадратные скобки [] обозначают концентрацию. Доля связанных рецепторов составляет

${p}_{LR}={\frac {[LR]}{[R]+[LR]}}={\frac {1}{1+{\frac {K_{d}}{[L]}}}}$

Где ${p}_{LR}$ представляет собой долю рецептора, связанную лигандом.

Это выражение является одним из способов рассмотрения эффекта препарата, при котором ответ связан с долей связанных рецепторов (см.: Уравнение Хилла ). Доля связанных рецепторов известна как занятость. Связь между занятостью и фармакологической реакцией обычно нелинейна. Это объясняет так называемый феномен резерва рецепторов , т.е. концентрация, обеспечивающая 50% занятости, обычно выше, чем концентрация, обеспечивающая 50% максимального ответа. Точнее, резерв рецепторов относится к явлению, при котором стимуляция только части всей популяции рецепторов, очевидно, вызывает максимальный эффект, достижимый в конкретной ткани.

Самая простая интерпретация резерва рецепторов заключается в том, что это модель, которая утверждает, что на поверхности клетки имеется избыток рецепторов, чем необходимо для полного эффекта. При более сложном подходе резерв рецептора является интегративной мерой способности агониста вызывать ответ ( в некоторых моделях рецепторов это называется внутренней эффективностью или внутренней активностью ) и способности усиления сигнала соответствующего рецептора (и его последующей передачи сигналов). пути). Таким образом, существование (и величина) резерва рецептора зависит от агониста ( эффективности ), ткани (способности усиления сигнала) и измеряемого эффекта (пути, активируемые для усиления сигнала). Поскольку резерв рецептора очень чувствителен к внутренней эффективности агониста, его обычно определяют только для полных (высокоэффективных) агонистов.

Часто отклик определяется как функция log[ L ] для учета концентрации на многие порядки. Однако не существует биологической или физической теории, связывающей эффекты с логарифмом концентрации. Это просто удобно для построения графиков. что 50% рецепторов связываются, когда [ L ]= Kd _. Полезно отметить ,

Представленный график представляет собой ответ conc для двух гипотетических агонистов рецептора, построенный в полулогарифмическом виде. Кривая слева представляет более высокую эффективность (стрелка активности не указывает направление повышения), поскольку для данного ответа необходимы более низкие концентрации. Эффект увеличивается в зависимости от концентрации.

Многоклеточная фармакодинамика

Концепция фармакодинамики была расширена за счет включения многоклеточной фармакодинамики (MCPD). MCPD — это исследование статических и динамических свойств и взаимоотношений между набором лекарств и динамической и разнообразной многоклеточной четырехмерной организацией. Это исследование действия лекарства на минимальную многоклеточную систему (mMCS) как in vivo , так и in silico . Сетевая многоклеточная фармакодинамика (Net-MCPD) еще больше расширяет концепцию MCPD для моделирования регуляторных геномных сетей вместе с путями передачи сигнала как части комплекса взаимодействующих компонентов в клетке.

Токсикодинамика

Основная статья: Токсикодинамика

называются токсикокинетикой и токсикодинамикой Фармакокинетика и фармакодинамика в области экотоксикологии . Здесь основное внимание уделяется токсическому воздействию на широкий круг организмов. Соответствующие модели называются токсикокинетико-токсикодинамическими моделями.

См. также

• Механизм действия
• Зависимость доза-реакция
• Фармакокинетика
• АДМЕ
• Антимикробная фармакодинамика
• Фармацевтическая компания
• Регрессия щита

Внешние ссылки

• Виджай. (2003) Прогнозирующее программное обеспечение для проектирования и разработки лекарств . Фармацевтическая разработка и регулирование 1 ((3)), 159–168.
• Вернер, Э., Биология многоклеточных систем In silico и минимальные геномы , ДДТ, том 8, № 24, стр. 1121–1127, декабрь 2003 г. (Представляет концепции MCPD и Net-MCPD)
• Д-р Дэвид В.А. Борн, Фармацевтический колледж ОУ, Фармакокинетические и фармакодинамические ресурсы .
• Введение в фармакокинетику и фармакодинамику (PDF)