Химическая генетика

Химическая генетика — исследование функций белков и путей передачи сигналов в клетках путем скрининга химических библиотек малых молекул . ^[1] Химическая генетика аналогична классическому генетическому скринингу , при котором в организмы вводятся случайные мутации, фенотип наблюдается специфическая мутация гена ( генотип этих мутантов и, наконец, идентифицируется ), вызвавшая этот фенотип. В химической генетике фенотип нарушается не мутациями, а воздействием низкомолекулярных соединений. Фенотипический скрининг химических библиотек используется для идентификации мишеней лекарств ( прямая генетика или хемопротеомика ) или для проверки этих мишеней в экспериментальных моделях заболеваний ( обратная генетика ). ^[2] Недавние применения этой темы были связаны с передачей сигналов, что может сыграть роль в открытии новых методов лечения рака. ^[3] Химическая генетика может служить объединяющим исследованием химии и биологии. ^[4]^[5] Этот подход был впервые предложен Тимом Митчисоном в 1994 году в статье в журнале Chemistry & Biology под названием «На пути к фармакологической генетике». ^[6]

Метод

Химико-генетический скрининг проводится с использованием библиотек малых молекул с известной активностью или просто различной химической структурой. Эти скрининги можно проводить в высокопроизводительном режиме с использованием 96-луночных планшетов, где каждая лунка содержит клетки, обработанные уникальным соединением. Помимо клеток, эмбрионы Xenopus или рыбок данио также можно подвергать скринингу в 96-луночном формате, когда соединения растворяются в среде, в которой растут эмбрионы. Эмбрионы развиваются до интересующей стадии, а затем можно проанализировать фенотип. Можно протестировать несколько концентраций, чтобы определить токсичные и оптимальные концентрации. ^[7]^[8]

Приложения

Добавление соединений к развивающимся эмбрионам позволяет понять механизм действия лекарств, их токсичность и процессы развития, в которых участвуют их мишени. Химический скрининг в основном проводился либо на диких, либо на трансгенных организмах Xenopus и рыбок данио , поскольку они производят большое количество синхронизированных, быстро развивающихся и прозрачных яиц, которые легко поддаются визуальной оценке. ^[9]^[10] Использование химических веществ в биологии развития дает два основных преимущества. Во-первых, легко провести высокопроизводительный скрининг с использованием широкого спектра или конкретных целевых соединений и выявить важные гены или пути, участвующие в процессах развития. Во-вторых, позволяет сузить время действия конкретного гена. ^[11] Его также можно использовать в качестве инструмента при разработке лекарств для проверки токсичности на всем организме. Такие процедуры, как FETAX (анализ тератогенеза эмбрионов лягушки – Xenopus), разрабатываются для проведения химического скрининга для проверки токсичности. ^[12] Эмбрионы рыбок данио и Xenopus также использовались для идентификации новых лекарств, нацеленных на конкретный интересующий ген. ^[13]

См. также

Ссылки

^ Кубиный Х (2006). «Хемогеномика в открытии лекарств». В Вайнманн Х., Джарох С. (ред.). Химическая геномика: зонды малых молекул для изучения клеточных функций . Берлин: Шпрингер. ISBN 978-3-540-27865-8 .
^ Рассел К., Мишне В.Ф. (2004). «Значение химической генетики в открытии лекарств» . В Фолкерс Г., Кубиньи Х., Мюллер Г., Маннхольд Р. (ред.). Хемогеномика в открытии лекарств: взгляд на медицинскую химию . Вайнхайм: Wiley-VCH. стр. 69–96 . ISBN 978-3-527-30987-0 .
^ Карлсон С.М., White FM (май 2012 г.). «Расширение применения химической генетики в передаче сигналов» . Клеточный цикл . 11 (10): 1903–9. дои : 10.4161/cc.19956 . ПМК 3359120 . ПМИД 22544320 .
^ О'Коннор CJ, Ларайя Л., Spring DR (август 2011 г.). «Химическая генетика». Обзоры химического общества . 40 (8): 4332–45. дои : 10.1039/C1CS15053G . ПМИД 21562678 .
^ Бранка М. (февраль 2003 г.). «Покоряя бесконечность с помощью химической генетики» . Био-ИТ-Мир . Архивировано из оригинала 17 марта 2023 г. Проверено 27 марта 2020 г.
^ Митчисон, Ти Джей (1994). «На пути к фармакологической генетике». Химия и биология . 1 (1): 3–6. дои : 10.1016/1074-5521(94)90034-5 . ISSN 1074-5521 . ПМИД 9383364 .
^ Томлинсон М.Л., Рейзек М., Фидок М., Филд Р.А., Уиллер Г.Н. (апрель 2009 г.). «Химическая геномика идентифицирует соединения, влияющие на развитие пигментных клеток Xenopus laevis». Молекулярные биосистемы . 5 (4): 376–84. дои : 10.1039/B818695B . ПМИД 19396374 .
^ Келин Р.Э., Бенцигер-Тоблер Н.Е., Детмар М., Брендли А.В. (июль 2009 г.). «Скрининг химической библиотеки in vivo у головастиков Xenopus выявил новые пути, участвующие в ангиогенезе и лимфангиогенезе» . Кровь . 114 (5): 1110–22. дои : 10.1182/кровь-2009-03-211771 . ПМЦ 2721788 . ПМИД 19478043 .
^ Тейлор К.Л., Грант Нью-Джерси, Темперли Н.Д., Паттон Э.Э. (12 июня 2010 г.). «Скрининг малых молекул у рыбок данио: подход in vivo к выявлению новых химических инструментов и потенциальных лекарств» . Сотовая связь и сигнализация . 8 (1): 11. дои : 10.1186/1478-811x-8-11 . ПМЦ 2912314 . ПМИД 20540792 .
^ Нью А., Аутьеро М., Кармелиет П. (март 2006 г.). «Головастики данио и Xenopus: модели мелких животных для изучения ангиогенеза и лимфангиогенеза». Экспериментальные исследования клеток . Специальный выпуск по ангиогенезу. 312 (5): 684–93. дои : 10.1016/j.yexcr.2005.10.018 . ПМИД 16309670 .
^ Томлинсон М.Л., Гуан П., Моррис Р.Дж., Фидок М.Д., Рейзек М., Гарсиа-Моралес К., Филд Р.А., Уилер Г.Н. (январь 2009 г.). «Химический геномный подход идентифицирует матриксные металлопротеиназы как играющие важную и специфическую роль в миграции меланофоров Xenopus» . Химия и биология . 16 (1): 93–104. doi : 10.1016/j.chembiol.2008.12.005 . ПМИД 19171309 .
^ Ху Л., Чжу Дж., Ротчелл Дж.М., Ву Л., Гао Дж., Ши Х. (март 2015 г.). «Использование усиленного анализа тератогенеза эмбрионов лягушки-Xenopus (FETAX) для определения химически индуцированных фенотипических эффектов». Наука об общей окружающей среде . 508 : 258–65. Бибкод : 2015ScTEn.508..258H . doi : 10.1016/j.scitotenv.2014.11.086 . ПМИД 25481254 .
^ Молина Г., Фогт А., Бакан А., Дай В., Кейруш де Оливейра П., Зноско В., Смитгалл Т.Э., Бахар И., Лазо Дж.С., Дэй Б.В., Цанг М. (сентябрь 2009 г.). «Химический скрининг рыбок данио выявил ингибитор Dusp6, который расширяет линии сердечных клеток» . Химическая биология природы . 5 (9): 680–7. дои : 10.1038/nchembio.190 . ПМЦ 2771339 . ПМИД 19578332 .

[isbn3-540-27865-6-1] Кубиный Х (2006). «Хемогеномика в открытии лекарств». В Вайнманн Х., Джарох С. (ред.). Химическая геномика: зонды малых молекул для изучения клеточных функций . Берлин: Шпрингер. ISBN 978-3-540-27865-8 .

[isbn3-527-30987-X-2] Рассел К., Мишне В.Ф. (2004). «Значение химической генетики в открытии лекарств» . В Фолкерс Г., Кубиньи Х., Мюллер Г., Маннхольд Р. (ред.). Хемогеномика в открытии лекарств: взгляд на медицинскую химию . Вайнхайм: Wiley-VCH. стр. 69–96 . ISBN 978-3-527-30987-0 .

[3] Карлсон С.М., White FM (май 2012 г.). «Расширение применения химической генетики в передаче сигналов» . Клеточный цикл . 11 (10): 1903–9. дои : 10.4161/cc.19956 . ПМК 3359120 . ПМИД 22544320 .

[4] О'Коннор CJ, Ларайя Л., Spring DR (август 2011 г.). «Химическая генетика». Обзоры химического общества . 40 (8): 4332–45. дои : 10.1039/C1CS15053G . ПМИД 21562678 .

[5] Бранка М. (февраль 2003 г.). «Покоряя бесконечность с помощью химической генетики» . Био-ИТ-Мир . Архивировано из оригинала 17 марта 2023 г. Проверено 27 марта 2020 г.

[6] Митчисон, Ти Джей (1994). «На пути к фармакологической генетике». Химия и биология . 1 (1): 3–6. дои : 10.1016/1074-5521(94)90034-5 . ISSN 1074-5521 . ПМИД 9383364 .

[7] Томлинсон М.Л., Рейзек М., Фидок М., Филд Р.А., Уиллер Г.Н. (апрель 2009 г.). «Химическая геномика идентифицирует соединения, влияющие на развитие пигментных клеток Xenopus laevis». Молекулярные биосистемы . 5 (4): 376–84. дои : 10.1039/B818695B . ПМИД 19396374 .

[8] Келин Р.Э., Бенцигер-Тоблер Н.Е., Детмар М., Брендли А.В. (июль 2009 г.). «Скрининг химической библиотеки in vivo у головастиков Xenopus выявил новые пути, участвующие в ангиогенезе и лимфангиогенезе» . Кровь . 114 (5): 1110–22. дои : 10.1182/кровь-2009-03-211771 . ПМЦ 2721788 . ПМИД 19478043 .

[9] Тейлор К.Л., Грант Нью-Джерси, Темперли Н.Д., Паттон Э.Э. (12 июня 2010 г.). «Скрининг малых молекул у рыбок данио: подход in vivo к выявлению новых химических инструментов и потенциальных лекарств» . Сотовая связь и сигнализация . 8 (1): 11. дои : 10.1186/1478-811x-8-11 . ПМЦ 2912314 . ПМИД 20540792 .

[10] Нью А., Аутьеро М., Кармелиет П. (март 2006 г.). «Головастики данио и Xenopus: модели мелких животных для изучения ангиогенеза и лимфангиогенеза». Экспериментальные исследования клеток . Специальный выпуск по ангиогенезу. 312 (5): 684–93. дои : 10.1016/j.yexcr.2005.10.018 . ПМИД 16309670 .

[11] Томлинсон М.Л., Гуан П., Моррис Р.Дж., Фидок М.Д., Рейзек М., Гарсиа-Моралес К., Филд Р.А., Уилер Г.Н. (январь 2009 г.). «Химический геномный подход идентифицирует матриксные металлопротеиназы как играющие важную и специфическую роль в миграции меланофоров Xenopus» . Химия и биология . 16 (1): 93–104. doi : 10.1016/j.chembiol.2008.12.005 . ПМИД 19171309 .

[12] Ху Л., Чжу Дж., Ротчелл Дж.М., Ву Л., Гао Дж., Ши Х. (март 2015 г.). «Использование усиленного анализа тератогенеза эмбрионов лягушки-Xenopus (FETAX) для определения химически индуцированных фенотипических эффектов». Наука об общей окружающей среде . 508 : 258–65. Бибкод : 2015ScTEn.508..258H . doi : 10.1016/j.scitotenv.2014.11.086 . ПМИД 25481254 .

[13] Молина Г., Фогт А., Бакан А., Дай В., Кейруш де Оливейра П., Зноско В., Смитгалл Т.Э., Бахар И., Лазо Дж.С., Дэй Б.В., Цанг М. (сентябрь 2009 г.). «Химический скрининг рыбок данио выявил ингибитор Dusp6, который расширяет линии сердечных клеток» . Химическая биология природы . 5 (9): 680–7. дои : 10.1038/nchembio.190 . ПМЦ 2771339 . ПМИД 19578332 .

[1]

[2]

[3]

[4]

[5]

[6]

[7]

[8]

[9]

[10]

[11]

[12]

[13]