Биоизостер
В медицинской химии биоизостеры представляют собой химические заместители или группы со схожими физическими или химическими свойствами, которые обеспечивают сходные биологические свойства в одном и том же химическом соединении. [1] В разработке лекарств , [2] Целью замены одного биоизостера на другой является улучшение желаемых биологических или физических свойств соединения без внесения существенных изменений в химическую структуру. Основное использование этого термина и его методов связано с фармацевтическими науками. Биоизостеризм используется для снижения токсичности, изменения биодоступности или модификации активности ведущего соединения и может изменить метаболизм свинца.
Примеры
[ редактировать ]Классические биоизостеры
[ редактировать ]
Классический биоизостеризм был первоначально сформулирован Джеймсом Мойром и уточнен Ирвингом Ленгмюром. [3] как ответ на наблюдение, что разные атомы с одинаковой структурой валентных электронов обладают схожими биологическими свойствами.
Например, замена атома водорода атомом фтора в месте метаболического окисления у кандидата на лекарственное средство может предотвратить такой метаболизм. Поскольку атом фтора по размеру аналогичен атому водорода, общая топология молекулы существенно не меняется, оставляя желаемую биологическую активность неизменной. Однако из-за заблокированного пути метаболизма препарат-кандидат может иметь более длительный период полураспада.
- Прокаинамид , амид , имеет более длительную продолжительность действия, чем прокаин , сложный эфир , из-за изостерического замещения кислорода сложного эфира атомом азота . [4] Прокаинамид является классическим биоизостером, поскольку, как показал Ленгмюр, структура валентного электрона дизамещенного атома кислорода такая же, как и у тризамещенного атома азота.
Другой пример можно увидеть в серии антибактериальных халконов . Модифицируя определенные заместители, также изменяются фармакологическая активность халкона и его токсичность. [5]
Неклассические биоизостеры
[ редактировать ]
Неклассические биоизостеры могут во многом отличаться от классических биоизостеров, но сохраняют направленность на обеспечение аналогичных стерических свойств и электронного профиля исходной функциональной группе. В то время как классические биоизостеры обычно сохраняют большую часть одних и тех же структурных свойств, неклассические биоизостеры в гораздо большей степени зависят от потребностей конкретного связывания рассматриваемого лиганда и могут заменять линейную функциональную группу циклическим фрагментом, алкильной группой - сложный гетероатомный фрагмент или другие изменения, выходящие далеко за рамки простого переключения атомов на атомы.
Например, хлоридная группа -Cl часто может быть заменена трифторметильной группой -CF 3 или цианогруппой -C≡N. В зависимости от конкретной используемой молекулы замена может привести к небольшому изменению активности или увеличению или снижению аффинности или эффективности - в зависимости от того, какие факторы важны для связывания лиганда с белком-мишенью. Другим примером являются ароматические кольца, где кольцо фенил -C 6 H 5 часто может быть заменено другим ароматическим кольцом, таким как тиофен или нафталин, что может улучшить эффективность, изменить специфичность связывания или уменьшить метаболически лабильные участки молекулы, что приводит к улучшению фармакокинетические свойства.
- Аллоксантин является ингибитором ксантиноксидазы . Это также изостер ксантина , обычного субстрата фермента . [6] Аллоксантин считается неклассическим биоизостером из-за изменения каркаса.
Силафлуофен – изостер пиретроидных инсектицидов.
- Силафлуофен – кремнийорганический аналог пиретроидного инсектицида Этофенпрокс , в котором углеродный центр заменен на изостерический кремний, а кроме того, один атом водорода заменен на изостерический атом фтора. [7]
Другие приложения
[ редактировать ]Биоизостеры некоторых запатентованных соединений можно обнаружить автоматически и использовать для обхода патентных претензий на структуру Маркуша . Вместо этого было предложено ключевые особенности силового поля , то есть фармакофор . запатентовать [8]
См. также
[ редактировать ]- Закон смещения гидрида Гримма , ранняя гипотеза, описывающая биоизостеризм.
Ссылки
[ редактировать ]- ^ ИЮПАК , Сборник химической терминологии , 2-е изд. («Золотая книга») (1997). Интернет-исправленная версия: (1998) " Биоизостер ". дои : 10.1351/goldbook.BT06798
- ^ Натан Браун. Биоизостеры в медицинской химии . Вайли-ВЧ, 2012 , с. 237. ISBN 978-3-527-33015-7
- ^ Минвелл, Николас А. (2011). «Краткий обзор некоторых недавних тактических применений биоизостеров в разработке лекарств». Дж. Мед. Хим . 54 (8): 2529–2591. дои : 10.1021/jm1013693 . ПМИД 21413808 .
- ^ Комплексный обзор аптек, 6-е издание, Леон Шаргель, Алан Х. Мутник, стр.264
- ^ Гомес, Марсело Н. (2017). «Производные халкона: многообещающие отправные точки для разработки лекарств» . Молекулы . 22 (8): 1210. doi : 10,3390/molecules22081210 . ПМК 6152227 . ПМИД 28757583 .
- ^ Комплексный обзор аптек, 6-е издание, Леон Шаргель, Алан Х. Мутник, стр.264
- ^ Шоуэлл, Джорджия; Миллс, Дж.С. (2003). «Химические проблемы в оптимизации свинца: изостеры кремния в открытии лекарств». Открытие наркотиков сегодня . 8 (12): 551–556. дои : 10.1016/S1359-6446(03)02726-0 . ПМИД 12821303 .
- ^ Гарднер, Стив; Винтер, Энди. «За пределами Маркуша – защитная активность, а не химическая структура» (PDF) . Группа Крессет . Архивировано из оригинала (PDF) 4 марта 2016 года . Проверено 15 января 2015 г.
