Уравнение Хилла (биохимия)

В биохимии и фармакологии уравнение Хилла относится к двум тесно связанным уравнениям, которые отражают связывание лигандов с макромолекулами в зависимости от концентрации лиганда . Лиганд — это «вещество, образующее комплекс с биомолекулой для достижения биологической цели» ( определение лиганда ), а макромолекула — это очень большая молекула, например белок, со сложной структурой компонентов ( определение макромолекулы ). Связывание белок-лиганд обычно меняет структуру белка-мишени, тем самым изменяя его функцию в клетке.

Разница между двумя уравнениями Хилла заключается в том, измеряют ли они занятость или реакцию . Уравнение Хилла отражает заселенность макромолекул: фракцию, насыщенную или связанную лигандом . ^[1]^[2]^{[номер 1]} Это уравнение формально эквивалентно изотерме Ленгмюра . ^[3] И наоборот, собственно уравнение Хилла отражает реакцию клеток или тканей на лиганд: физиологический результат системы, такой как сокращение мышц.

Уравнение Хилла было первоначально сформулировано Арчибальдом Хиллом в 1910 году для описания сигмоидальной O ₂ кривой связывания гемоглобина . ^[4]

Связывание лиганда с макромолекулой часто усиливается, если в той же макромолекуле уже присутствуют другие лиганды (это известно как кооперативное связывание ). Уравнение Хилла полезно для определения степени кооперативности связывания лиганда(ов) с ферментом или рецептором. Коэффициент Хилла позволяет количественно оценить степень взаимодействия между сайтами связывания лигандов. ^[5]

Уравнение Хилла (для ответа) важно при построении кривых «доза-эффект» .

Доля лиганд-связанных рецепторов

Уравнение Хилла обычно выражается следующим образом. ^[2]^[7]^[8]

{\begin{aligned}\theta &={[{\ce {L}}]^{n} \over K_{d}+[{\ce {L}}]^{n}}\\&={[{\ce {L}}]^{n} \over (K_{A})^{n}+[{\ce {L}}]^{n}}\\&={1 \over 1+\left({K_{A} \over [{\ce {L}}]}\right)^{n}}\end{aligned}}

,

где:

$\theta$ представляет собой долю концентрации рецепторного белка , связанную лигандом ,
${\ce {[L]}}$ – общая концентрация лигандов ,
$K_{d}$ — кажущаяся константа диссоциации, выведенная из закона действия масс ,
$K_{A}$ - концентрация лигандов, обеспечивающая половину занятости,
$n$ – коэффициент Хилла.

Особый случай, когда $n=1$ является уравнением Моно .

Константы

В фармакологии, $\theta$ часто пишется как $p_{{\ce {AR}}}$ , где ${\ce {A}}$ - лиганд, эквивалентный L, и ${\ce {R}}$ является рецептором. $\theta$ может быть выражено через общее количество рецепторов и концентрации рецепторов, связанных с лигандами: $\theta ={\frac {\ce {[LR]}}{\ce {[R_{\rm {total}}]}}}$ . $K_{d}$ равна отношению скорости диссоциации лиганд-рецепторного комплекса к скорости его ассоциации ( ${\textstyle K_{\rm {d}}={k_{\rm {d}} \over k_{\rm {a}}}}$ ). ^[8] Kd — константа равновесия диссоциации. ${\textstyle K_{A}}$ определяется так, что ${\textstyle (K_{A})^{n}=K_{\rm {d}}={k_{\rm {d}} \over k_{\rm {a}}}}$ , это также известно как микроскопическая константа диссоциации и представляет собой концентрацию лиганда, занимающую половину мест связывания. В современной литературе эту константу иногда называют ${\textstyle K_{D}}$ . ^[8]

Уравнение Гаддума

Уравнение Гаддума представляет собой дальнейшее обобщение уравнения Хилла, включающее наличие обратимого конкурентного антагониста. ^[1] Уравнение Гаддума выводится аналогично уравнению Хилла, но с двумя состояниями равновесия: как лиганда с рецептором, так и антагониста с рецептором. Следовательно, уравнение Гаддума имеет две константы: константы равновесия лиганда и константы антагониста.

Участок холма

График Хилла представляет собой преобразование уравнения Хилла в прямую линию.

Взяв обратное значение обеих частей уравнения Хилла, переставив и снова инвертировав, получим: ${\theta \over 1-\theta }={[{\ce {L}}]^{n} \over K_{d}}={[{\ce {L}}]^{n} \over (K_{A})^{n}}$ . Логарифмирование обеих частей уравнения приводит к альтернативной формулировке уравнения Хилла-Лэнгмюра:

{\begin{aligned}\log \left({\theta  \over 1-\theta }\right)&=n\log {[{\ce {L}}]}-\log {K_{d}}\\&=n\log {[{\ce {L}}]}-n\log {K_{A}}\end{aligned}}

.

Эта последняя форма уравнения Хилла предпочтительна, поскольку график ${\textstyle \log \left({\theta \over 1-\theta }\right)}$ против $\log {[{\ce {L}}]}$ дает линейный график , который называется графиком Хилла. ^[7]^[8] Поскольку наклон графика Хилла равен коэффициенту Хилла для биохимического взаимодействия, наклон обозначается как $n_{H}$ . Таким образом, наклон больше единицы указывает на положительное кооперативное связывание между рецептором и лигандом, тогда как наклон меньше единицы указывает на отрицательное кооперативное связывание.

Преобразования уравнений в линейные формы, подобные этому, были очень полезны до широкого использования компьютеров, поскольку они позволяли исследователям определять параметры, подгоняя линии к данным. Однако эти преобразования влияют на распространение ошибок, и это может привести к чрезмерному весу ошибки в точках данных вблизи 0 или 1. ^{[номер 2]} Это влияет на параметры линий линейной регрессии, соответствующих данным. Кроме того, использование компьютеров позволяет проводить более надежный анализ с использованием нелинейной регрессии .

Реакция тканей

Следует проводить различие между количественной оценкой лекарств, связывающихся с рецепторами, и лекарств, вызывающих реакции. Между этими двумя значениями не обязательно может быть линейная связь. В отличие от предыдущего определения уравнения Хилла в этой статье, IUPHAR определяет уравнение Хилла с точки зрения реакции ткани. $(E)$ , как ^[1] ${\begin{aligned}{\frac {E}{E_{\mathrm {max} }}}&={\frac {[A]^{n}}{{\text{EC}}_{50}^{n}+[A]^{n}}}\\&={\frac {1}{1+\left({\frac {{\text{EC}}_{50}}{[A]}}\right)^{n}}}\end{aligned}}$ где ${\ce {[A]}}$ концентрация препарата, $n$ - коэффициент Хилла, а ${\text{EC}}_{50}$ — это концентрация препарата, обеспечивающая максимальный ответ на 50%. Константы диссоциации (в предыдущем разделе) относятся к связыванию лиганда, а ${\text{EC}}_{50}$ отражает реакцию тканей.

Эта форма уравнения может отражать реакцию тканей/клеток/популяции на лекарственные средства и может использоваться для построения кривых доза-эффект . Отношения между $K_{d}$ и EC50 может быть весьма сложным, поскольку биологический ответ будет представлять собой сумму множества факторов; лекарство будет иметь другой биологический эффект, если присутствует больше рецепторов, независимо от его сродства.

Модель Дель-Кастильо-Каца используется для связи уравнения Хилла с активацией рецептора путем включения второго равновесия рецептора, связанного с лигандом, к активированной форме рецептора, связанного с лигандом.

Статистический анализ реакции как функции стимула может выполняться с помощью методов регрессии, таких как пробит-модель или логит-модель , или других методов, таких как метод Спирмена-Кербера . ^[9] Эмпирические модели, основанные на нелинейной регрессии, обычно предпочтительнее использования некоторого преобразования данных, которое линеаризирует зависимость «доза-реакция». ^[10]

Коэффициент Хилла

Коэффициент Хилла является мерой сверхчувствительности (т.е. насколько крутой является кривая отклика).

Коэффициент Хилла, $n$ или $n_{H}$ , может описывать кооперативность (или, возможно, другие биохимические свойства, в зависимости от контекста, в котором используется уравнение Хилла). Когда это уместно, ^{[ нужны разъяснения ]} значение коэффициента Хилла описывает кооперативность связывания лиганда следующим образом:

$n>1$ . Положительное кооперативное связывание : как только одна молекула лиганда связывается с ферментом, ее сродство к другим молекулам лиганда увеличивается. Например, коэффициент Хилла связывания кислорода с гемоглобином (пример положительной кооперативности) находится в пределах 1,7–3,2. ^[5]
$n<1$ . Отрицательное кооперативное связывание : как только одна молекула лиганда связывается с ферментом, ее сродство к другим молекулам лиганда снижается.
$n=1$ . Некооперативное (полностью независимое) связывание : сродство фермента к молекуле лиганда не зависит от того, связаны ли уже другие молекулы лиганда. Когда n = 1, мы получаем модель, которую можно смоделировать кинетикой Михаэлиса – Ментен : ^[11] в котором ${\textstyle K_{D}=K_{A}=K_{M}}$ , константа Михаэлиса-Ментен .

Коэффициент Хилла можно приблизительно рассчитать через индекс кооперативности Такеты и Погелла. ^[12] следующее: ^[13]

n={\frac {\log _{10}(81)}{\log _{10}({\ce {EC90}}/{\ce {EC10}})}}

.

где ${\ce {EC90}}$ и ${\ce {EC10}}$ — это входные значения, необходимые для получения 10% и 90% максимального ответа соответственно.

Двусторонняя форма

Наиболее распространенной формой уравнения Хилла является его необратимая форма. Однако при построении вычислительных моделей часто требуется обратимая форма для моделирования ингибирования продукта. По этой причине Хофмейр и Корниш-Боуден разработали обратимое уравнение Хилла . ^[14]

Связь с коэффициентами эластичности

Коэффициент Хилла также тесно связан с коэффициентом эластичности , где можно показать, что коэффициент Хилла равен:

$n=\varepsilon _{s}^{v}{\frac {1}{1-\theta }}$

где $\theta$ - дробное насыщение, $ES/E_{t}$ , и $\varepsilon _{s}^{v}$ коэффициент эластичности.

Это получается путем определения наклона уравнения Хилла:

$n={\frac {d\log {\frac {\theta }{1-\theta }}}{d\log s}}$

и расширение наклона с использованием правила частного. Результат показывает, что эластичность никогда не может превышать $n$ поскольку приведенное выше уравнение можно преобразовать к:

$\varepsilon _{s}^{v}=n(1-\theta )$

Приложения

Уравнение Хилла широко используется в фармакологии для количественной оценки функциональных параметров лекарственного средства. ^{[ нужна ссылка ]} а также используются в других областях биохимии.

Уравнение Хилла можно использовать для описания зависимости «доза-эффект», например, ионного канала (P-открытия) в зависимости от концентрации лиганда. вероятности открытия ^[15]

Регуляция транскрипции генов

Уравнение Хилла можно применять для моделирования скорости, с которой вырабатывается генный продукт, когда его родительский ген регулируется факторами транскрипции (например, активаторами и/или репрессорами ). ^[11] Это целесообразно, когда ген регулируется несколькими сайтами связывания факторов транскрипции, и в этом случае факторы транскрипции могут связываться с ДНК кооперативным образом. ^[16]

Если выработка белка геном $X$ регулируется ( активируется ) транскрипционным фактором $Y$ , то скорость производства белка $X$ можно смоделировать как дифференциальное уравнение с точки зрения концентрации активированного $белка Y$ :

{\mathrm {d}  \over \mathrm {d} t}[{\rm {X_{produced}}}]=k\ \cdot {{[{\rm {Y_{active}}}]^{\mathit {n}}} \over {(K_{A})^{n}\ +\ {[{\rm {Y_{active}}}]^{\mathit {n}}}}}

,

где $k$ максимальная скорость транскрипции гена $X.$ —

Аналогично, если производство белка геном $Y$ подавляется ( подавляется ) транскрипционным фактором $Z$ , то скорость производства белка $Y$ можно смоделировать как дифференциальное уравнение с точки зрения концентрации активированного $белка Z$ :

{\mathrm {d}  \over \mathrm {d} t}[{\rm {Y_{produced}}}]=k\ \cdot {{(K_{A})^{\mathit {n}}} \over {(K_{A})^{n}\ +\ {[{\rm {Z_{active}}}]^{\mathit {n}}}}}

,

где $k$ максимальная скорость транскрипции гена $Y.$ —

Ограничения

Из-за предположения, что молекулы-лиганды связываются с рецептором одновременно, уравнение Хилла подверглось критике как физически нереалистичная модель. ^[5] Более того, коэффициент Хилла не следует рассматривать как надежное приближение числа кооперативных сайтов связывания лигандов на рецепторе. ^[5]^[17] за исключением случаев, когда связывание первого и последующих лигандов приводит к чрезвычайно положительной кооперативности. ^[5]

В отличие от более сложных моделей, относительно простое уравнение Хилла мало что дает для понимания основных физиологических механизмов взаимодействий белок-лиганд. Однако именно эта простота делает уравнение Хилла полезной эмпирической моделью, поскольку его использование не требует особых априорных знаний о свойствах изучаемого белка или лиганда. ^[2] Тем не менее, были предложены другие, более сложные модели кооперативного связывания. ^[7] Дополнительные сведения и примеры таких моделей см. в разделе Кооперативная привязка .

Мера глобальной чувствительности, такая как коэффициент Хилла, не характеризует локальное поведение s-образных кривых. Вместо этого эти характеристики хорошо фиксируются показателем коэффициента отклика. ^[18]

Существует связь между коэффициентом Хилла и коэффициентом отклика следующим образом. Альтшилер и др. (2017) показали, что эти показатели сверхчувствительности могут быть связаны между собой. ^[13]

См. также

Примечания

^ Для ясности в этой статье будет использоваться соглашение Международного союза фундаментальной и клинической фармакологии о разграничении уравнения Хилла-Лэнгмюра (для насыщения рецепторов) и уравнения Хилла (для реакции тканей).
^ См. Распространение неопределенности . Функция $f(\theta )=\log _{10}\left({\frac {\theta }{1-\theta }}\right)$ распространяет ошибки в $\theta$ как $\delta _{f}=\delta _{\theta }{\frac {\mathrm {d} f}{\mathrm {d} \theta }}={\frac {\delta _{\theta }}{(\ln 10)\,\theta (1-\theta )}}$ . Отсюда и ошибки в значениях $\theta$ около $0$ или $1$ придаются гораздо больший вес, чем для $\theta \approx 0.5$

Ссылки

^ Jump up to: Перейти обратно: ^а ^б ^с Нойбиг, Ричард Р. (2003). «Комитет Международного союза фармакологии по номенклатуре рецепторов и классификации лекарств. XXXVIII. Обновленная информация о терминах и символах в количественной фармакологии» (PDF) . Фармакологические обзоры . 55 (4): 597–606. дои : 10.1124/пр.55.4.4 . ПМИД 14657418 . S2CID 1729572 .
^ Jump up to: Перейти обратно: ^а ^б ^с Гестели, Рудольф; Жуга, Юдит; Кемени-Беке, Адам; Варга, Балаж; Юхас, Бела; Тосаки, Арпад (31 марта 2012 г.). «Уравнение Хилла и происхождение количественной фармакологии». Архив истории точных наук . 66 (4): 427–438. дои : 10.1007/s00407-012-0098-5 . ISSN 0003-9519 . S2CID 122929930 .
^ Ленгмюр, Ирвинг (1918). «Адсорбция газов на плоских поверхностях стекла, слюды и платины» . Журнал Американского химического общества . 40 (9): 1361–1403. дои : 10.1021/ja02242a004 .
^ Хилл, А.В. (22 января 1910 г.). «Возможное влияние агрегации молекул гемоглобина на кривые его диссоциации» . Дж. Физиол. 40 (Приложение): iv – vii. дои : 10.1113/jphysicalol.1910.sp001386 . S2CID 222195613 .
^ Jump up to: Перейти обратно: ^а ^б ^с ^д ^и Вайс, Дж. Н. (1 сентября 1997 г.). «Возвращение к уравнению Хилла: использование и неправильное использование» . Журнал ФАСЭБ . 11 (11): 835–841. дои : 10.1096/fasebj.11.11.9285481 . ISSN 0892-6638 . ПМИД 9285481 . S2CID 827335 .
^ «Труды Физиологического общества: 22 января 1910 г.». Журнал физиологии . 40 (приложение): i – vii. 1910. doi : 10.1113/jphysicalol.1910.sp001386 . ISSN 1469-7793 . S2CID 222195613 .
^ Jump up to: Перейти обратно: ^а ^б ^с Стефан, Мелани И.; Новер, Николя Ле (27 июня 2013 г.). «Кооперативный переплет» . PLOS Вычислительная биология . 9 (6): e1003106. Бибкод : 2013PLSCB...9E3106S . дои : 10.1371/journal.pcbi.1003106 . ISSN 1553-7358 . ПМЦ 3699289 . ПМИД 23843752 .
^ Jump up to: Перейти обратно: ^а ^б ^с ^д Нельсон, Дэвид Л.; Кокс, Майкл М. (2013). Ленингерские принципы биохимии (6-е изд.). Нью-Йорк: WH Freeman. стр. 158–162. ISBN 978-1429234146 .
^ Гамильтон, Массачусетс; Руссо, RC; Терстон, Р.В. (1977). «Урезанный метод Спирмена-Карбера для оценки медианных летальных концентраций в биоанализах токсичности». Экологические науки и технологии . 11 (7): 714–9. Бибкод : 1977EnST...11..714H . дои : 10.1021/es60130a004 .
^ Бейтс, Дуглас М.; Уоттс, Дональд Г. (1988). Нелинейный регрессионный анализ и его приложения . Уайли . п. 365 . ISBN 9780471816430 .
^ Jump up to: Перейти обратно: ^а ^б Алон, Ури (2007). Введение в системную биологию: принципы проектирования биологических цепей (изд. [Nachdr.]). Бока-Ратон, Флорида: Чепмен и Холл. ISBN 978-1-58488-642-6 .
^ Такета, К.; Погель, Б.М. (1965). «Аллостерическое ингибирование фруктозо-1,6-дифосфатазы печени крысы аденозин-5'-монофосфатом» . Ж. Биол. Хим . 240 (2): 651–662. дои : 10.1016/S0021-9258(17)45224-0 . ПМИД 14275118 .
^ Jump up to: Перейти обратно: ^а ^б Альтшилер, Э; Вентура, AC; Колман-Лернер, А.; Черноморец, А. (2017). «Возврат к сверхчувствительности в сигнальных каскадах: объединение оценок локальной и глобальной сверхчувствительности» . ПЛОС ОДИН . 12 (6): e0180083. arXiv : 1608.08007 . Бибкод : 2017PLoSO..1280083A . дои : 10.1371/journal.pone.0180083 . ПМЦ 5491127 . ПМИД 28662096 .
^ Хофмейр, Ян-Хендрик С.; Корниш-Боуден, Атель (1997). «Обратимое уравнение Хилла: как включить кооперативные ферменты в метаболические модели» . Биоинформатика . 13 (4): 377–385. дои : 10.1093/биоинформатика/13.4.377 . ПМИД 9283752 .
^ Дин, С; Сакс, Ф (1999). «Одноканальные свойства пуринорецепторов P2X2» . Дж. Генерал Физиол . 113 (5). Издательство Рокфеллеровского университета: 695–720. дои : 10.1085/jgp.113.5.695 . ПМК 2222910 . ПМИД 10228183 .
^ Чу, Доминик; Забет, Николае Раду; Митавский, Борис (07 апреля 2009 г.). «Модели связывания факторов транскрипции: чувствительность функций активации к предположениям модели» (PDF) . Журнал теоретической биологии . 257 (3): 419–429. Бибкод : 2009JThBi.257..419C . дои : 10.1016/j.jtbi.2008.11.026 . ПМИД 19121637 .
^ Моно, Жак; Вайман, Джеффрис; Шанжё, Жан-Пьер (1 мая 1965 г.). «О природе аллостерических переходов: правдоподобная модель». Журнал молекулярной биологии . 12 (1): 88–118. дои : 10.1016/S0022-2836(65)80285-6 . ПМИД 14343300 .
^ Холоденко Борис Н.; и др. (1997). «Количественная оценка передачи информации через клеточные пути передачи сигналов» . Письма ФЭБС . 414 (2): 430–434. Бибкод : 1997FEBSL.414..430K . дои : 10.1016/S0014-5793(97)01018-1 . ПМИД 9315734 . S2CID 19466336 .

Дальнейшее чтение

Иллюстрированный медицинский словарь Дорланда
Коваль, ML (декабрь 1970 г.). «Анализ коэффициентов взаимодействия Хилла и недействительность уравнения Квона и Брауна» . Ж. Биол. хим. 245 (23): 6335–6. дои : 10.1016/S0021-9258(18)62614-6 . ПМИД 5484812 .
д'А Хек, Генри (1971). «Статистическая теория кооперативного связывания с белками. Уравнение Хилла и потенциал связывания». Дж. Ам. хим. Соц . 93 (1): 23–29. дои : 10.1021/ja00730a004 . ПМИД 5538860 .
Аткинс, Гордон Л. (1973). «Простая цифровая компьютерная программа для оценки параметра уравнения Хилла» . Евро. Дж. Биохим . 33 (1): 175–180. дои : 10.1111/j.1432-1033.1973.tb02667.x . ПМИД 4691349 .
Эндреньи, Ласло; Квонг, ФХФ; Файси, Чаба (1975). «Оценка наклонов Хилла и коэффициентов Хилла, когда привязка насыщения или скорость неизвестны» . Евро. Дж. Биохим . 51 (2): 317–328. дои : 10.1111/j.1432-1033.1975.tb03931.x . ПМИД 1149734 .
Фут, Дональд; Воэт, Джудит Г. (2004). Биохимия .
Вайс, Дж. Н. (1997). «Возвращение к уравнению Хилла: использование и неправильное использование» . Журнал ФАСЭБ . 11 (11): 835–841. дои : 10.1096/fasebj.11.11.9285481 . ПМИД 9285481 . S2CID 827335 .
Курганов Б.И.; Лобанов, А.В. (2001). «Критерий достоверности уравнения Хилла для описания калибровочных кривых биосенсоров». Анальный. Хим. Акта . 427 (1): 11–19. Бибкод : 2001AcAC..427...11K . дои : 10.1016/S0003-2670(00)01167-3 .
Гутель, Сильвен; Морен, Мишель; Ружье, Флоран; Барбо, Ксавье; Бургиньон, Лоран; Дюшер, Мишель; Мэр, Паскаль (2008). «Уравнение Хилла: обзор его возможностей в фармакологическом моделировании». Фундаментальная и клиническая фармакология . 22 (6): 633–648. дои : 10.1111/j.1472-8206.2008.00633.x . ПМИД 19049668 . S2CID 4979109 .
Гестели Р; Жуга Дж; Кемени-Беке А; Варга Б; Юхас Б; Тосаки А (2012). «Уравнение Хилла и происхождение количественной фармакологии». Архив истории точных наук . 66 (4): 427–38. дои : 10.1007/s00407-012-0098-5 . S2CID 122929930 .
Колкухун Д. (2006). «Количественный анализ взаимодействий лекарственного средства и рецептора: краткая история». Тенденции Pharmacol Sci . 27 (3): 149–57. дои : 10.1016/j.tips.2006.01.008 . ПМИД 16483674 .
Позвонил HP (2006). «Концепция рецептора: большая идея фармакологии» . Бр Джей Фармакол . 147 (Приложение 1): С9–16. дои : 10.1038/sj.bjp.0706457 . ПМК 1760743 . ПМИД 16402126 .

Внешние ссылки

Калькулятор уравнения Хилла

[3] Для ясности в этой статье будет использоваться соглашение Международного союза фундаментальной и клинической фармакологии о разграничении уравнения Хилла-Лэнгмюра (для насыщения рецепторов) и уравнения Хилла (для реакции тканей).

[10] См. Распространение неопределенности . Функция $f(\theta )=\log _{10}\left({\frac {\theta }{1-\theta }}\right)$ распространяет ошибки в $\theta$ как $\delta _{f}=\delta _{\theta }{\frac {\mathrm {d} f}{\mathrm {d} \theta }}={\frac {\delta _{\theta }}{(\ln 10)\,\theta (1-\theta )}}$ . Отсюда и ошибки в значениях $\theta$ около $0$ или $1$ придаются гораздо больший вес, чем для $\theta \approx 0.5$

[Terms-1] Jump up to: Перейти обратно: ^а ^б ^с Нойбиг, Ричард Р. (2003). «Комитет Международного союза фармакологии по номенклатуре рецепторов и классификации лекарств. XXXVIII. Обновленная информация о терминах и символах в количественной фармакологии» (PDF) . Фармакологические обзоры . 55 (4): 597–606. дои : 10.1124/пр.55.4.4 . ПМИД 14657418 . S2CID 1729572 .

[Gesztelyi2012-2] Jump up to: Перейти обратно: ^а ^б ^с Гестели, Рудольф; Жуга, Юдит; Кемени-Беке, Адам; Варга, Балаж; Юхас, Бела; Тосаки, Арпад (31 марта 2012 г.). «Уравнение Хилла и происхождение количественной фармакологии». Архив истории точных наук . 66 (4): 427–438. дои : 10.1007/s00407-012-0098-5 . ISSN 0003-9519 . S2CID 122929930 .

[Langmuir1918-4] Ленгмюр, Ирвинг (1918). «Адсорбция газов на плоских поверхностях стекла, слюды и платины» . Журнал Американского химического общества . 40 (9): 1361–1403. дои : 10.1021/ja02242a004 .

[Hill1910-5] Хилл, А.В. (22 января 1910 г.). «Возможное влияние агрегации молекул гемоглобина на кривые его диссоциации» . Дж. Физиол. 40 (Приложение): iv – vii. дои : 10.1113/jphysicalol.1910.sp001386 . S2CID 222195613 .

[UsesMisuses-6] Jump up to: Перейти обратно: ^а ^б ^с ^д ^и Вайс, Дж. Н. (1 сентября 1997 г.). «Возвращение к уравнению Хилла: использование и неправильное использование» . Журнал ФАСЭБ . 11 (11): 835–841. дои : 10.1096/fasebj.11.11.9285481 . ISSN 0892-6638 . ПМИД 9285481 . S2CID 827335 .

[7] «Труды Физиологического общества: 22 января 1910 г.». Журнал физиологии . 40 (приложение): i – vii. 1910. doi : 10.1113/jphysicalol.1910.sp001386 . ISSN 1469-7793 . S2CID 222195613 .

[CoopBind2013-8] Jump up to: Перейти обратно: ^а ^б ^с Стефан, Мелани И.; Новер, Николя Ле (27 июня 2013 г.). «Кооперативный переплет» . PLOS Вычислительная биология . 9 (6): e1003106. Бибкод : 2013PLSCB...9E3106S . дои : 10.1371/journal.pcbi.1003106 . ISSN 1553-7358 . ПМЦ 3699289 . ПМИД 23843752 .

[:0-9] Jump up to: Перейти обратно: ^а ^б ^с ^д Нельсон, Дэвид Л.; Кокс, Майкл М. (2013). Ленингерские принципы биохимии (6-е изд.). Нью-Йорк: WH Freeman. стр. 158–162. ISBN 978-1429234146 .

[HamiltonRusso1977-11] Гамильтон, Массачусетс; Руссо, RC; Терстон, Р.В. (1977). «Урезанный метод Спирмена-Карбера для оценки медианных летальных концентраций в биоанализах токсичности». Экологические науки и технологии . 11 (7): 714–9. Бибкод : 1977EnST...11..714H . дои : 10.1021/es60130a004 .

[BatesWatts1988-12] Бейтс, Дуглас М.; Уоттс, Дональд Г. (1988). Нелинейный регрессионный анализ и его приложения . Уайли . п. 365 . ISBN 9780471816430 .

[Alon2007-13] Jump up to: Перейти обратно: ^а ^б Алон, Ури (2007). Введение в системную биологию: принципы проектирования биологических цепей (изд. [Nachdr.]). Бока-Ратон, Флорида: Чепмен и Холл. ISBN 978-1-58488-642-6 .

[14] Такета, К.; Погель, Б.М. (1965). «Аллостерическое ингибирование фруктозо-1,6-дифосфатазы печени крысы аденозин-5'-монофосфатом» . Ж. Биол. Хим . 240 (2): 651–662. дои : 10.1016/S0021-9258(17)45224-0 . ПМИД 14275118 .

[altszylerUltrasens2017-15] Jump up to: Перейти обратно: ^а ^б Альтшилер, Э; Вентура, AC; Колман-Лернер, А.; Черноморец, А. (2017). «Возврат к сверхчувствительности в сигнальных каскадах: объединение оценок локальной и глобальной сверхчувствительности» . ПЛОС ОДИН . 12 (6): e0180083. arXiv : 1608.08007 . Бибкод : 2017PLoSO..1280083A . дои : 10.1371/journal.pone.0180083 . ПМЦ 5491127 . ПМИД 28662096 .

[16] Хофмейр, Ян-Хендрик С.; Корниш-Боуден, Атель (1997). «Обратимое уравнение Хилла: как включить кооперативные ферменты в метаболические модели» . Биоинформатика . 13 (4): 377–385. дои : 10.1093/биоинформатика/13.4.377 . ПМИД 9283752 .

[17] Дин, С; Сакс, Ф (1999). «Одноканальные свойства пуринорецепторов P2X2» . Дж. Генерал Физиол . 113 (5). Издательство Рокфеллеровского университета: 695–720. дои : 10.1085/jgp.113.5.695 . ПМК 2222910 . ПМИД 10228183 .

[18] Чу, Доминик; Забет, Николае Раду; Митавский, Борис (07 апреля 2009 г.). «Модели связывания факторов транскрипции: чувствительность функций активации к предположениям модели» (PDF) . Журнал теоретической биологии . 257 (3): 419–429. Бибкод : 2009JThBi.257..419C . дои : 10.1016/j.jtbi.2008.11.026 . ПМИД 19121637 .

[Monod_1965-19] Моно, Жак; Вайман, Джеффрис; Шанжё, Жан-Пьер (1 мая 1965 г.). «О природе аллостерических переходов: правдоподобная модель». Журнал молекулярной биологии . 12 (1): 88–118. дои : 10.1016/S0022-2836(65)80285-6 . ПМИД 14343300 .

[Kholodenko1997-20] Холоденко Борис Н.; и др. (1997). «Количественная оценка передачи информации через клеточные пути передачи сигналов» . Письма ФЭБС . 414 (2): 430–434. Бибкод : 1997FEBSL.414..430K . дои : 10.1016/S0014-5793(97)01018-1 . ПМИД 9315734 . S2CID 19466336 .

[1]

[2]

[номер 1]

[3]

[4]

[5]

[6]

[7]

[8]

[номер 2]

[9]

[10]

[11]

[12]

[13]

[14]

[15]

[16]

[17]

[18]