Пуриновый обмен

Пуриновый метаболизм относится к метаболическим путям синтеза и расщепления пуринов , которые присутствуют во многих организмах.

Биосинтез [ править ]

Пурины биологически синтезируются в виде нуклеотидов и, в частности, в виде риботидов, т.е. оснований, присоединенных к рибозо-5-фосфату . И аденин , и гуанин происходят из нуклеотида инозинмонофосфата (ИМФ), который является первым соединением на пути, имеющим полностью сформированную пуриновую кольцевую систему.

ИМП [ править ]

Инозинмонофосфат синтезируется на основе уже существующего рибозофосфата сложным путем (как показано на рисунке справа). Источником атомов углерода и азота пуринового кольца, 5 и 4 соответственно, являются различные источники. Аминокислота глицин вносит все свои атомы углерода (2) и азота (1), а также дополнительные атомы азота от глутамина (2) и аспарагиновой кислоты (1), а также дополнительные атомы углерода от формильных групп (2), которые переносятся из коэнзим тетрагидрофолат как 10-формилтетрагидрофолат и атом углерода из бикарбоната (1). Формильные группы образуют углерод-2 и углерод-8 в пуриновой кольцевой системе, которые действуют как мостики между двумя атомами азота.

Ключевым регуляторным этапом является производство 5-фосфо-α- D -рибозил-1-пирофосфата ( PRPP ) рибозофосфатпирофосфокиназой, которая активируется неорганическим фосфатом и инактивируется пуриновыми рибонуклеотидами. Это не обязательный шаг к синтезу пуринов, поскольку PRPP также используется в синтезе и путях утилизации пиримидинов.

Первым обязательным шагом является реакция PRPP, глутамина и воды с 5'-фосфорибозиламином (PRA), глутаматом и пирофосфатом , катализируемая амидофосфорибозилтрансферазой , которая активируется PRPP и ингибируется AMP , GMP и IMP .

PRPP + L-глютамин + H ₂ O → PRA + L-глутамат + PPi

На втором этапе происходит реакция PRA , глицина и АТФ с образованием GAR , ADP и пирофосфата, катализируемая фосфорибозиламин-глицинлигазой (GAR-синтетазой). Из-за химической лабильности PRA, период полураспада которого составляет 38 секунд при pH 7,5 и 37 °C, исследователи предположили, что соединение передается от амидофосфорибозилтрансферазы к GAR-синтетазе in vivo. ^[1]

ПРА + Глицин + АТФ → ГАР + АДФ + Пи

Третий катализируется фосфорибозилглицинамидформилтрансферазой .

ГАР + фТГФ → фГАР + ТГФ

Четвертый катализируется фосфорибозилформилглицинамидинсинтазой .

fGAR + L-глутамин + АТФ → fGAM + L-глутамат + АДФ + Pi

Пятый катализируется AIR-синтетазой (FGAM-циклазой) .

фГАМ + АТФ → АИР + АДФ + Пи + Н ₂ О

Шестой катализируется фосфорибозиламиноимидазолкарбоксилазой .

ВОЗДУХ + CO ₂ → CAIR + 2H ⁺

Седьмой катализируется фосфорибозиламиноимидазолсукцинокарбоксамидсинтазой .

CAIR + L-аспартат + АТФ → SAICAR + ADP + Pi

Восьмерка катализируется аденилосукцинатлиазой .

САЙКАР → АЙКАР + фумарат

Продукты AICAR и фумарат распространяются двумя разными путями. AICAR служит реагентом на девятом этапе, в то время как фумарат транспортируется в цикл лимонной кислоты, который затем может пропускать этапы выделения углекислого газа с образованием малата. Превращение фумарата в малат катализируется фумаразой. Таким образом, фумарат связывает синтез пуринов с циклом лимонной кислоты. ^[2]

Девятый катализируется фосфорибозиламиноимидазолкарбоксамидформилтрансферазой .

AICAR + fTHF → FAICAR + THF

Последний этап катализируется инозинмонофосфатсинтазой .

ФАЙКАР → ИМП + Н ₂ О

У эукариот второй, третий и пятый этапы катализируются трифункциональным пуриновым биосинтетическим белком аденозин-3 , который кодируется геном GART.

И девятый, и десятый этап выполняются с помощью одного белка, называемого бифункциональным белком биосинтеза пуринов PURH, кодируемого геном ATIC.

GMP [ править ]

IMP-дегидрогеназа (IMPDH) превращает IMP в XMP.
GMP-синтаза превращает XMP в GMP.
ГМФ-редуктаза превращает ГМФ обратно в ИМП.

AMP [ править ]

аденилосукцинатсинтаза превращает ИМФ в аденилосукцинат
аденилосукцинатлиаза превращает аденилосукцинат в АМФ
АМФ-деаминаза превращает АМФ обратно в ИМФ.

Деградация [ править ]

Пурины метаболизируются несколькими ферментами :

Гуанин [ править ]

Нуклеаза освобождает нуклеотид
Нуклеотидаза создает гуанозин
Пуриннуклеозидфосфорилаза превращает гуанозин в гуанин.
Гуаназа превращает гуанин в ксантин
Ксантиноксидаза (форма ксантиноксидоредуктазы) катализирует окисление ксантина до мочевой кислоты.

Аденин [ править ]

Нуклеаза освобождает нуклеотид
- Нуклеотидаза аденозин создает создает , затем аденозиндезаминаза . инозин
- Альтернативно, АМФ-дезаминаза создает инозиновую кислоту , затем нуклеотидаза создает инозин.
Пуриннуклеозидфосфорилаза действует на инозин, образуя гипоксантин.
Ксантиноксидаза катализирует биотрансформацию гипоксантина в ксантин.
Ксантиноксидаза действует на ксантин, образуя мочевую кислоту.

пуриновых Регуляция биосинтеза нуклеотидов

Образование 5'-фосфорибозиламина из глутамина и PRPP, катализируемое аминотрансферазой PRPP, является точкой регуляции синтеза пуринов. Фермент является аллостерическим ферментом, поэтому он может превращаться из ИМФ, ГМФ и АМФ в высокой концентрации, связывая фермент и оказывая ингибирующее действие, в то время как PRPP в больших количествах связывается с ферментом, вызывающим активацию. Таким образом, IMP, GMP и AMP являются ингибиторами, а PRPP — активатором. Между образованием 5'-фосфорибозила, аминоимидазола и ИМФ не существует известной стадии регуляции.

Спасение [ править ]

Пурины, образующиеся в клеточных нуклеиновых кислотах (или из пищи), также можно сохранить и повторно использовать в новых нуклеотидах.

Фермент аденинфосфорибозилтрансфераза (APRT) восстанавливает аденин .
Фермент гипоксантин-гуанинфосфорибозилтрансфераза (HGPRT) восстанавливает гуанин и гипоксантин . ^[3] (Генетический дефицит HGPRT вызывает синдром Леша-Нихана .)

Расстройства [ править ]

Когда дефектный ген вызывает появление пробелов в процессе метаболической переработки пуринов и пиримидинов, эти химические вещества не метаболизируются должным образом, и взрослые или дети могут страдать от любого из двадцати восьми наследственных заболеваний, а возможно, и еще некоторых, пока неизвестных. Симптомы могут включать подагру , анемию, эпилепсию, задержку развития, глухоту, компульсивное самокусание, почечную недостаточность или камни или потерю иммунитета.

Пуриновый обмен может иметь дисбаланс, который может возникнуть из-за включения вредных нуклеотид-трифосфатов в ДНК и РНК, что в дальнейшем приводит к генетическим нарушениям и мутациям и, как следствие, приводит к нескольким типам заболеваний. Некоторые из заболеваний:

Тяжелый иммунодефицит вследствие потери аденозиндезаминазы.
Гиперурикемия и синдром Леша-Нихана вследствие потери гипоксантин-гуанинфосфорибозилтрансферазы.
Различные виды рака связаны с увеличением активности ферментов, таких как дегидрогеназа IMP. ^[4]

Фармакотерапия [ править ]

Модуляция пуринового обмена имеет фармакотерапевтическое значение.

Ингибиторы синтеза пуринов подавляют пролиферацию клеток, особенно лейкоцитов . Эти ингибиторы включают азатиоприн , иммунодепрессант, используемый при трансплантации органов , аутоиммунных заболеваниях , таких как ревматоидный артрит , или воспалительных заболеваниях кишечника, таких как болезнь Крона и язвенный колит .

Микофенолата мофетил — иммунодепрессант, используемый для предотвращения отторжения при трансплантации органов; он ингибирует синтез пуринов, блокируя инозинмонофосфатдегидрогеназу (IMPDH). ^[5]Метотрексат также косвенно ингибирует синтез пуринов, блокируя метаболизм фолиевой кислоты (он является ингибитором дигидрофолатредуктазы ) .

Аллопуринол – препарат, который ингибирует фермент ксантиноксидоредуктазу и, таким образом, снижает уровень мочевой кислоты в организме. Это может быть полезно при лечении подагры — заболевания, вызванного избытком мочевой кислоты, образующим кристаллы в суставах.

пуриновых Пребиотический синтез рибонуклеозидов

Чтобы понять, как возникла жизнь , необходимы знания о химических путях, которые позволяют формировать ключевые строительные блоки жизни в вероятных пребиотических условиях . Нам и др. ^[6] продемонстрировали прямую конденсацию пуриновых и пиримидиновых азотистых оснований с рибозой с образованием рибонуклеозидов в водных микрокапельках, что является ключевым этапом, ведущим к образованию РНК. Кроме того, Becker et al. представили возможный пребиотический процесс синтеза пуриновых рибонуклеозидов. ^[7]

жизни Биосинтез в трех сферах пуринов

Организмы во всех трех сферах жизни — эукариоты , бактерии и археи — способны осуществлять de novo биосинтез пуринов . Эта способность отражает необходимость пуринов для жизни. Биохимический путь синтеза очень похож у эукариот и бактерий, но более изменчив у архей. ^[8] Было установлено, что почти полный или полный набор генов, необходимых для биосинтеза пуринов, присутствует у 58 из 65 изученных видов архей. ^[8] Однако были также идентифицированы семь видов архей, у которых полностью или почти полностью отсутствовали гены, кодирующие пурин. По-видимому, виды архей, неспособные синтезировать пурины, способны приобретать экзогенные пурины для роста. ^[8] и, таким образом, подобны пуриновым мутантам эукариот, например пуриновым мутантам гриба Ascomycete Neurospora crassa , ^[9] которым также необходимы экзогенные пурины для роста.

См. также [ править ]

Ссылки [ править ]

^ Антле В.Д., Лю Д., МакКеллар Б.Р., Каперелли К.А., Хуа М., Винс Р. (апрель 1996 г.). «Субстратная специфичность глицинамидрибонуклеотидсинтетазы куриной печени» . Журнал биологической химии . 271 (14): 8192–5. дои : 10.1074/jbc.271.14.8192 . ПМИД 8626510 .
^ Гаррет Р.Х., Гришэм К.М. (2016). Биохимия (6-е изд.). Cengage Обучение. стр. 666, 934. ISBN. 9781305577206 . OCLC 914290655 .
^ Ансари М.Ю., Экубал А., Дихит М.Р., Мансури Р., Рана С., Али В. и др. (февраль 2016 г.). «Установление корреляции между анализом in silico и in vitro против Leishmania HGPRT с ингибиторами». Международный журнал биологических макромолекул . 83 : 78–96. doi : 10.1016/j.ijbiomac.2015.11.051 . ПМИД 26616453 .
^ Панг Б., Макфалин Дж.Л., Бергис Н.Е., Донг М., Тагизаде К., Салливан М.Р. и др. (февраль 2012 г.). «Дефекты метаболизма пуриновых нуклеотидов приводят к существенному включению ксантина и гипоксантина в ДНК и РНК» . Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки . 109 (7): 2319–24. Бибкод : 2012PNAS..109.2319P . дои : 10.1073/pnas.1118455109 . JSTOR 41477470 . ПМК 3289290 . ПМИД 22308425 .
^ «Микофенолата Монография для профессионалов» . Наркотики.com . Архивировано из оригинала 21 апреля 2020 года . Проверено 28 октября 2019 г.
^ Нам И, Нам Х.Г., Заре Р.Н. (январь 2018 г.). «Абиотический синтез пуриновых и пиримидиновых рибонуклеозидов в водных микрокапельках» . Proc Natl Acad Sci США . 115 (1): 36–40. дои : 10.1073/pnas.1718559115 . ПМК 5776833 . ПМИД 29255025 .
^ Беккер С., Тома И., Дойч А., Герке Т., Майер П., Зипсе Х., Карелл Т. (май 2016 г.). «Высокопродуктивный, строго региоселективный путь образования пребиотических пуриновых нуклеозидов». Наука . 352 (6287): 833–6. дои : 10.1126/science.aad2808 . ПМИД 27174989 .
↑ Перейти обратно: Перейти обратно: ^а ^б ^с Браун А.М., Хупс С.Л., Уайт Р.Х., Сариски Калифорния (декабрь 2011 г.). «Биосинтез пуринов у архей: вариации на тему» . Биол Директ . 6:63 . дои : 10.1186/1745-6150-6-63 . ПМК 3261824 . ПМИД 22168471 .
^ Бернштейн Х (1961). «Соединения имидазола, накопленные пуриновыми мутантами Neurospora crassa ». Дж. Генерал Микробиол . 25 (1): 41–46. дои : 10.1099/00221287-25-1-41 .

Внешние ссылки [ править ]

[1] Антле В.Д., Лю Д., МакКеллар Б.Р., Каперелли К.А., Хуа М., Винс Р. (апрель 1996 г.). «Субстратная специфичность глицинамидрибонуклеотидсинтетазы куриной печени» . Журнал биологической химии . 271 (14): 8192–5. дои : 10.1074/jbc.271.14.8192 . ПМИД 8626510 .

[2] Гаррет Р.Х., Гришэм К.М. (2016). Биохимия (6-е изд.). Cengage Обучение. стр. 666, 934. ISBN. 9781305577206 . OCLC 914290655 .

[pmid26616453-3] Ансари М.Ю., Экубал А., Дихит М.Р., Мансури Р., Рана С., Али В. и др. (февраль 2016 г.). «Установление корреляции между анализом in silico и in vitro против Leishmania HGPRT с ингибиторами». Международный журнал биологических макромолекул . 83 : 78–96. doi : 10.1016/j.ijbiomac.2015.11.051 . ПМИД 26616453 .

[4] Панг Б., Макфалин Дж.Л., Бергис Н.Е., Донг М., Тагизаде К., Салливан М.Р. и др. (февраль 2012 г.). «Дефекты метаболизма пуриновых нуклеотидов приводят к существенному включению ксантина и гипоксантина в ДНК и РНК» . Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки . 109 (7): 2319–24. Бибкод : 2012PNAS..109.2319P . дои : 10.1073/pnas.1118455109 . JSTOR 41477470 . ПМК 3289290 . ПМИД 22308425 .

[5] «Микофенолата Монография для профессионалов» . Наркотики.com . Архивировано из оригинала 21 апреля 2020 года . Проверено 28 октября 2019 г.

[6] Нам И, Нам Х.Г., Заре Р.Н. (январь 2018 г.). «Абиотический синтез пуриновых и пиримидиновых рибонуклеозидов в водных микрокапельках» . Proc Natl Acad Sci США . 115 (1): 36–40. дои : 10.1073/pnas.1718559115 . ПМК 5776833 . ПМИД 29255025 .

[7] Беккер С., Тома И., Дойч А., Герке Т., Майер П., Зипсе Х., Карелл Т. (май 2016 г.). «Высокопродуктивный, строго региоселективный путь образования пребиотических пуриновых нуклеозидов». Наука . 352 (6287): 833–6. дои : 10.1126/science.aad2808 . ПМИД 27174989 .

[Brown2011-8] Перейти обратно: Перейти обратно: ^а ^б ^с Браун А.М., Хупс С.Л., Уайт Р.Х., Сариски Калифорния (декабрь 2011 г.). «Биосинтез пуринов у архей: вариации на тему» . Биол Директ . 6:63 . дои : 10.1186/1745-6150-6-63 . ПМК 3261824 . ПМИД 22168471 .

[9] Бернштейн Х (1961). «Соединения имидазола, накопленные пуриновыми мутантами Neurospora crassa ». Дж. Генерал Микробиол . 25 (1): 41–46. дои : 10.1099/00221287-25-1-41 .

[1]

[2]

[3]

[4]

[5]

[6]

[7]

[8]

[9]