Фармакофор
В медицинской химии и молекулярной биологии фармакофор — абстрактное описание молекулярных свойств, необходимых для узнавания лиганда молекулярного биологической макромолекулой . ИЮПАК определяет фармакофор как «совокупность стерических и электронных свойств, необходимых для обеспечения оптимальных супрамолекулярных взаимодействий с конкретной биологической мишенью и запуска (или блокирования) ее биологического ответа». [1] Фармакофорная модель объясняет, как структурно разнообразные лиганды могут связываться с общим рецепторным участком. Кроме того, фармакофорные модели можно использовать для идентификации посредством дизайна de novo или виртуального скрининга новых лигандов, которые будут связываться с тем же рецептором.
Особенности [ править ]
Типичные особенности фармакофора включают гидрофобные центроиды, ароматические кольца, водородных связей акцепторы или доноры , катионы и анионы . Эти фармакофорные точки могут быть расположены на самом лиганде или могут представлять собой проецируемые точки, предположительно расположенные в рецепторе.
Для идентификации новых лигандов функции должны сопоставлять различные химические группы со схожими свойствами. Взаимодействия лиганд-рецептор обычно являются «полярно-положительными», «полярно-отрицательными» или «гидрофобными». Четко определенная модель фармакофора включает как гидрофобные объемы, так и векторы водородных связей.
Разработка модели [ править ]
Процесс разработки модели фармакофора обычно включает следующие этапы:
- Выберите обучающий набор лигандов . Выберите структурно разнообразный набор молекул, которые будут использоваться для разработки модели фармакофора. Поскольку модель фармакофора должна быть способна различать молекулы с биологической активностью и без нее, набор молекул должен включать как активные, так и неактивные соединения.
- Конформационный анализ . Создайте набор низкоэнергетических конформаций, которые, вероятно, будут содержать биоактивную конформацию для каждой из выбранных молекул.
- Молекулярное наложение . Наложение («подгонка») всех комбинаций низкоэнергетических конформаций молекул. Могут быть установлены сходные ( биоизостерические ) функциональные группы, общие для всех молекул в наборе ( например , фенильные кольца или группы карбоновой кислоты). Набор конформаций (одна конформация от каждой активной молекулы), который обеспечивает наилучшее соответствие, считается активной конформацией.
- Абстракция . Преобразуйте наложенные друг на друга молекулы в абстрактное представление. Например, наложенные друг на друга фенильные кольца можно более концептуально назвать фармакофорным элементом «ароматического кольца». Аналогично, гидроксигруппы могут быть обозначены как фармакофорный элемент « донор/акцептор водородной связи ».
- Валидация . Фармакофорная модель — это гипотеза, объясняющая наблюдаемую биологическую активность набора молекул, которые связываются с общей биологической мишенью . Модель действительна только в том случае, если она способна объяснить различия в биологической активности ряда молекул.
По мере того, как биологическая активность новых молекул становится доступной, модель фармакофора может быть обновлена для ее дальнейшего уточнения.
Приложения [ править ]
В современной вычислительной химии фармакофоры используются для определения существенных свойств одной или нескольких молекул с одинаковой биологической активностью . Затем в базе данных различных химических соединений можно найти больше молекул, которые имеют одинаковые характеристики и расположены в одной и той же относительной ориентации. Фармакофоры также используются в качестве отправной точки для разработки моделей 3D-QSAR . Такие инструменты и связанная с ними концепция «привилегированных структур», которые «определяются как молекулярные каркасы, способные предоставлять полезные лиганды для более чем одного типа рецепторов или ферментов-мишеней путем разумных структурных модификаций». [3] помощь в открытии лекарств . [4]
История [ править ]
Исторически современная идея фармакофора была популяризирована Лемонтом Киром , который упомянул эту концепцию в 1967 году. [5] и использует этот термин в публикации 1971 года. [6] Тем не менее Ф. В. Шулер в книге 1960-х годов [7] использует выражение «фармакофорная группировка», соответствующее современному понятию.
Разработку концепции часто ошибочно приписывают Паулю Эрлиху . Однако ни предполагаемый источник [8] ни в одной из других его работ термин «фармакофор» не упоминается и не используется. [9]
См. также [ править ]
Ссылки [ править ]
- ^ Вермут К.Г., Ганеллин Ч.Р., Линдберг П., Митчер Л.А. (1998). «Словарь терминов, используемых в медицинской химии (Рекомендации ИЮПАК, 1998 г.)» . Чистая и прикладная химия . 70 (5): 1129–1143. дои : 10.1351/pac199870051129 .
- ^ Мэдсен У., Браунер-Осборн Х., Гринвуд Дж.Р., Йохансен Т.Н., Крогсгаард-Ларсен П., Лильефорс Т., Нильсен М., Фрёлунд Б. (2005). «Лиганды рецепторов ГАМК и глутамата и их терапевтический потенциал при заболеваниях ЦНС». В Гад СК (ред.). Справочник по поиску лекарств . Хобокен, Нью-Джерси: Wiley-Interscience/J. Уайли. стр. 797–907. ISBN 0-471-21384-5 .
- ^ Дуарте, CD; и др. (2007), «Привилегированные структуры: полезная концепция для рационального проектирования новых кандидатов на ведущие лекарства», Mini Rev Med Chem , 7 (11): 1108–1119, doi : 10.2174/138955707782331722 , PMID 18045214 .
- ^ Джангампалли Ади, Прадипкиран (февраль 2019 г.). «Фармакофорные модели терапевтических препаратов против фосфорилированного тау при болезни Альцгеймера» . Открытие наркотиков сегодня . 24 (2): 616–623. дои : 10.1016/j.drudis.2018.11.005 . ПМК 6397090 . ПМИД 30453058 .
- ^ Кир Л.Б. (сентябрь 1967 г.). «Молекулярный орбитальный расчет предпочтительных конформаций ацетилхолина, мускарина и мускарона». Мол. Фармакол . 3 (5): 487–94. ПМИД 6052710 .
- ^ Кир Л.Б. (1971). Теория молекулярных орбиталей в исследованиях лекарств . Бостон: Академическая пресса. стр. 164–169. ISBN 0-12-406550-3 .
- ^ Шулер Ф.В. (1960). Хемобиодинамика и дизайн лекарств . МакГроу-Хилл.
- ^ Эрлих П. (1909). «О современном состоянии химиотерапии» . Бер. Немецкий. Хим . 42 :17-47. дои : 10.1002/cber.19090420105 .
- ^ Дж. Х. ван Дри (2007). «Монти Кир и происхождение концепции фармакофора» (PDF) . Интернет-электронный журнал молекулярного дизайна . 6 : 271–279.
Дальнейшее чтение [ править ]
- Гюнер ОФ, изд. (1999). Восприятие, разработка и использование фармакофоров при разработке лекарств . ЛаХолла, Калифорния: Международная университетская линия. ISBN 0-9636817-6-1 .
- Лангер Т., Хоффманн Р.Д. (2006). Фармакофоры и фармакофорные поиски . Вайнхайм: WILY-VCH. ISBN 3-527-31250-1 .
Внешние ссылки [ править ]
Следующие пакеты компьютерного программного обеспечения позволяют пользователю моделировать фармакофор, используя различные методы вычислительной химии: