Альдегидоксидаза
| Альдегидоксидаза | |||
|---|---|---|---|
 | |||
| Идентификаторы | |||
| Номер ЕС. | 1.2.3.1 | ||
| Номер CAS. | 9029-07-6 | ||
| Базы данных | |||
| ИнтЭнк | вид IntEnz | ||
| БРЕНДА | БРЕНДА запись | ||
| Экспаси | Просмотр NiceZyme | ||
| КЕГГ | КЕГГ запись | ||
| МетаЦик | метаболический путь | ||
| ПРЯМОЙ | профиль | ||
| PDB Структуры | RCSB PDB PDBe PDBsum | ||
| Генная онтология | АмиГО / QuickGO | ||
| |||
| альдегидоксидаза 1 | |||
|---|---|---|---|
| Идентификаторы | |||
| Символ | АОХ1 | ||
| ген NCBI | 316 | ||
| HGNC | 553 | ||
| МОЙ БОГ | 602841 | ||
| RefSeq | НМ_001159 | ||
| ЮниПрот | Q06278 | ||
| Другие данные | |||
| Номер ЕС | 1.2.3.1 | ||
| Локус | 2 q33 | ||
| |||
Альдегидоксидаза (АО) — метаболизирующий фермент , расположенный в цитозольном компартменте тканей многих организмов. АО катализирует окисление альдегидов в карбоновую кислоту , а кроме того, катализирует гидроксилирование некоторых гетероциклов . [ 1 ] Он также может катализировать окисление промежуточных продуктов как цитохрома P450 , так и моноаминоксидазы (МАО). АО играет важную роль в метаболизме некоторых лекарственных средств.
Реакция
[ редактировать ]АО катализирует превращение альдегида в присутствии кислорода и воды в кислоту и перекись водорода .
- альдегид + H 2 O + O 2 ⇌ карбоксилат + H 2 O 2 + H +
Хотя фермент использует молекулярный кислород в качестве акцептора электронов, атом кислорода, который включается в карбоксилатный продукт, происходит из воды; однако точный механизм восстановления АО до сих пор неизвестен.
АО также катализирует окисление гетероциклов, которое включает нуклеофильную атаку атома углерода рядом с гетероатомом. Это означает, что восприимчивость гетероцикла к нуклеофильной атаке определяет, является ли этот гетероцикл подходящим субстратом для АО.
Распространение видов
[ редактировать ]Альдегидоксидаза является членом молибденовых флавопротеинов. семейства [ 1 ] и имеет очень сложный эволюционный профиль , поскольку гены АО варьируются в зависимости от вида животных. [ 2 ] Высшие приматы, такие как человек, имеют один функционирующий ген АО (AOX1), тогда как у грызунов есть четыре отдельных гена АОХ. В человеческой популяции имеются как функционально неактивные аллельные варианты hAOX1, так и кодирующие варианты фермента с различной каталитической активностью. Было обнаружено, что активность АО гораздо более активна у высших приматов (по сравнению с грызунами), хотя на эту активность могут влиять многие факторы, такие как пол, возраст, курение сигарет, употребление наркотиков и болезненные состояния.
Распределение тканей
[ редактировать ]Альдегидоксидаза сконцентрирована в печени, где она окисляет множество альдегидов и азотистые гетероциклические соединения, такие как противораковые и иммунодепрессивные препараты . [ 1 ] Некоторая активность АО обнаружена в других частях тела, включая легкие (эпителиальные клетки и альвеолярные клетки), почки и желудочно-кишечный тракт (тонкий и толстый кишечник).
Регулирование
[ редактировать ]Регуляция экспрессии АО до сих пор полностью не изучена, хотя некоторые исследования показали, что ген AOX1 регулируется путем Nrf2 . [ 3 ] Некоторыми известными ингибиторами АО являются соединения стерина и фенола, такие как эстрадиол. Другие включают амсакрин, 6,6'-азопурин, хлорпромазин, циметидин, цианид, диэтилстильбэстрол, генестин, изованилин и метадон.
Структура
[ редактировать ]По аминокислотной последовательности АО очень похож на ксантиноксидазу (ХО). В исследованиях на печени мышей было обнаружено, что активные центры АО имеют структуру, наложенную на структуру ХО. АО представляет собой гомодимер и требует в качестве кофакторов FAD , молибдена (MoCo) и двух кластеров 2Fe-2S. Каждый из этих двух кофакторов 2Fe-2S связывается с двумя разными мономерами АО массой 150 кДа. Три отдельных домена удовлетворяют этим трем требованиям. Существует N-конец массой 20 кДа, который связывается с двумя кофакторами 2Fe-2S, домен массой 40 кДа, который обеспечивает средство связывания с FAD, и C-конец, на котором находится молибден. [ 4 ]
Роль в метаболизме лекарств
[ редактировать ]Считается, что альдегидоксидаза оказывает значительное влияние на фармакокинетику . АО способно окислять в печени многие лекарственные средства (такие как N-1-метилникотинамид, N-метилфталазиний, бензальдегид, ретиналь и ванилин) из-за своей широкой субстратной специфичности. [ 5 ] АО в значительной степени способствует печеночному клиренсу лекарств и других соединений. [ 6 ] Например, цитоплазматический АОХ1 — ключевой фермент печеночной фазы I метаболизма некоторых ксенобиотиков. [ 2 ] По этой причине гены АОХ становятся все более важными для понимания и контроля в индустрии терапевтических лекарств. [ 2 ] Программа Pfizer по агонистам TLR7 обнаружила несколько методов отключения метаболизма АО. [ 7 ] Примерами препаратов, метаболизирующихся преимущественно альдегидоксидазой, являются залеплон , зипрасидон и метотрексат . [ 8 ] Эти лекарства также метаболизируются ферментами P450, и в одном исследовании не удалось обнаружить какие-либо известные соединения, метаболизирующиеся исключительно АО. [ 8 ] Противозачаточный препарат этинилэстрадиол ингибирует АО, но его типичная концентрация настолько низка, что вероятность лекарственного взаимодействия практически равна нулю. [ 8 ] Несколько избранных препаратов были идентифицированы как потенциально значимые ингибиторы АО, включая клозапин и хлорпромазин . [ 8 ]
См. также
[ редактировать ]Ссылки
[ редактировать ]- ^ Перейти обратно: а б с Гордон А.Х., Грин Д.Э., Субраманьян В. (май 1940 г.). «Печеночная альдегидоксидаза» . Биохимический журнал . 34 (5): 764–74. дои : 10.1042/bj0340764 . ПМЦ 1265340 . ПМИД 16747217 .
- ^ Перейти обратно: а б с Гараттини Э., Терао М. (апрель 2012 г.). «Роль альдегидоксидазы в метаболизме лекарств». Экспертное заключение по метаболизму и токсикологии лекарственных средств . 8 (4): 487–503. дои : 10.1517/17425255.2012.663352 . ПМИД 22335465 . S2CID 24862503 .
- ^ Маэда К., Оно Т., Игараси С., Ёсимура Т., Ямасиро К., Сакаи М. (сентябрь 2012 г.). «Ген альдегидоксидазы 1 регулируется путем Nrf2». Джин . 505 (2): 374–8. дои : 10.1016/j.gene.2012.06.010 . hdl : 2115/50082 . ПМИД 22705828 .
- ^ Прайд, округ Колумбия, Далви Д., Ху Кью, Джонс П., Обах Р.С., Тран Т.Д. (декабрь 2010 г.). «Альдегидоксидаза: фермент, приобретающий все большее значение в открытии лекарств». Журнал медицинской химии . 53 (24): 8441–60. дои : 10.1021/jm100888d . ПМИД 20853847 .
- ^ Стрелевиц Т.Дж., Ороско К.С., Обач Р.С. (июль 2012 г.). «Гидралазин как селективный зонд-инактиватор альдегидоксидазы в гепатоцитах человека: оценка вклада альдегидоксидазы в метаболический клиренс». Метаболизм и распределение лекарств . 40 (7): 1441–8. дои : 10.1124/dmd.112.045195 . ПМИД 22522748 . S2CID 16505283 .
- ^ Хартманн Т., Терао М., Гараттини Э., Тейтлофф С., Альфаро Дж. Ф., Джонс Дж. П., Леймкюлер С. (май 2012 г.). «Влияние однонуклеотидных полиморфизмов на альдегидоксидазу человека» . Метаболизм и распределение лекарств . 40 (5): 856–64. дои : 10.1124/dmd.111.043828 . ПМЦ 4738704 . ПМИД 22279051 .
- ^ Прайд Д.С., Тран Т.Д., Джонс П., Дакворт Дж., Ховард М., Гарднер И., Хайланд Р., Вебстер Р., Уэнэм Т., Багал С., Омото К., Шнайдер Р.П., Лин Дж. (апрель 2012 г.). «Подходы медицинской химии, позволяющие избежать метаболизма альдегидоксидазы». Письма по биоорганической и медицинской химии . 22 (8): 2856–60. дои : 10.1016/j.bmcl.2012.02.069 . ПМИД 22429467 .
- ^ Перейти обратно: а б с д Барр Дж.Т., Джонс Дж.П. (декабрь 2011 г.). «Ингибирование альдегидоксидазы печени человека: последствия для потенциальных взаимодействий между лекарствами» . Метаболизм и распределение лекарств . 39 (12): 2381–2386. дои : 10.1124/dmd.111.041806 . ПМЦ 3226377 . ПМИД 21940905 .
Внешние ссылки
[ редактировать ]- Альдегид + оксидаза Национальной медицинской библиотеки США по медицинским предметным рубрикам (MeSH)
