Ксантиноксидаза
| ксантиноксидаза/дегидрогеназа | |||
|---|---|---|---|
 Кристаллографическая структура (мономер) бычьей ксантиноксидазы. [1] Обозначены ограниченный FAD (красный), FeS-кластер (оранжевый), кофактор молибдоптерина с молибденом (желтый) и салицилатом (синий). | |||
| Идентификаторы | |||
| Номер ЕС. | 1.17.3.2 | ||
| Номер CAS. | 9002-17-9 | ||
| Базы данных | |||
| ИнтЭнк | вид IntEnz | ||
| БРЕНДА | БРЕНДА запись | ||
| Экспаси | Просмотр NiceZyme | ||
| КЕГГ | КЕГГ запись | ||
| МетаЦик | метаболический путь | ||
| ПРЯМОЙ | профиль | ||
| PDB Структуры | RCSB PDB PDBe PDBsum | ||
| Генная онтология | АмиГО / QuickGO | ||
| |||
| ксантиноксидаза/дегидрогеназа | |||
|---|---|---|---|
| Идентификаторы | |||
| Символ | XDH | ||
| ген NCBI | 7498 | ||
| HGNC | 12805 | ||
| МОЙ БОГ | 607633 | ||
| ПДБ | 1 фиг. | ||
| RefSeq | НМ_000379 | ||
| ЮниПрот | P47989 | ||
| Другие данные | |||
| Номер ЕС | 1.17.3.2 | ||
| Локус | Хр. 2 п23.1 | ||
| |||
Ксантиноксидаза ( XO , иногда « XAO » ) представляет собой форму ксантиноксидоредуктазы, типа фермента , который генерирует активные формы кислорода . [2] Эти ферменты катализируют окисление гипоксантина ксантин в и могут дополнительно катализировать окисление ксантина в мочевую кислоту . Эти ферменты играют важную роль в катаболизме пуринов у некоторых видов, включая человека. [3]
Ксантиноксидаза определяется как ферментативная активность (EC 1.17.3.2). [4] Тот же белок, который у людей имеет одобренный HGNC генный символ XDH , также может обладать ксантиндегидрогеназной активностью (EC 1.17.1.4). [5] Большая часть белка в печени существует в форме с ксантиндегидрогеназной активностью, но она может быть преобразована в ксантиноксидазу путем обратимого сульфгидрильного окисления или необратимой протеолитической модификации. [6] [7]
Реакция
[ редактировать ]Следующие химические реакции катализируются ксантиноксидазой:
- гипоксантин + H 2 O + O 2 ⇌ ксантин + H 2 O 2
- ксантин + H 2 O + O 2 ⇌ мочевая кислота + H 2 O 2
- Ксантиноксидаза может также действовать на некоторые другие пурины , птерины и альдегиды . Например, он эффективно превращает 1-метилксантин (метаболит кофеина ) в 1-метилмочевую кислоту, но малоактивен в отношении 3-метилксантина. [8]
- При некоторых обстоятельствах он может образовывать супероксид -ионы: RH + H 2 O + 2 O 2 ⇌ ROH + 2 O. −
2 + 2 ч + . [5]
гипоксантин (один атом кислорода)
ксантин (два кислорода)
мочевая кислота (три кислорода)
Другие реакции
[ редактировать ]Поскольку XO представляет собой фермент, продуцирующий супероксид, с общей низкой специфичностью, [9] его можно объединять с другими соединениями и ферментами и создавать активные окислители, а также окислять другие субстраты.
Первоначально считалось, что бычья ксантиноксидаза (из молока) имеет сайт связывания для восстановления цитохрома с, но было обнаружено, что механизм восстановления этого белка осуществляется через побочный продукт супероксид-аниона XO с конкурентным ингибированием карбоангидразой . [10]
Другая реакция, катализируемая ксантиноксидазой, - это разложение S -нитрозотиолов (RSNO), класса активных форм азота, до оксида азота (NO), который реагирует с супероксид-анионом с образованием пероксинитрита в аэробных условиях. [11]
Также было обнаружено, что XO образует сильный одноэлектронный оксидантный анион-радикал карбоната в результате окисления ацетальдегидом в присутствии каталазы и бикарбоната. Было высказано предположение, что карбонатный радикал, вероятно, образуется в одном из окислительно-восстановительных центров фермента с промежуточным соединением пероксимонокарбоната. [9]
Вот диаграмма, показывающая пути, катализируемые ксантиноксидазой.
Предполагается, что ксантиноксидоредуктаза наряду с другими ферментами участвует в превращении нитрата в нитрит в тканях млекопитающих. [12]
Структура белка
[ редактировать ]Белок большой, имеет молекулярную массу 270 кДа и содержит две флавина молекулы (связанные как ФАД), 2 атома молибдена и 8 атомов железа , связанных на ферментативную единицу. Атомы молибдена содержатся в качестве кофакторов молибдоптерина и являются активными центрами фермента. Атомы железа входят в состав ферредоксина железо-серных кластеров [2Fe-2S] и участвуют в реакциях переноса электрона. [ нужна ссылка ]
Каталитический механизм
[ редактировать ]Активный центр XO состоит из молибдоптериновой единицы с атомом молибдена, также координируемым концевым кислородом ( оксо ), атомами серы и концевым гидроксидом . В реакции с ксантином с образованием мочевой кислоты S=Mo МЫ Группа ОН ионизируется, и в результате образуется MoVI-O. - атакует углерод одновременно с переносом H - до Мо=С. Полученный HS-Mo IV Затем центр -OC подвергается 2e-окислению с гидролизом группы MoVI-OC, возвращая S = Mo. МЫ -О, вместе с ксантином. [3] Как и у других известных молибденсодержащих оксидоредуктаз, атом кислорода, введенный в субстрат ХО, происходит из воды, а не из дикислорода (О 2 ). [ нужна ссылка ]
Клиническое значение
[ редактировать ]Ксантиноксидаза представляет собой фермент, продуцирующий супероксид, который обычно содержится в сыворотке крови и легких, и его активность увеличивается во время гриппа А. инфекции [13]
При тяжелом повреждении печени в кровь выбрасывается ксантиноксидаза, поэтому анализ крови на ХО — это способ определить, печени . произошло ли повреждение [14]
Поскольку ксантиноксидаза является метаболическим путем образования мочевой кислоты ингибитор ксантиноксидазы аллопуринол используется , для лечения подагры . Поскольку ксантиноксидаза участвует в метаболизме 6-меркаптопурина , следует соблюдать осторожность при применении аллопуринола и 6-меркаптопурина или его пролекарства азатиоприна совместном .
Ксантинурия — редкое генетическое заболевание , при котором недостаток ксантиноксидазы приводит к высокой концентрации ксантина в крови и может вызвать проблемы со здоровьем, такие как почечная недостаточность . Специфического лечения не существует, врачи советуют пострадавшим людям избегать продуктов с высоким содержанием пуринов и поддерживать высокий уровень потребления жидкости. Ксантинурия I типа напрямую связана с мутациями гена XDH , который опосредует активность ксантиноксидазы. Ксантинурия II типа может возникнуть в результате нарушения механизма, который вводит серу в активные центры ксантиноксидазы и альдегидоксидазы , родственного фермента с некоторыми перекрывающимися действиями (например, превращение аллопуринола в оксипуринол ). [15]
Ингибирование ксантиноксидазы было предложено как механизм улучшения сердечно-сосудистого здоровья. [16] Исследование показало, что у пациентов с хронической обструктивной болезнью легких ( ХОБЛ ) наблюдалось снижение окислительного стресса, включая окисление глутатиона и перекисное окисление липидов, когда ксантиноксидаза ингибировалась с помощью аллопуринола. [17] Окислительный стресс может быть вызван свободными гидроксильными радикалами и перекисью водорода, которые являются побочными продуктами активности XO. [18]
Повышенная концентрация мочевой кислоты в сыворотке исследовалась как индикатор сердечно-сосудистых факторов здоровья и использовалась для точного прогнозирования смертности, трансплантации сердца и многого другого у пациентов. [16] Но неясно, может ли это быть прямой или случайной ассоциацией или связью между концентрацией мочевой кислоты в сыворотке (и, косвенно, активностью ксантиноксидазы) и здоровьем сердечно-сосудистой системы. [19] Состояния с высоким клеточным обменом и употребление алкоголя являются одними из наиболее ярких случаев высоких концентраций мочевой кислоты в сыворотке. [18]
Было обнаружено, что активные формы азота, такие как пероксинитрит, которые может образовывать ксантиноксидаза, реагируют с ДНК, белками и клетками, вызывая повреждение клеток или даже токсичность. Было обнаружено, что передача сигналов реактивного азота в сочетании с активными формами кислорода является центральной частью функции миокарда и сосудов, что объясняет, почему ксантиноксидаза исследуется на предмет ее влияния на здоровье сердечно-сосудистой системы. [20]
И ксантиноксидаза, и ксантиноксидоредуктаза также присутствуют в эпителии и эндотелии роговицы и могут участвовать в окислительном повреждении глаз. [21]
Ингибиторы
[ редактировать ]Ингибиторы ХО включают аллопуринол , [22] оксипуринол , [23] и фитиновая кислота . [24] Также было обнаружено, что его ингибируют флавоноиды . [25] включая те, которые обнаружены в листьях Bougainvillea spectabilis ( Nyctaginaceae ) (с IC 50 7,23 мкМ), обычно используемых в народной медицине . [26]
См. также
[ редактировать ]Ссылки
[ редактировать ]- ^ ВВП : 1FIQ ; Энрот С., Эгер Б.Т., Окамото К., Нишино Т., Нишино Т., Пай Э.Ф. (сентябрь 2000 г.). «Кристаллические структуры ксантиндегидрогеназы и ксантиноксидазы коровьего молока: структурный механизм преобразования» . Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки . 97 (20): 10723–8. Бибкод : 2000PNAS...9710723E . дои : 10.1073/pnas.97.20.10723 . ПМК 27090 . ПМИД 11005854 .
- ^ Ардан Т., Ковачева Ю., Чейкова Ю. (февраль 2004 г.). «Сравнительное гистохимическое и иммуногистохимическое исследование ксантиноксидоредуктазы/ксантиноксидазы в эпителии роговицы млекопитающих». Акта гистохимика . 106 (1): 69–75. дои : 10.1016/j.acthis.2003.08.001 . ПМИД 15032331 .
- ^ Jump up to: а б Хилле Р., Холл Дж., Басу П. (апрель 2014 г.). «Моноядерные молибденовые ферменты» . Химические обзоры . 114 (7): 3963–4038. дои : 10.1021/cr400443z . ПМК 4080432 . ПМИД 24467397 .
- ^ «Запись KEGG для EC 1.17.3.2» . Геном.jp . Проверено 23 декабря 2017 г.
- ^ Jump up to: а б «Запись KEGG для EC 1.17.1.4» . Геном.jp . Проверено 23 декабря 2017 г.
- ^ EntrezGene 7498 "Ксантиндегидрогеназа XDH"
- ^ Интернет-менделевское наследование у человека (OMIM): ксантиндегидрогеназа; ХДХ - 607633
- ^ Биркетт DJ, Майнерс Дж.О., Валенте Л., Лиллиуайт К.Дж., Дэй РО (февраль 1997 г.). «1-Метилксантин, полученный из кофеина, как фармакодинамический зонд эффекта оксипуринола» . Британский журнал клинической фармакологии . 43 (2): 197–200. дои : 10.1046/j.1365-2125.1997.53711.x . ПМК 2042732 . ПМИД 9131954 .
- ^ Jump up to: а б Бонини М.Г., Миямото С., Ди Маскио П., Аугусто О. (декабрь 2004 г.). «Производство карбонат-аниона-радикала при обороте ксантиноксидазы в присутствии бикарбоната» . Журнал биологической химии . 279 (50): 51836–43. дои : 10.1074/jbc.M406929200 . ПМИД 15448145 . S2CID 20161424 .
- ^ МакКорд Дж. М., Фридович I (ноябрь 1968 г.). «Восстановление цитохрома с ксантиноксидазой молока» . Журнал биологической химии . 243 (21): 5753–5760. дои : 10.1016/S0021-9258(18)91929-0 . ПМИД 4972775 .
- ^ Трухильо М., Альварес М.Н., Пелуффо Г., Фриман Б.А., Ради Р. (апрель 1998 г.). «Ксантиноксидаза-опосредованное разложение S-нитрозотиолов» . Журнал биологической химии . 273 (14): 7828–34. дои : 10.1074/jbc.273.14.7828 . ПМИД 9525875 . S2CID 10221482 .
- ^ Янссон Э.А., Хуанг Л., Малки Р., Говони М., Нилен С., Олссон А., Стенсдоттер М., Петерссон Дж., Холм Л., Вайцберг Э., Лундберг Дж.О. (2008). «Функциональная нитратредуктаза млекопитающих, которая регулирует гомеостаз нитритов и оксидов азота». Химическая биология природы . 4 (7): 411–7. дои : 10.1038/nchembio.92 . ПМИД 18516050 .
- ^ Хемила Х (январь 1992 г.). «Витамин С и простуда». Британский журнал питания . 67 (1): 3–16. дои : 10.1079/bjn19920004 . ПМИД 1547201 .
- ^ Баттелли М.Г., Мусиани С., Валджимигли М., Грамантьери Л., Томассони Ф., Болонди Л., Стирпе Ф. (апрель 2001 г.). «Сывороточная ксантиноксидаза при заболеваниях печени человека». Американский журнал гастроэнтерологии . 96 (4): 1194–9. дои : 10.1111/j.1572-0241.2001.03700.x . ПМИД 11316169 . S2CID 36068630 .
- ^ Интернет-менделевское наследование у человека (OMIM): Ксантинурия, тип II; КСАН2 - 603592
- ^ Jump up to: а б Доусон Дж., Уолтерс М. (декабрь 2006 г.). «Мочевая кислота и ксантиноксидаза: будущие терапевтические цели в профилактике сердечно-сосудистых заболеваний?» . Британский журнал клинической фармакологии . 62 (6): 633–44. дои : 10.1111/j.1365-2125.2006.02785.x . ПМК 1885190 . ПМИД 21894646 .
- ^ Хеункс Л.М., Винья Дж., ван Херваарден С.Л., Фольгеринг Х.Т., Химено А., Декуйзен П.Н. (декабрь 1999 г.). «Ксантиноксидаза участвует в окислительном стрессе, вызванном физической нагрузкой, при хронической обструктивной болезни легких». Американский журнал физиологии . 277 (6, часть 2): R1697–704. дои : 10.1152/ajpregu.1999.277.6.R1697 . ПМИД 10600916 . S2CID 4518363 .
- ^ Jump up to: а б Хиггинс П., Доусон Дж., Уолтерс М. (2009). «Потенциал ингибирования ксантиноксидазы в профилактике и лечении сердечно-сосудистых и цереброваскулярных заболеваний» . Сердечно-сосудистая психиатрия и неврология . 2009 : 1–9. дои : 10.1155/2009/282059 . ПМК 2790135 . ПМИД 20029618 .
- ^ Доусон Дж., Куинн Т., Уолтерс М. (2007). «Снижение мочевой кислоты: новая парадигма в управлении сердечно-сосудистым риском?». Современная медицинская химия . 14 (17): 1879–86. дои : 10.2174/092986707781058797 . ПМИД 17627523 .
- ^ Зиммет Дж. М., Харе Дж. М. (октябрь 2006 г.). «Нитрозо-окислительно-восстановительные взаимодействия в сердечно-сосудистой системе» . Тираж . 114 (14): 1531–44. doi : 10.1161/CIRCULATIONAHA.105.605519 . ПМИД 17015805 . S2CID 1572496 .
- ^ Чейкова Ю., Ардан Т., Филипец М., Мидельфарт А. (2002). «Ксантиноксидоредуктаза и ксантиноксидаза в роговице человека». Гистология и гистопатология . 17 (3): 755–60. дои : 10.14670/HH-17.755 . ПМИД 12168784 .
- ^ Пахер П., Ниворожкин А., Сабо С. (март 2006 г.). «Терапевтические эффекты ингибиторов ксантиноксидазы: ренессанс спустя полвека после открытия аллопуринола» . Фармакологические обзоры . 58 (1): 87–114. дои : 10.1124/пр.58.1.6 . ПМК 2233605 . ПМИД 16507884 .
- ^ Спектор Т. (январь 1988 г.). «Оксипуринол как ингибитор катализируемого ксантиноксидазой образования супероксидного радикала». Биохимическая фармакология . 37 (2): 349–52. дои : 10.1016/0006-2952(88)90739-3 . ПМИД 2829916 .
- ^ Мураока С., Миура Т. (февраль 2004 г.). «Ингибирование ксантиноксидазы фитиновой кислотой и ее антиоксидантное действие». Науки о жизни . 74 (13): 1691–700. дои : 10.1016/j.lfs.2003.09.040 . ПМИД 14738912 .
- ^ Кос П., Инь Л., Каломм М., Ху Дж.П., Чиманга К., Ван Поэль Б., Питерс Л., Влитинк А.Дж., Ванден Берге Д. (январь 1998 г.). «Взаимосвязь структура-активность и классификация флавоноидов как ингибиторов ксантиноксидазы и поглотителей супероксида». Журнал натуральных продуктов . 61 (1): 71–6. дои : 10.1021/np970237h . ПМИД 9461655 .
- ^ Чанг В.С., Ли Ю.Дж., Лу Ф.Дж., Чанг Х.К. (ноябрь – декабрь 1993 г.). «Ингибирующее действие флавоноидов на ксантиноксидазу». Противораковые исследования . 13 (6А): 2165–70. ПМИД 8297130 .
Внешние ссылки
[ редактировать ]- Ксантин+оксидаза в Национальной медицинской библиотеке США по медицинским предметным рубрикам (MeSH)
| Базы данных органов управления : Национальные |
|---|
