ГМП-редуктаза
| гуанозинмонофосфатредуктаза | |||
|---|---|---|---|
 | |||
| Идентификаторы | |||
| Символ | ГМПР | ||
| ген NCBI | 2766 | ||
| HGNC | 4376 | ||
| МОЙ БОГ | 139265 | ||
| RefSeq | НМ_006877 | ||
| ЮниПрот | P36959 | ||
| Другие данные | |||
| Номер ЕС | 1.7.1.7 | ||
| Локус | Хр. 6 стр.23 | ||
| |||
| гуанозинмонофосфатредуктаза 2 | |||
|---|---|---|---|
| Идентификаторы | |||
| Символ | ГМПР2 | ||
| ген NCBI | 51292 | ||
| HGNC | 4377 | ||
| МОЙ БОГ | 610781 | ||
| RefSeq | НМ_016576 | ||
| ЮниПрот | Q9P2T1 | ||
| Другие данные | |||
| Локус | Хр. 14 q11.2 | ||
| |||
ГМП-редуктаза ЕС 1.7.1.7 ( гуанозин- 5'-монофосфат- оксидоредуктаза ) — фермент , катализирующий необратимое и НАДФН -зависимое восстановительное дезаминирование ГМФ в ИМФ . [1]
НАДФН + гуанозин-5-фосфат = НАДФ + + инозин 5-фосфат + NH 3
Преобразуя гуанозиновые нуклеотиды в инозиновые нуклеотиды, которые служат предшественниками как аденозиновых (А), так и G-нуклеотидов, он помогает поддерживать внутриклеточный баланс нуклеотидов A и G. [2] GMP может расщепляться (катаболизироваться) другими ферментами, но GMPR катализирует единственный признанный путь превращения GMP в AMP (косвенно, через промежуточное соединение IMP). [3] В то время как в превращении GMP в IMP участвует один фермент, GMPR, в превращении IMP в GMP участвуют два фермента. Во-первых, инозинмонофосфатдегидрогеназа (IMPDH) катализирует превращение IMP в XMP; затем GMP-синтетаза (GMPS) катализирует превращение XMP в GMP. Эти два пути регулируются обратно пропорционально: условия, благоприятствующие экспрессии IMPDH, снижают экспрессию GMPR. [3] В меланоцитарных клетках экспрессия гена GMP-редуктазы может регулироваться с помощью MITF . [4] Он активируется GTP и ингибируется ксантозин-5'-монофосфатом (XMP). [5]
Аминокислотная последовательность, составляющая GMP-редуктазу, одинакова у разных организмов. У человека существуют hGMPR1 и hGMPR2, 2 GMP-редуктазы, которые различаются по своей аминокислотной последовательности (90% последовательности консервативны), но в целом выполняют одинаковую функцию. Хотя hGMPR1 и hGMPR2 не имеют идентичной аминокислотной последовательности, они имеют схожие кинетические свойства и оба используют НАДФН в качестве кофермента для катализируемой реакции. [6] Помимо эритроцитов человека, GMPR был выделен из E.coli, а также из грызунов. [7]
Структура и каталитический механизм
[ редактировать ]Была получена кристаллическая структура hGMPR2, и модель показывает, что hGMPR2 представляет собой гомотетрамер, состоящий из смеси альфа-спиралей и бета-листов (параллельных и антипараллельных). Каждый мономер взаимодействует друг с другом по краям, что позволяет стабилизировать структуру тетрамера. На поверхности каждого мономера имеются молекулы фосфата, существующие без каких-либо взаимодействий с другими субъединицами. Мономеры перечислены как мономеры A, B, C и D. Мономеры A и B состоят из 338 остатков, одного GMP и двух сульфат-ионов. Мономер С аналогичен, состоит из 327 остатков, одной молекулы GMP и двух сульфат-ионов. Однако мономер D не содержит молекулы GMP и состоит всего из 317 остатков и двух сульфат-ионов. Альфа-спирали и бета-листы объединяются, образуя 8-нитевое бочкообразное ядро, в котором содержится несколько гидрофобных остатков, которые позволяют стабилизировать ядро. Структура также содержит дисульфидные связи между Cys68 и Cys95, которые не консервативны в большинстве GMPR, но, как предполагается, важны для стабилизации всей структуры тетрамера. [6]
Общая реакция состоит из двух стадий: стадия дезаминирования, на которой аммиак высвобождается из гуанозина и образуется ковалентное промежуточное соединение фермента-GXP (E-XMP*), за которым следует стадия переноса гидрида, на которой E-XMP* восстанавливается. с гидридом НАДФН, высвобождая ИМФ. [8] Инозинмонофосфатдегидрогеназа (IMPDH) и GMPR имеют схожие каталитические механизмы, но разную структурную динамику. [3]
Распространение видов
[ редактировать ]Крысиная версия GMPR экспрессируется в бурой жировой ткани (БЖТ), когда определенные условия вызывают ее реакцию, и она в основном присутствует в почках, а также в сердечной и скелетных мышцах. Одним из таких условий является холодовая стимуляция. Когда организм подвергается воздействию холода, экспрессия РНК GMPR может увеличиться максимум в 30 раз, что позволяет производить тепло. Гипотеза этого явления состоит в том, что преобразование GMP в IMP потенциально увеличивает аденилосукцинат (предшественник AMP), что позволяет производить второй мессенджер цАМФ. Этот мессенджер важен для производства тепла НДТ. [7]
Клиническое значение
[ редактировать ]Было обнаружено, что GMPR и его продукты увеличиваются при болезни Альцгеймера . Ген GMPR кодирует белок GMPR1 (фермент GMP-редуктаза), который катализирует реакцию превращения GMP в IMP. ИМФ также может превращаться в АМФ и аденозин (А). Присутствие аденозина может связываться с рецепторами А1/А2 (что важно для осуществления фосфорилирования тау), что в конечном итоге приводит к усилению экспрессии болезни Альцгеймера. Это связано с тем, что болезнь Альцгеймера возникает из-за формирования клубков нейрофиламентов (NFT) внутри нейронов, а фосфорилирование тау является одной из причин образования клубков. Активация аденозиновых рецепторов усиливает спутывание нейрофиламентов, поэтому состояние пациентов с болезнью Альцгеймера ухудшается. Тестирование на возможные ингибиторы GMPR1 может помочь устранить фосфорилирование тау. [9]
GMPR также участвует в развитии меланомы рака кожи. У пациентов с меланомой экспрессия GMPR снижается. Важная роль, которую GMPR играет при меланоме, заключается в том, что он снижает уровень Rho-GTPases и предотвращает образование клетками меланомы инвадоподий, разрушение внеклеточного матрикса и рост в виде опухолей. Это достигается за счет использования или существенного уменьшения количества доступного GTP. Это уменьшает поступление доступного гуанозина и, следовательно, снижает вероятность проявления инвазивных свойств. Уменьшая количество GMPR, он увеличивает вероятность инвазии и возникновения симптомов меланомы. Следовательно, GMPR необходим для подавления инвазии меланомы. [10]
GMPR также играет роль при лейкемии. Обнаружено, что в случаях дифференцировки клеток промиелоцитарного лейкоза в моноциты экспрессия GMPR значительно увеличивается. Следовательно, ген GMPR также может быть потенциальной мишенью для лечения лейкемии. [11]
См. также
[ редактировать ]Ссылки
[ редактировать ]- ^ Эндрюс СК, гость-младший (октябрь 1988 г.). «Нуклеотидная последовательность гена, кодирующего GMP-редуктазу Escherichia coli K12» . Биохимический журнал . 255 (1): 35–43. дои : 10.1042/bj2550035 . ПМЦ 1135187 . ПМИД 2904262 .
- ^ «Запись OMIM- * 139265 - ГУАНОЗИНМОНОФОСФАТРЕДУКТАЗА; GMPR» . omim.org . Проверено 1 января 2022 г.
- ^ Jump up to: а б с Хедстрем Л. (1 июня 2012 г.). «Динамические детерминанты специфичности реакции в семействе бочковых ферментов IMPDH/GMPR (β/α)(8)» . Критические обзоры по биохимии и молекулярной биологии . 47 (3): 250–263. дои : 10.3109/10409238.2012.656843 . ПМЦ 3337344 . ПМИД 22332716 .
- ^ Хук К.С., Шлегель Н.К., Эйххофф О.М., Видмер Д.С., Преториус С., Эйнарссон С.О. и др. (декабрь 2008 г.). «Новые цели MITF идентифицированы с использованием двухэтапной стратегии микрочипов ДНК» . Исследование пигментных клеток и меланомы . 21 (6): 665–76. дои : 10.1111/j.1755-148X.2008.00505.x . ПМИД 19067971 . S2CID 24698373 .
- ^ Спектор Т., Джонс Т.Э., Миллер Р.Л. (апрель 1979 г.). «Механизм реакции и специфичность ГМП-редуктазы человека. Субстраты, ингибиторы, активаторы и инактиваторы» . Журнал биологической химии . 254 (7): 2308–15. дои : 10.1016/S0021-9258(17)30222-3 . ПМИД 218932 .
- ^ Jump up to: а б Ли Дж., Вэй З., Чжэн М., Гу Икс, Дэн Ю., Цю Р. и др. (февраль 2006 г.). «Кристаллическая структура человеческой гуанозинмонофосфатредуктазы 2 (GMPR2) в комплексе с GMP». Журнал молекулярной биологии . 355 (5): 980–8. дои : 10.1016/j.jmb.2005.11.047 . ПМИД 16359702 .
- ^ Jump up to: а б Сальваторе Д., Барта Т., Ларсен П.Р. (ноябрь 1998 г.). «Ген гуанозинмонофосфатредуктазы консервативен у крыс, и его экспрессия быстро увеличивается в бурой жировой ткани во время воздействия холода» . Журнал биологической химии . 273 (47): 31092–6. дои : 10.1074/jbc.273.47.31092 . ПМИД 9813009 .
- ^ Розенберг М.М., Редфилд АГ, Робертс М.Ф., Хедстрем Л. (октябрь 2016 г.). «Динамика субстрата и кофактора гуанозинмонофосфатредуктазы, исследованная с помощью релаксометрии ЯМР 31P с высоким разрешением» . Журнал биологической химии . 291 (44): 22988–22998. дои : 10.1074/jbc.M116.739516 . ПМК 5087720 . ПМИД 27613871 .
- ^ Лю Х, Луо К, Луо Д (февраль 2018 г.). «Гуанозинмонофосфатредуктаза 1 является потенциальной терапевтической мишенью для лечения болезни Альцгеймера» . Научные отчеты . 8 (1): 2759. Бибкод : 2018НатСР...8.2759Л . дои : 10.1038/s41598-018-21256-6 . ПМК 5807363 . ПМИД 29426890 .
- ^ Вавжиняк Дж.А., Бьянки-Смираглиа А., Бшара В., Маннава С., Акройд Дж., Багати А. и др. (октябрь 2013 г.). «Фермент биосинтеза пуриновых нуклеотидов гуанозинмонофосфатредуктаза является супрессором инвазии меланомы» . Отчеты по ячейкам . 5 (2): 493–507. дои : 10.1016/j.celrep.2013.09.015 . ПМЦ 3902135 . ПМИД 24139804 .
- ^ Чжан Дж, Чжан В, Цзоу Д, Чен Г, Ван Т, Чжан М, Цао Икс (февраль 2003 г.). «Клонирование и функциональная характеристика GMPR2, новой человеческой гуанозинмонофосфатредуктазы, которая способствует моноцитарной дифференцировке клеток лейкемии HL-60». Журнал исследований рака и клинической онкологии . 129 (2): 76–83. дои : 10.1007/s00432-002-0413-7 . ПМИД 12669231 . S2CID 19461271 .
Внешние ссылки
[ редактировать ]- GMP + редуктаза в Национальной медицинской библиотеке США по медицинским предметным рубрикам (MeSH)
- Предлагаемый каталитический механизм: Атлас механизма и каталитических сайтов - GMP-редуктаза