Липофильная эффективность

Липофильная эффективность ^[1] ( LiPE ), иногда называемый эффективностью лиганд-липофильности ( LLE ), представляет собой параметр, используемый при разработке и открытии лекарств для оценки качества исследовательских соединений, связывающий эффективность и липофильность в попытке оценить сходство лекарств . ^[2]^[3] Для данного соединения LiPE определяется как pIC ₅₀ (или pEC ₅₀ представляющее интерес ) минус LogP соединения.

{\ce {LiPE}}={\ce {pIC50}}-\log P

На практике вместо измеренных значений LogP или LogD часто используются расчетные значения, такие как cLogP или расчетный LogD. LiPE используется для сравнения соединений различной активности (pIC ₅₀ с) и липофильности (LogP). Высокая эффективность (высокое значение pIC ₅₀ ) является желательным атрибутом кандидатов в лекарственные средства, поскольку снижает риск неспецифического, нецелевого фармакологического действия при данной концентрации. Высокая эффективность, связанная с низким клиренсом, также позволяет использовать низкую общую дозу, что снижает риск идиосинкразии лекарственной реакции . ^[4]^[5]

С другой стороны, LogP — это оценка общей липофильности соединения, величина, которая влияет на его поведение в ряде биологических процессов, связанных с открытием лекарства, таких как растворимость, проницаемость через биологические мембраны, печеночный клиренс , отсутствие селективности и неэффективность. -специфическая токсичность. ^[6] Для пероральных препаратов значение LogP, составляющее от 2 до 3, часто считается оптимальным для достижения компромисса между проницаемостью и клиренсом первого прохождения.

LiPE позволяет фиксировать оба значения в одном параметре, а эмпирические данные свидетельствуют о том, что качественные кандидаты в лекарственные средства имеют высокий LiPE (>6); это значение соответствует соединению с pIC _50, равным 8, и LogP, равным 2. Построение графика LogP в зависимости от pIC ₅₀ для ряда соединений позволяет ранжировать серии и отдельные соединения.

Альтернативное уравнение использует логарифм отношения активности (измеренной как энергия связи) и коэффициент распределения для расчета индекса эффективности липофильного лиганда (LE) с другой шкалой. ^[7]

{\ce {LElipo}}=\log \left({\frac {-\Delta G}{P}}\right)

В следующем обзоре LipE обсуждается в контексте других показателей эффективности соединений. ^[8]

Ссылки

^ Рикманс Т., Эдвардс М.П., Хорн В.А., Коррейя А.М., Оуэн Д.Р., Томпсон Л.Р., Тран И., Тутт М.Ф., Янг Т. (август 2009 г.). «Быстрая оценка новой серии селективных агонистов CB (2) с использованием протоколов параллельного синтеза: анализ липофильной эффективности (LipE)». Письма по биоорганической и медицинской химии . 19 (15): 4406–9. дои : 10.1016/j.bmcl.2009.05.062 . ПМИД 19500981 .
^ Эдвардс, член парламента, Прайс Д.А. (2010). «Роль физико-химических свойств и эффективности лиганд-липофильности в устранении рисков безопасности лекарств». Годовые отчеты по медицинской химии . 45 : 381–391. дои : 10.1016/S0065-7743(10)45023-X . ISBN 9780123809025 .
^ Лисон П.Д., Спрингторп Б. (ноябрь 2007 г.). «Влияние концепций, подобных лекарствам, на принятие решений в медицинской химии». Обзоры природы. Открытие наркотиков . 6 (11): 881–90. дои : 10.1038/nrd2445 . ПМИД 17971784 . S2CID 205476574 .
^ Утрехт Дж. (январь 2001 г.). «Прогнозирование способности нового препарата вызывать идиосинкразические реакции». Текущее мнение об открытии и разработке лекарств . 4 (1): 55–9. ПМИД 11727323 .
^ Утрехт Дж. (январь 2008 г.). «Идиосинкразические реакции на лекарства: прошлое, настоящее и будущее» . Химические исследования в токсикологии . 21 (1): 84–92. дои : 10.1021/tx700186p . ПМИД 18052104 .
^ Хьюз Дж.Д., Блэгг Дж., Прайс Д.А., Бэйли С., Декрещенцо Г.А., Деврай Р.В., Эллсворт Е., Фобиан Ю.М., Гиббс М.Э., Жиль Р.В., Грин Н., Хуанг Э., Кригер-Берк Т., Лозель Дж., Вейгер Т., Уайтли Л., Чжан Ю (сентябрь 2008 г.). «Физиохимические свойства лекарств, связанные с токсикологическими последствиями in vivo». Письма по биоорганической и медицинской химии . 18 (17): 4872–5. дои : 10.1016/j.bmcl.2008.07.071 . ПМИД 18691886 .
^ Гарсия-Соса А.Т., Хетеньи С., Маран У. (январь 2010 г.). «Индексы эффективности препаратов для улучшения оценочных функций молекулярного стыковки». Журнал вычислительной химии . 31 (1): 174–84. дои : 10.1002/jcc.21306 . ПМИД 19422000 . S2CID 19092197 .
^ Шульц, доктор медицинских наук (ноябрь 2013 г.). «Формирование ожиданий в области молекулярной оптимизации: сильные стороны и ограничения часто используемых параметров композитов». Письма по биоорганической и медицинской химии . 23 (21): 5980–91. дои : 10.1016/j.bmcl.2013.08.029 . ПМИД 24018190 .

[pmid19500981-1] Рикманс Т., Эдвардс М.П., Хорн В.А., Коррейя А.М., Оуэн Д.Р., Томпсон Л.Р., Тран И., Тутт М.Ф., Янг Т. (август 2009 г.). «Быстрая оценка новой серии селективных агонистов CB (2) с использованием протоколов параллельного синтеза: анализ липофильной эффективности (LipE)». Письма по биоорганической и медицинской химии . 19 (15): 4406–9. дои : 10.1016/j.bmcl.2009.05.062 . ПМИД 19500981 .

[2] Эдвардс, член парламента, Прайс Д.А. (2010). «Роль физико-химических свойств и эффективности лиганд-липофильности в устранении рисков безопасности лекарств». Годовые отчеты по медицинской химии . 45 : 381–391. дои : 10.1016/S0065-7743(10)45023-X . ISBN 9780123809025 .

[pmid17971784-3] Лисон П.Д., Спрингторп Б. (ноябрь 2007 г.). «Влияние концепций, подобных лекарствам, на принятие решений в медицинской химии». Обзоры природы. Открытие наркотиков . 6 (11): 881–90. дои : 10.1038/nrd2445 . ПМИД 17971784 . S2CID 205476574 .

[pmid11727323-4] Утрехт Дж. (январь 2001 г.). «Прогнозирование способности нового препарата вызывать идиосинкразические реакции». Текущее мнение об открытии и разработке лекарств . 4 (1): 55–9. ПМИД 11727323 .

[pmid18052104-5] Утрехт Дж. (январь 2008 г.). «Идиосинкразические реакции на лекарства: прошлое, настоящее и будущее» . Химические исследования в токсикологии . 21 (1): 84–92. дои : 10.1021/tx700186p . ПМИД 18052104 .

[pmid18691886-6] Хьюз Дж.Д., Блэгг Дж., Прайс Д.А., Бэйли С., Декрещенцо Г.А., Деврай Р.В., Эллсворт Е., Фобиан Ю.М., Гиббс М.Э., Жиль Р.В., Грин Н., Хуанг Э., Кригер-Берк Т., Лозель Дж., Вейгер Т., Уайтли Л., Чжан Ю (сентябрь 2008 г.). «Физиохимические свойства лекарств, связанные с токсикологическими последствиями in vivo». Письма по биоорганической и медицинской химии . 18 (17): 4872–5. дои : 10.1016/j.bmcl.2008.07.071 . ПМИД 18691886 .

[pmid19422000-7] Гарсия-Соса А.Т., Хетеньи С., Маран У. (январь 2010 г.). «Индексы эффективности препаратов для улучшения оценочных функций молекулярного стыковки». Журнал вычислительной химии . 31 (1): 174–84. дои : 10.1002/jcc.21306 . ПМИД 19422000 . S2CID 19092197 .

[pmid24018190-8] Шульц, доктор медицинских наук (ноябрь 2013 г.). «Формирование ожиданий в области молекулярной оптимизации: сильные стороны и ограничения часто используемых параметров композитов». Письма по биоорганической и медицинской химии . 23 (21): 5980–91. дои : 10.1016/j.bmcl.2013.08.029 . ПМИД 24018190 .

[1]

[2]

[3]

[4]

[5]

[6]

[7]

[8]