Хемогеномика

Хемогеномика , или химическая геномика , представляет собой систематический скрининг целевых химических библиотек малых молекул против отдельных целевых семейств лекарств (например, GPCR , ядерных рецепторов , киназ , протеаз и т. д.) с конечной целью идентификации новых лекарств и мишеней лекарств. ^[1] Обычно некоторые члены целевой библиотеки хорошо охарактеризованы, где определена как функция, так и идентифицированы соединения, которые модулируют функцию этих мишеней ( случае рецепторов , ингибиторы ферментов или лиганды блокаторы ионных каналов ) в . Другие члены целевого семейства могут иметь неизвестную функцию без известных лигандов и, следовательно, классифицируются как орфанные рецепторы . Выявив скрининговые хиты, которые модулируют активность менее хорошо охарактеризованных членов целевого семейства, можно выяснить функцию этих новых мишеней. Более того, достижения этих целей могут быть использованы в качестве отправной точки для открытия лекарств . Завершение проекта по изучению генома человека предоставило множество потенциальных целей для терапевтического вмешательства. Хемогеномика стремится изучить взаимодействие всех возможных лекарств со всеми этими потенциальными целями. ^[2]

Обычным методом создания целевой химической библиотеки является включение известных лигандов по крайней мере одного, а предпочтительно нескольких членов целевого семейства. Поскольку часть лигандов, которые были разработаны и синтезированы для связывания с одним членом семейства, также будут связываться с дополнительными членами семейства, соединения, содержащиеся в целевой химической библиотеке, должны коллективно связываться с высоким процентом целевого семейства. ^[3]

Стратегия

Хемогеномика объединяет открытие мишеней и лекарств , используя активные соединения, которые действуют как лиганды, в качестве зондов для характеристики функций протеома . Взаимодействие между небольшим соединением и белком индуцирует фенотип. Как только фенотип будет охарактеризован, мы сможем связать белок с молекулярным событием. По сравнению с генетикой , методы хемогеномики способны модифицировать функцию белка, а не гена. Кроме того, хемогеномика позволяет наблюдать взаимодействие, а также обратимость в режиме реального времени. Например, модификация фенотипа может наблюдаться только после добавления определенного соединения и может быть прервана после его удаления из среды.

В настоящее время существует два экспериментальных подхода к хемогеномике: прямая (классическая) хемогеномика и обратная хемогеномика. Прямая хемогеномика пытается идентифицировать мишени лекарств путем поиска молекул, которые придают определенный фенотип клеткам или животным, тогда как обратная хемогеномика направлена на проверку фенотипов путем поиска молекул, которые специфически взаимодействуют с данным белком. ^[4] Оба этих подхода требуют подходящей коллекции соединений и соответствующей модельной системы для скрининга соединений и поиска параллельной идентификации биологических мишеней и биологически активных соединений. Биологически активные соединения, обнаруженные с помощью подходов прямой или обратной хемогеномики, известны как модуляторы, поскольку они связываются с конкретными молекулярными мишенями и модулируют их, поэтому их можно использовать в качестве «таргетных терапевтических средств». ^[1]

Прямая хемогеномика

В прямой хемогеномике, которая также известна как классическая хемогеномика, изучается определенный фенотип и идентифицируются небольшие соединения, взаимодействующие с этой функцией. Молекулярная основа этого желаемого фенотипа неизвестна. Как только модуляторы будут идентифицированы, они будут использоваться в качестве инструментов для поиска белка, ответственного за фенотип. Например, фенотип потери функции может быть остановкой роста опухоли. После того, как соединения, которые приводят к целевому фенотипу, идентифицированы, следующим шагом должно стать определение генов и белков-мишеней. ^[5] Основная задача стратегии прямой хемогеномики заключается в разработке фенотипических анализов, которые сразу же переходят от скрининга к идентификации мишени.

Обратная хемогеномика

При обратной хемогеномике будут идентифицированы небольшие соединения, которые нарушают функцию фермента в контексте ферментативного теста in vitro. После идентификации модуляторов фенотип, индуцированный молекулой, анализируется в тестах на клетках или целых организмах. Этот метод позволит определить или подтвердить роль фермента в биологическом ответе. ^[5] Раньше обратная хемогеномика была практически идентична подходам, основанным на мишени, которые применялись при открытии лекарств и молекулярной фармакологии за последнее десятилетие. Эта стратегия теперь дополнена параллельным скринингом и возможностью оптимизации потенциальных клиентов для многих целей, принадлежащих к одному целевому семейству.

Приложения

Определение способа действия

Хемогеномика использовалась для определения способа действия (МОА) традиционной китайской медицины (ТКМ) и Аюрведы . Соединения, содержащиеся в традиционных лекарствах, обычно более растворимы, чем синтетические соединения, имеют «привилегированные структуры» (химические структуры, которые чаще связываются с различными живыми организмами) и имеют более широко известные факторы безопасности и переносимости. Следовательно, это делает их особенно привлекательными в качестве ресурса для ведущих структур при разработке новых молекулярных образований. Базы данных, содержащие химические структуры соединений, используемых в альтернативной медицине, а также их фенотипические эффекты, анализ in silico может быть полезен для определения MOA, например, путем прогнозирования целей-лигандов, которые имеют отношение к известным фенотипам для традиционных лекарств. ^[6] В тематическом исследовании традиционной китайской медицины оценивался терапевтический класс «тонизирующих и восстанавливающих лекарств». Терапевтические действия (или фенотипы) для этого класса включают противовоспалительное, антиоксидантное, нейропротекторное, гипогликемическое, иммуномодулирующее, антиметастатическое и гипотензивное действие. Белки-переносчики натрия-глюкозы и PTP1B (регулятор передачи сигналов инсулина) были идентифицированы как мишени, которые связаны с предполагаемым гипогликемическим фенотипом. Тематическое исследование Аюрведы включало противораковые препараты. В этом случае программа прогнозирования целей обогащена мишенями, непосредственно связанными с прогрессированием рака, такими как стероид-5-альфа-редуктаза , и синергическими мишенями, такими как эффлюксный насос P-gp . Эти связи между мишенью и фенотипом могут помочь идентифицировать новые МОА.

Помимо традиционной китайской медицины и аюрведы, хемогеномика может применяться на ранних этапах открытия лекарств для определения механизма действия соединения и использования геномных биомаркеров токсичности и эффективности для применения в клинических испытаниях фазы I и II. ^[7]

Определение новых целей в отношении наркотиков

Хемогеномное профилирование можно использовать для идентификации совершенно новых терапевтических целей, например, новых антибактериальных агентов. ^[8] Исследование опиралось на доступность существующей библиотеки лигандов для фермента под названием murD, который используется в пути синтеза пептидогликана. Опираясь на принцип хемогеномного сходства, исследователи сопоставили библиотеку лигандов murD с другими членами семейства лигаз mur (murC, murE, murF, murA и murG), чтобы идентифицировать новые мишени для известных лигандов. Ожидается, что идентифицированные лиганды будут ингибиторами грамотрицательных бактерий широкого спектра действия в экспериментальных анализах, поскольку синтез пептидогликана присущ исключительно бактериям. Исследования структурного и молекулярного докинга выявили кандидатные лиганды для лигаз murC и murE.

Идентификация генов на биологическом пути

Спустя тридцать лет после того, как было обнаружено посттрансляционно модифицированное производное гистидина дифтамид , хемогеномика была использована для обнаружения фермента, ответственного за заключительный этап его синтеза. ^[9] Диптамид представляет собой посттрансляционно модифицированный остаток гистидина, обнаруженный в факторе элонгации трансляции 2 (eEF-2). Первые два этапа пути биосинтеза, ведущего к дифтину, известны, но фермент, ответственный за амидирование дифтина в дифтамид, остается загадкой. Исследователи воспользовались данными о совместимости Saccharomyces cerevisiae . Данные о совместимости представляют собой данные, отражающие сходство приспособленности к росту в различных условиях между любыми двумя разными делеционными штаммами. Предполагая, что штаммы, лишенные гена дифтамидсинтетазы, должны иметь высокую совместимость со штаммом, лишенным других генов биосинтеза дифтамида, они идентифицировали ylr143w как штамм с наибольшей совместимостью со всеми другими штаммами, у которых отсутствуют известные гены биосинтеза дифтамида. Последующие экспериментальные анализы подтвердили, что YLR143W необходим для синтеза дифтамида и является недостающей дифтамидсинтетазой.

См. также

Ссылки

^ Jump up to: ^а ^б Бредель М., Джейкоби Э. (апрель 2004 г.). «Хемогеномика: новая стратегия быстрого открытия целей и лекарств». Обзоры природы Генетика . 5 (4): 262–75. CiteSeerX 10.1.1.411.9671 . дои : 10.1038/nrg1317 . ПМИД 15131650 . S2CID 11952369 .
^ Намчук М (2002). «Поиск молекул для поддержания хемогеномики». Цели . 1 (4): 125–129. дои : 10.1016/S1477-3627(02)02206-7 .
^ Кэрон П.Р., Малликан, доктор медицинских наук, Машал Р.Д., Уилсон К.П., Су М.С., Мурко М.А. (август 2001 г.). «Хемогеномные подходы к открытию лекарств». Современное мнение в области химической биологии . 5 (4): 464–70. дои : 10.1016/S1367-5931(00)00229-5 . ПМИД 11470611 .
^ Амбруаз Ю. «Хемогеномные методы» . Архивировано из оригинала 23 августа 2013 года . Проверено 28 июля 2013 г.
^ Jump up to: ^а ^б Вустер А., Мадан Бабу М. (май 2008 г.). «Хемогеномика и биотехнология». Тенденции в биотехнологии . 26 (5): 252–8. дои : 10.1016/j.tibtech.2008.01.004 . ПМИД 18346803 .
^ Мохд Фаузи Ф., Кутсукас А., Лоу Р., Джоши К., Фан Т.П., Глен Р.К., Бендер А. (март 2013 г.). «Хемогеномика подходы к рационализации механизма действия традиционных китайских и аюрведических лекарств». Журнал химической информации и моделирования . 53 (3): 661–73. дои : 10.1021/ci3005513 . ПМИД 23351136 .
^ Энгельберг А. (сентябрь 2004 г.). «Iconix Pharmaceuticals, Inc. - устранение препятствий на пути эффективного открытия лекарств с помощью хемогеномики». Фармакогеномика . 5 (6): 741–4. дои : 10.1517/14622416.5.6.741 . ПМИД 15335294 .
^ Бхаттачарджи Б., Саймон Р.М., Гангадхарая К., Карунакар П. (июнь 2013 г.). «Хемогеномное профилирование лекарственных средств-мишеней пути биосинтеза пептидогликана у Leptospira interrogans с помощью подходов виртуального скрининга». Журнал микробиологии и биотехнологии . 23 (6): 779–84. дои : 10.4014/jmb.1206.06050 . ПМИД 23676922 .
^ Чунг-Онг К., Сонг К.Т., Ма З., Шабтай Д., Ли А.Ю., Галло Д., Хейслер Л.Е., Браун Г.В., Бирбах Ю., Гиавер Г., Нислоу С. (ноябрь 2012 г.). «Сравнительная хемогеномика для изучения механизма действия платиноакридиновых противораковых агентов, нацеленных на ДНК» . АКС Химическая биология . 7 (11): 1892–901. дои : 10.1021/cb300320d . ПМК 3500413 . ПМИД 22928710 .

Дальнейшее чтение

Фолкерс Г., Кубиньи Х., Мюллер Г., Маннхольд Р. (2004). Хемогеномика в открытии лекарств: взгляд на медицинскую химию . Вайнхайм: Wiley-VCH. ISBN 978-3-527-30987-0 .
Джейкоби Э (2009). Хемогеномика: методы и приложения . Тотова, Нью-Джерси: Humana Press. ISBN 978-1-60761-273-5 .
Вейл Н. (2011). «Хемогеномные подходы к исследованию пространства GPCR». Актуальные темы медицинской химии . 11 (15): 1944–55. дои : 10.2174/156802611796391212 . ПМИД 21470168 .

Внешние ссылки

[pmid15131650-1] Jump up to: ^а ^б Бредель М., Джейкоби Э. (апрель 2004 г.). «Хемогеномика: новая стратегия быстрого открытия целей и лекарств». Обзоры природы Генетика . 5 (4): 262–75. CiteSeerX 10.1.1.411.9671 . дои : 10.1038/nrg1317 . ПМИД 15131650 . S2CID 11952369 .

[2] Намчук М (2002). «Поиск молекул для поддержания хемогеномики». Цели . 1 (4): 125–129. дои : 10.1016/S1477-3627(02)02206-7 .

[pmid11470611-3] Кэрон П.Р., Малликан, доктор медицинских наук, Машал Р.Д., Уилсон К.П., Су М.С., Мурко М.А. (август 2001 г.). «Хемогеномные подходы к открытию лекарств». Современное мнение в области химической биологии . 5 (4): 464–70. дои : 10.1016/S1367-5931(00)00229-5 . ПМИД 11470611 .

[4] Амбруаз Ю. «Хемогеномные методы» . Архивировано из оригинала 23 августа 2013 года . Проверено 28 июля 2013 г.

[pmid18346803-5] Jump up to: ^а ^б Вустер А., Мадан Бабу М. (май 2008 г.). «Хемогеномика и биотехнология». Тенденции в биотехнологии . 26 (5): 252–8. дои : 10.1016/j.tibtech.2008.01.004 . ПМИД 18346803 .

[6] Мохд Фаузи Ф., Кутсукас А., Лоу Р., Джоши К., Фан Т.П., Глен Р.К., Бендер А. (март 2013 г.). «Хемогеномика подходы к рационализации механизма действия традиционных китайских и аюрведических лекарств». Журнал химической информации и моделирования . 53 (3): 661–73. дои : 10.1021/ci3005513 . ПМИД 23351136 .

[pmid15335294-7] Энгельберг А. (сентябрь 2004 г.). «Iconix Pharmaceuticals, Inc. - устранение препятствий на пути эффективного открытия лекарств с помощью хемогеномики». Фармакогеномика . 5 (6): 741–4. дои : 10.1517/14622416.5.6.741 . ПМИД 15335294 .

[pmid23676922-8] Бхаттачарджи Б., Саймон Р.М., Гангадхарая К., Карунакар П. (июнь 2013 г.). «Хемогеномное профилирование лекарственных средств-мишеней пути биосинтеза пептидогликана у Leptospira interrogans с помощью подходов виртуального скрининга». Журнал микробиологии и биотехнологии . 23 (6): 779–84. дои : 10.4014/jmb.1206.06050 . ПМИД 23676922 .

[pmid22928710-9] Чунг-Онг К., Сонг К.Т., Ма З., Шабтай Д., Ли А.Ю., Галло Д., Хейслер Л.Е., Браун Г.В., Бирбах Ю., Гиавер Г., Нислоу С. (ноябрь 2012 г.). «Сравнительная хемогеномика для изучения механизма действия платиноакридиновых противораковых агентов, нацеленных на ДНК» . АКС Химическая биология . 7 (11): 1892–901. дои : 10.1021/cb300320d . ПМК 3500413 . ПМИД 22928710 .

[1]

[2]

[3]

[4]

[5]

[6]

[7]

[8]

[9]

v т и Геномика
Поля	Когнитивная геномика Вычислительная геномика Сравнительная геномика Функциональная геномика Геномный проект Проект «Геном человека» Метагеномика Проект микробиома человека Пангеномика Персональная геномика Популяционная геномика Социальная геномика Структурная геномика
Биоинформатика	Биочип Хеминформатика Хемогеномика Коннектомика Проект человеческого коннектома Эпигеномика Проект эпигенома человека гликомика Иммуномика Липидомика Метаболомика Микробиомика Нутригеномика Палеополиплоидия Фармакогенетика Фармакогеномика Системная биология Токсикогеномика Транскриптомика
Структурная биология	Протеомика Проект протеома человека Протеомика карты вызовов Структурно-ориентированный дизайн лекарств Экспрессионная протеомика
Инструменты исследования	2-D электрофорез Масс-спектрометр Ионизация электрораспылением Лазерная десорбция ионизация с помощью матрицы Матрично-активированная лазерная десорбция ионизационно-времяпролетный масс-спектрометр Микрофлюидные инструменты Метки изотопного сродства Захват конформации хромосомы
Организации	Банк данных ДНК Японии (JP) Европейская лаборатория молекулярной биологии (ЕС) Национальные институты здравоохранения (США) Wellcome Sanger Institute (Великобритания)
Список Категория