Дефицит аденозиндезаминазы

Дефицит аденозиндезаминазы
Дефицит аденозиндезаминазы
Другие имена	Дефицит ADA , ADA-SCID и тяжелый комбинированный иммунодефицит вследствие дефицита ADA.
	Дефицит аденозиндезаминазы имеет аутосомно-рецессивный тип наследования .
Специальность	Иммунология

Дефицит аденозиндезаминазы ( дефицит АДА ) представляет собой нарушение обмена веществ , вызывающее иммунодефицит . Это вызвано мутациями в гене ADA . На его долю приходится около 10–20% всех случаев аутосомно- рецессивных форм тяжелого комбинированного иммунодефицита (ТКИД) после исключения нарушений, связанных с инбридингом . ^{[ 1 ]}^{[ 2 ]}

Дефицит ADA может проявляться в младенчестве , детстве, подростковом или взрослом возрасте. Возраст начала и тяжесть заболевания связаны примерно с 29 известными генотипами, связанными с заболеванием. ^{[ 3 ]} Это происходит менее чем у одного из 100 000 живорождений во всем мире.

Признаки и симптомы

Основные симптомы дефицита АДА включают пневмонию, хроническую диарею, обширную кожную сыпь, желтуху (из-за инфекций печени) и кандидоз полости рта и пищевода. Пострадавшие дети также растут гораздо медленнее, чем здоровые дети, что обычно называют « неспособностью развиваться », что может привести к другим задержкам развития . ^{[ 4 ]}

Эти симптомы обусловлены не самим дефицитом ферментов, а скорее последствиями частых тяжелых инфекций, вызванных вирусами, бактериями и некоторыми грибами. ^{[ 4 ]} Дети особенно уязвимы для повторных инфекций, вызываемых одними и теми же микроорганизмами, поскольку отсутствие у них B-клеток означает, что они не могут вырабатывать антитела IgG в значительных количествах, которые защищают большинство людей от патогенов, которые заразили их раньше. ^{[ 5 ]} У большинства людей с дефицитом ADA диагноз SCID диагностируется в первые 6 месяцев жизни. ^{[ 6 ]}

Подавляющее большинство случаев дефицита АДА выявляют и диагностируют у детей. Однако у небольшого меньшинства наблюдается менее тяжелая форма заболевания, и она остается невыявленной до детства, подросткового возраста или взрослой жизни. ^{[ 4 ]}^{[ 6 ]}

Сообщалось о связи с узелковым полиартериитом. ^{[ 7 ]}

Генетика

Фермент аденозиндезаминаза кодируется геном ADA на хромосоме 20 . ^{[ 1 ]} Дефицит ADA наследуется по аутосомно-рецессивному типу. Это означает, что дефектный ген, ответственный за заболевание, расположен на аутосоме ( хромосома 20 является аутосомой), и чтобы родиться с этим заболеванием, необходимы две копии дефектного гена (по одной унаследованной от каждого родителя). Оба родителя человека с аутосомно-рецессивным заболеванием несут по одной копии дефектного гена, но обычно не испытывают никаких признаков или симптомов заболевания. ^{[ 4 ]}^{[ 8 ]}

Возраст начала и тяжесть заболевания связаны примерно с 29 известными генотипами, связанными с заболеванием. ^{[ 3 ]}

Патофизиология

Дефицит АДА обусловлен отсутствием фермента аденозиндезаминазы . Этот дефицит приводит к накоплению дезоксиаденозина . ^{[ 2 ]}^{[ 9 ]} что, в свою очередь, приводит к:

Накопление dATP во всех клетках, которое ингибирует рибонуклеотидредуктазу и предотвращает синтез ДНК , поэтому клетки не могут делиться. Поскольку развивающиеся Т-клетки и В-клетки являются одними из наиболее митотически активных клеток, они очень восприимчивы к этому состоянию.
Увеличение содержания S-аденозилгомоцистеина , поскольку фермент аденозиндезаминаза играет важную роль в пути спасения пурина ; оба вещества токсичны для незрелых лимфоцитов , которые, таким образом, не созревают.
Полное или почти полное отсутствие Т-клеток, В-клеток и NK-клеток . ^{[ 2 ]}

Поскольку Т-клетки пролиферируют и развиваются в тимусе , у больных обычно имеется небольшой, недоразвитый тимус . ^{[ 10 ]} В результате иммунная система серьезно ослаблена или полностью отсутствует.

Диагностика

Диагностика в развитых странах обычно проводится с помощью стандартизированных скрининговых тестов новорожденных на ряд врожденных заболеваний , включая дефицит ADA. У большинства новорожденных с ТКИД, в том числе у детей с дефицитом ADA в качестве основной причины, можно идентифицировать до начала серьезных инфекций из-за снижения уровня у них колец эксцизии Т-клеточных рецепторов (TREC). TREC являются нормальным продуктом развития Т-клеток, и их дефицит указывает на проблему с созреванием лимфоцитов. ^{[ 4 ]}

При отсутствии скрининга новорожденных или для дифференциации от других причин ТКИН у некоторых (но не всех) детей будет проявляться одна или несколько из этих особенностей, которые иногда наблюдаются при дефиците АДА, но не при других формах ТКИД: ^{[ 4 ]}

Раннее начало задержки в развитии
Дыхательная недостаточность у младенца, не вызванная инфекцией.
Аномальное развитие грудной клетки
Неврологические расстройства, особенно потеря слуха.

При подозрении на дефицит ADA диагноз может быть подтвержден с помощью нескольких лабораторных тестов эритроцитов пациента или с помощью генетического тестирования . ^{[ 4 ]}

Уход

Лечение дефицита АДА направлено на снижение частоты и тяжести инфекций. Антибиотики обычно назначают в качестве профилактической меры, чтобы затруднить колонизацию организма патогенными организмами. Из-за частоты встречаемости и безразличия к большинству антибиотиков врачи должны с осторожностью включать лекарства, которые могут предотвратить пневмоцистную пневмонию . ^{[ 11 ]}

Помимо антибиотиков, внутривенная терапия иммуноглобулинами при наличии возможности также проводится (ВВИГ). Это лечение обеспечивает уровень гуморального иммунитета у здоровых доноров плазмы . ^{[ 11 ]}

заместительная ферментная терапия до тех пор, пока не будет реализован окончательный план терапии. Новорожденным проводится ^{[ 11 ]} Есть некоторые свидетельства того, что ФЗТ также предотвращает повреждение тканей, связанное с накоплением дАТФ и других молекул. ^{[ 12 ]}

Трансплантация стволовых клеток

Долгосрочное окончательное лечение дефицита ADA обычно достигается путем трансплантации гемопоэтических стволовых клеток от подходящего донора-члена семьи, предпочтительно брата или сестры. Перед трансплантацией необходимо провести тестирование, чтобы убедиться, что свойства человеческого лейкоцитарного антигена (HLA) донора и реципиента трансплантата совпадают, чтобы избежать отторжения трансплантата . ^{[ 11 ]}

Генная терапия

Другим радикальным методом лечения дефицита ADA является генная терапия . В этих методах лечения используется вирусный вектор для интеграции рабочей копии гена в геном пациента. ^{[ 11 ]}

В сентябре 1990 года первая генная терапия для борьбы с этим заболеванием была проведена доктором Уильямом Френчем Андерсоном на четырехлетней девочке Ашанти ДеСильва в Национальных институтах здравоохранения , Бетесда, Мэриленд, США. ^{[ 13 ]} В апреле 2016 года Комитет по лекарственным препаратам для использования человеком Европейского агентства по лекарственным средствам одобрил и рекомендовал к одобрению генную терапию стволовыми клетками под названием Стримвелис для детей с ADA-SCID, для которых нет подходящего донора костного мозга. ^{[ 14 ]}^{[ 15 ]}

История

Дефицит ADA был обнаружен в 1972 году Элоизой Гиблетт , профессором Вашингтонского университета . ^{[ 16 ]} Ген ADA использовался в качестве маркера для трансплантации костного мозга . Отсутствие активности ADA было обнаружено Гиблеттом у кандидата на трансплантацию с ослабленным иммунитетом. После обнаружения второго случая дефицита АДА у пациента с ослабленным иммунитетом дефицит АДА был признан первым иммунодефицитным заболеванием. ^{[ 16 ]}

Ссылки

^ Jump up to: ^а ^б Флинн А.М., Дженнери А.Р. (апрель 2018 г.). «Дефицит аденозиндезаминазы: обзор» . Сиротский журнал редких заболеваний . 13 (1): 65. дои : 10.1186/s13023-018-0807-5 . ПМЦ 5916829 . ПМИД 29690908 .
^ Jump up to: ^а ^б ^с Фишер А (2022). «Глава 351: Первичные иммунодефицитные заболевания». Принципы внутренней медицины Харрисона (21-е изд.). МакГроу Хилл. ISBN 978-1264268504 .
^ Jump up to: ^а ^б Арредондо-Вега FX, Сантистебан I, Дэниэлс С., Тутэн С., Хершфилд М.С. (октябрь 1998 г.). «Дефицит аденозиндезаминазы: генотип-фенотипические корреляции на основе выраженной активности 29 мутантных аллелей» . Американский журнал генетики человека . 63 (4): 1049–1059. дои : 10.1086/302054 . ПМЦ 1377486 . ПМИД 9758612 .
^ Jump up to: ^а ^б ^с ^д ^и ^ж ^г Грюнебаум Э., Кон Д.Б. (сентябрь 2023 г.). «Дефицит аденозиндезаминазы: Патогенез, клинические проявления и диагностика» . До настоящего времени . Уолтерс Клювер . Проверено 20 декабря 2023 г.
^ Уитмор К.В., Гаспар Х.Б. (16 августа 2016 г.). «Дефицит аденозиндезаминазы – больше, чем просто иммунодефицит» . Границы в иммунологии . 7 : 314. дои : 10.3389/fimmu.2016.00314 . ПМЦ 4985714 . ПМИД 27579027 .
^ Jump up to: ^а ^б Шовлин К.Л., Симмондс Х.А., Фэрбенкс Л.Д., Дикок С.Дж., Хьюз Дж.М., Лехлер Р.И. и др. (сентябрь 1994 г.). «Иммунодефицит у взрослых, вызванный наследственной недостаточностью аденозиндезаминазы». Журнал иммунологии . 153 (5): 2331–2339. doi : 10.4049/jimmunol.153.5.2331 . ПМИД 8051429 . S2CID 43108821 .
^ Либовиц Дж., Хеллманн Д.Б., Шнаппауф О. (август 2019 г.). «Тридцать лет наблюдения за 3 пациентами с семейным узелковым полиартериитом из-за дефицита аденозиндезаминазы 2» . Журнал ревматологии . 46 (8): 1059–1060. дои : 10.3899/jrheum.180820 . ПМИД 31092714 .
^ Санчес Дж. Дж., Монаган Г., Бёрстинг С., Норбери Дж., Морлинг Н., Гаспар Х.Б. (май 2007 г.). «Носимая частота нонсенс-мутации в гене аденозиндезаминазы (ADA) предполагает высокую частоту тяжелого комбинированного иммунодефицита (SCID) с дефицитом ADA в Сомали, а единственный общий гаплотип указывает на общее происхождение». Анналы генетики человека . 71 (Часть 3): 336–347. дои : 10.1111/j.1469-1809.2006.00338.x . ПМИД 17181544 .
^ «Дефицит аденозиндезаминазы (АДА)» . Учебный центр генетических наук . Университет Юты. Архивировано из оригинала 12 февраля 2008 г. Проверено 28 февраля 2008 г.
^ Пархэм П. (2009). Иммунная система (3-е изд.). Лондон и Нью-Йорк: Garland Science. п. 347. ИСБН 978-0-415-95590-4 .
^ Jump up to: ^а ^б ^с ^д ^и Грюнебаум Э., Кон Д.Б. (июль 2023 г.). «Дефицит аденозиндезаминазы: лечение и прогноз» . До настоящего времени . Уолтерс Клювер . Проверено 21 декабря 2023 г.
^ Кон Д.Б., Хершфилд М.С., Пак Дж.М., Аюти А., Блинко А., Гаспар Х.Б. и др. (март 2019 г.). «Консенсусный подход к лечению тяжелого комбинированного иммунодефицита, вызванного дефицитом аденозиндезаминазы» . Журнал аллергии и клинической иммунологии . 143 (3): 852–863. дои : 10.1016/j.jaci.2018.08.024 . ПМК 6688493 . ПМИД 30194989 .
^ Наам Р. (3 июля 2005 г.). « Больше, чем человек» — Нью-Йорк Таймс» . Нью-Йорк Таймс . Проверено 28 февраля 2008 г.
^ Дом DW (1 апреля 2016 г.). «Европейский рекламный комитет поддерживает терапию стволовыми клетками Glaxo Strimvelis для лечения редкого аутоиммунного заболевания» . В поисках Альфа . Проверено 13 апреля 2016 г.
^ «Краткое заключение1 (первоначальное разрешение) Стримвелиса» (PDF) . Европейское агентство по лекарственным средствам . 1 апреля 2016 г. стр. 1–2 . Проверено 13 апреля 2016 г.
^ Jump up to: ^а ^б Мотульский А, Гартлер С (2009). «Биографические мемуары: Элоиза Р. Гиблетт» (PDF) . Национальная академия наук .

Дальнейшее чтение

Дефицит аденозиндезаминазы - Домашний справочник генетики

Внешние ссылки

[Flinn_2018-1] Jump up to: ^а ^б Флинн А.М., Дженнери А.Р. (апрель 2018 г.). «Дефицит аденозиндезаминазы: обзор» . Сиротский журнал редких заболеваний . 13 (1): 65. дои : 10.1186/s13023-018-0807-5 . ПМЦ 5916829 . ПМИД 29690908 .

[Fischer_2022-2] Jump up to: ^а ^б ^с Фишер А (2022). «Глава 351: Первичные иммунодефицитные заболевания». Принципы внутренней медицины Харрисона (21-е изд.). МакГроу Хилл. ISBN 978-1264268504 .

[Arredondo-Vega_1998-3] Jump up to: ^а ^б Арредондо-Вега FX, Сантистебан I, Дэниэлс С., Тутэн С., Хершфилд М.С. (октябрь 1998 г.). «Дефицит аденозиндезаминазы: генотип-фенотипические корреляции на основе выраженной активности 29 мутантных аллелей» . Американский журнал генетики человека . 63 (4): 1049–1059. дои : 10.1086/302054 . ПМЦ 1377486 . ПМИД 9758612 .

[Grunebaum_2023-4] Jump up to: ^а ^б ^с ^д ^и ^ж ^г Грюнебаум Э., Кон Д.Б. (сентябрь 2023 г.). «Дефицит аденозиндезаминазы: Патогенез, клинические проявления и диагностика» . До настоящего времени . Уолтерс Клювер . Проверено 20 декабря 2023 г.

[5] Уитмор К.В., Гаспар Х.Б. (16 августа 2016 г.). «Дефицит аденозиндезаминазы – больше, чем просто иммунодефицит» . Границы в иммунологии . 7 : 314. дои : 10.3389/fimmu.2016.00314 . ПМЦ 4985714 . ПМИД 27579027 .

[Shovlin_1994-6] Jump up to: ^а ^б Шовлин К.Л., Симмондс Х.А., Фэрбенкс Л.Д., Дикок С.Дж., Хьюз Дж.М., Лехлер Р.И. и др. (сентябрь 1994 г.). «Иммунодефицит у взрослых, вызванный наследственной недостаточностью аденозиндезаминазы». Журнал иммунологии . 153 (5): 2331–2339. doi : 10.4049/jimmunol.153.5.2331 . ПМИД 8051429 . S2CID 43108821 .

[Liebowitz_2019-7] Либовиц Дж., Хеллманн Д.Б., Шнаппауф О. (август 2019 г.). «Тридцать лет наблюдения за 3 пациентами с семейным узелковым полиартериитом из-за дефицита аденозиндезаминазы 2» . Журнал ревматологии . 46 (8): 1059–1060. дои : 10.3899/jrheum.180820 . ПМИД 31092714 .

[8] Санчес Дж. Дж., Монаган Г., Бёрстинг С., Норбери Дж., Морлинг Н., Гаспар Х.Б. (май 2007 г.). «Носимая частота нонсенс-мутации в гене аденозиндезаминазы (ADA) предполагает высокую частоту тяжелого комбинированного иммунодефицита (SCID) с дефицитом ADA в Сомали, а единственный общий гаплотип указывает на общее происхождение». Анналы генетики человека . 71 (Часть 3): 336–347. дои : 10.1111/j.1469-1809.2006.00338.x . ПМИД 17181544 .

[Univ_Utah-9] «Дефицит аденозиндезаминазы (АДА)» . Учебный центр генетических наук . Университет Юты. Архивировано из оригинала 12 февраля 2008 г. Проверено 28 февраля 2008 г.

[10] Пархэм П. (2009). Иммунная система (3-е изд.). Лондон и Нью-Йорк: Garland Science. п. 347. ИСБН 978-0-415-95590-4 .

[Grunebaum_2023_2-11] Jump up to: ^а ^б ^с ^д ^и Грюнебаум Э., Кон Д.Б. (июль 2023 г.). «Дефицит аденозиндезаминазы: лечение и прогноз» . До настоящего времени . Уолтерс Клювер . Проверено 21 декабря 2023 г.

[12] Кон Д.Б., Хершфилд М.С., Пак Дж.М., Аюти А., Блинко А., Гаспар Х.Б. и др. (март 2019 г.). «Консенсусный подход к лечению тяжелого комбинированного иммунодефицита, вызванного дефицитом аденозиндезаминазы» . Журнал аллергии и клинической иммунологии . 143 (3): 852–863. дои : 10.1016/j.jaci.2018.08.024 . ПМК 6688493 . ПМИД 30194989 .

[titleMore_Than_Human_-_New_York_Times-13] Наам Р. (3 июля 2005 г.). « Больше, чем человек» — Нью-Йорк Таймс» . Нью-Йорк Таймс . Проверено 28 февраля 2008 г.

[14] Дом DW (1 апреля 2016 г.). «Европейский рекламный комитет поддерживает терапию стволовыми клетками Glaxo Strimvelis для лечения редкого аутоиммунного заболевания» . В поисках Альфа . Проверено 13 апреля 2016 г.

[EMA+Strimvelis-15] «Краткое заключение1 (первоначальное разрешение) Стримвелиса» (PDF) . Европейское агентство по лекарственным средствам . 1 апреля 2016 г. стр. 1–2 . Проверено 13 апреля 2016 г.

[Motulsky_2009-16] Jump up to: ^а ^б Мотульский А, Гартлер С (2009). «Биографические мемуары: Элоиза Р. Гиблетт» (PDF) . Национальная академия наук .

[ 1 ]

[ 2 ]

[ 3 ]

[ 4 ]

[ 5 ]

[ 6 ]

[ 7 ]

[ 8 ]

[ 9 ]

[ 10 ]

[ 11 ]

[ 12 ]

[ 13 ]

[ 14 ]

[ 15 ]

[ 16 ]

Классификация	Д МКБ - 10 : D81.3 МКБ - 9-СМ : 279,2 Опустить : 102700 БолезниБД : 260
Внешние ресурсы	GeneReviews : Дефицит аденозиндезаминазы