Дефицит аденилосукцинатлиазы
| Дефицит аденилосукцинатлиазы | |
|---|---|
| Другие имена | Дефицит аденилосукциназы , [ 1 ] |
 | |
| Дефицит аденилосукцинатлиазы имеет аутосомно-рецессивный тип наследования. | |
| Симптомы | Агрессивное поведение, Микроцефалия [ 2 ] |
| Причины | Отсутствие фермента аденилосукцинатлиазы. [ 2 ] |
| Метод диагностики | МРТ, Генетическое тестирование [ 3 ] [ 4 ] |
| Уход | Введение D-рибозы и уридина [ 5 ] |
Дефицит аденилосукцинатлиазы — редкое аутосомно- рецессивное нарушение обмена веществ, характеризующееся появлением сукциниламиноимидазолкарбоксамидрибозида ( рибозид SAICA) и сукциниладенозина (S-Ado) в спинномозговой жидкости , моче . [ 5 ] [ 6 ] Эти два сукцинилпурина представляют собой дефосфорилированные производные риботида SAICA ( SAICAR ) и аденилсукцината (S-AMP), двух субстратов аденилсукцинатлиазы (ADSL), которая катализирует важную реакцию в пути биосинтеза пуринов de novo. ADSL катализирует две различные реакции синтеза пуриновых нуклеотидов, обе из которых включают β-элиминирование фумарата с образованием аминоимидазолкарбоксамидриботида ( AICAR ) из SAICAR или аденозинмонофосфата (AMP) из S-AMP. [ 6 ] [ 5 ] [ 4 ]
Типы
[ редактировать ]ASLD разделяют на три категории в зависимости от тяжести симптомов: фатальная неонатальная форма, тип I и тип II. Однако, поскольку симптомы проявляются по всему спектру, не существует установленных критериев, позволяющих определить, к какой категории следует отнести пациента. [ нужна ссылка ]
Фатальная неонатальная форма
[ редактировать ]У пациентов с этой формой ASLD наблюдается фатальная неонатальная энцефалопатия , дыхательная недостаточность , отсутствие спонтанных движений и трудноизлечимые судороги. возможных пренатальных симптомах, таких как микроцефалия , задержка внутриутробного развития , потеря вариабельности сердечного ритма плода и гипокинезия Сообщалось о . Смерть наступает в течение первых нескольких недель жизни. [ нужна ссылка ]
Тип I
[ редактировать ]Это наиболее распространенная форма ASLD. Симптомы становятся очевидными в первые месяцы жизни и включают судороги , микроцефалию и тяжелую задержку психомоторного развития, носят чисто неврологический характер. [ 5 ] У некоторых пациентов наблюдаются аксиальная гипотония , периферический гипертонус и нормальные сухожильные рефлексы. Может наблюдаться аутичное поведение, включая плохой зрительный контакт, стереотипы , возбуждение, истерики и членовредительство . [ нужна ссылка ]
Тип II
[ редактировать ]Это считается легкой или умеренной формой ASLD. У них может наблюдаться более легкая степень психомоторной отсталости и преходящие нарушения зрительного и слухового контакта. [ 7 ] Приступы, если они возникают, начинаются позже, чем при типе I, обычно в возрасте от 2 до 4 лет, но иногда и в возрасте 9 лет. Речь нарушена, рецептивные речевые навыки и навыки невербального общения лучше, чем экспрессивные речевые навыки. Может возникнуть атаксия , вызывающая все более серьезные нарушения походки. [ 5 ]
Признаки и симптомы
[ редактировать ]Среди признаков и симптомов дефицита аденилсукцинатлиазы можно выделить следующие: [ 2 ]
Патофизиология
[ редактировать ]-
Лизин -
Аденилосукцинатлиаза
Дефицит аденилсукцинатлиазы ответственен за ряд симптомов, включающих задержку психомоторного развития , часто сопровождающуюся эпилептическими припадками , и аутистическими проявлениями. Для объяснения этих эффектов были предложены две общие теории. Первая состоит в том, что они возникают в результате снижения концентрации пуриновых нуклеотидов , необходимых для биосинтеза пуринов. Однако пониженные концентрации не удалось обнаружить в различных тканях, взятых у людей с дефицитом ADSL, вероятно, потому, что пурины поступают через путь спасения пуринов. [ 8 ] Во-вторых, накопление сукцинилпуринов вызывает нейротоксические эффекты. У людей с тяжелым заболеванием уровни концентрации рибозида SAICA и S-Ado сопоставимы, тогда как у людей с более легкими формами заболевания соотношение S-Ado более чем в два раза выше, чем у лиц с более тяжелым заболеванием, в то время как рибозида концентрация SAICA и S-Ado сопоставима. уровни остаются сопоставимыми. [ нужна медицинская ссылка ]
Биохимические исследования фермента были сосредоточены на белках ADSL нечеловеческих видов. Структура ADSL кристаллизованного белка Thermotoga maritime была использована вместе с данными секвенирования ДНК для построения моделей гомологии для множества других организмов, включая человеческий ADSL. Было проведено множество исследований с использованием эквивалентного фермента Bacillus subtilis , который имеет значительный процент идентичности, а также примерно некоторый процент сходства аминокислотной последовательности с человеческим ферментом. Наложенные друг на друга модели гомологии показывают высокую степень перекрытия между ферментами. [ 9 ]
Семейство ферментов, к которым принадлежит ADSL и которые катализируют β-элиминирование, фумарат одним из продуктов которого является , представляют собой гомотетрамеры с четырьмя активными центрами, состоящими из аминокислотных остатков из трех различных субъединиц. Многое известно об активном сайте ADSL человека благодаря исследованиям активного сайта ADSL B. subtilis посредством аффинного мечения и сайт-направленного мутагенеза . Несмотря на некоторую вариабельность секвенирования ADSL среди видов, активный сайт фермента содержит множество остатков, которые консервативны у разных видов и, как было показано, имеют решающее значение для функции фермента. Его 68 и Его 141 по-видимому, служат общими кислотными и основными катализаторами и имеют решающее значение для катализирующей реакции субстрата. Его 89 группы субстрата по-видимому, усиливает связывание фосфорильной и ориентирует аденилосукцинат для катализа. Все три гистидина консервативны у 28 видов, для которых известна структура ADSL. Глу 275 и Лис 268 Также было показано, что они вносят вклад в активный сайт, что указывает на то, что существует четыре активных сайта, каждый из которых образован из областей, состоящих из трех субъединиц. [ 9 ] Дефицит ADSL у разных людей часто вызван разными мутациями фермента, обнаружено более 50 различных мутаций в гене ADSL. [ 10 ]
Диагностика
[ редактировать ]С точки зрения диагностики дефицита аденилосукцинатлиазы следует искать (или обследование/метод): [ 4 ] [ 3 ]
- МРТ
- Демонстрация содержания сукцинилпуринов во внеклеточных жидкостях, таких как плазма , спинномозговая жидкость и/или моча, с помощью жидкостной хроматографии высокого давления с масс-спектроскопией или без нее.
- Генетическое тестирование - секвенирование геномной кДНК гена ADSL и характеристика мутантных белков.
Уход
[ редактировать ]
Лечение дефицита аденилсукцинатлиазы можно проводить путем лечения эпилепсии противосудорожными препаратами. Хотя ни один из них не доказал свою эффективность, варианты лечения включают в себя: [ 5 ]
- D-рибозы и уридина Введение
- Кетогенная диета
- S-аденозил-1-метионин
Прогноз
[ редактировать ]Прогноз этого состояния в детстве часто имеет стабильный исход, хотя у некоторых наблюдается сокращение продолжительности жизни. По данным Jurecka et al., неонатальная форма почти всегда фатальна. [ 5 ]
См. также
[ редактировать ]Ссылки
[ редактировать ]- ^ Интернет-менделевское наследование у человека (OMIM): 103050
- ^ Перейти обратно: а б с «Дефицит аденилосукциназы» . Rarediseases.info.nih.gov . Информационный центр по генетическим и редким заболеваниям (GARD) – программа NCATS. Архивировано из оригинала 1 октября 2017 года . Проверено 22 декабря 2016 г.
- ^ Перейти обратно: а б «Дефицит аденилосукцинатлиазы — Условия — ГТР — NCBI» . www.ncbi.nlm.nih.gov . Архивировано из оригинала 10 ноября 2020 года . Проверено 22 декабря 2016 г.
- ^ Перейти обратно: а б с ЗАРЕЗЕРВИРОВАНО, ВСТАВИТЬ US14 – ВСЕ ПРАВА. «Орфанет: дефицит аденилсукцинатлиазы» . www.orpha.net . Архивировано из оригинала 7 января 2019 года . Проверено 22 декабря 2016 г.
{{cite web}}: CS1 maint: числовые имена: список авторов ( ссылка ) - ^ Перейти обратно: а б с д и ж г Юрецка, Агнешка; Зиканова, Мари; Кмоч, Станислав; Тылки-Шиманьска, Анна (12 августа 2014 г.). «Дефицит аденилосукцинатлиазы» . Журнал наследственных метаболических заболеваний . 38 (2): 231–242. дои : 10.1007/s10545-014-9755-y . ISSN 0141-8955 . ПМК 4341013 . ПМИД 25112391 .
- ^ Перейти обратно: а б Справочник, Дом генетики. «дефицит аденилосукцинатлиазы» . Домашний справочник по генетике . Архивировано из оригинала 20 декабря 2016 года . Проверено 18 декабря 2016 г.
- ^ «Дефицит аденилосукцинатлиазы» . Национальная организация редких заболеваний. Архивировано из оригинала 12 июля 2021 года . Проверено 12 июля 2021 г.
- ^ Джаекен и Ван ден Берге, «Дефицит аденилсукцинат-лиазы», Метаболические и молекулярные основы наследственных заболеваний , Vol. 2, 8-е изд., МакГроу-Хилл; Нью-Йорк, 2001.
- ^ Перейти обратно: а б ШПИГЕЛЬ, Э; КОЛМАН, Р; ПАТТЕРСОН, Д. (сентябрь 2006 г.). «Дефицит аденилосукцинатлиазы». Молекулярная генетика и обмен веществ . 89 (1–2): 19–31. дои : 10.1016/j.ymgme.2006.04.018 . ПМИД 16839792 . – через ScienceDirect (может потребоваться подписка или контент может быть доступен в библиотеках.)
- ^ Справочник, Дом генетики. «Ген ADSL» . Домашний справочник по генетике . Архивировано из оригинала 22 декабря 2016 года . Проверено 21 декабря 2016 г.
Дальнейшее чтение
[ редактировать ]- Содубре, Жан-Мари; Берге, Жорж ван ден; Уолтер, Джон Х. (16 ноября 2011 г.). Врожденные метаболические заболевания: диагностика и лечение . Springer Science & Business Media. ISBN 9783642157202 .
- Блау, Ненад; Хоффманн, Георг Ф.; Леонард, СП; Кларк, Джо Т.Р. (16 января 2006 г.). Руководство для врачей по лечению и наблюдению за метаболическими заболеваниями . Springer Science & Business Media. ISBN 9783540289623 .
Внешние ссылки
[ редактировать ]
