Дефицит дигидропиримидиндегидрогеназы
| Дефицит дигидропиримидиндегидрогеназы | |
|---|---|
| Другие имена | Дефицит ДПД |
 | |
| Дефицит дигидропиримидиндегидрогеназы имеет аутосомно-рецессивный тип наследования . | |
| Специальность | Медицинская генетика , эндокринология  |
Дефицит дигидропиримидиндегидрогеназы является аутосомно- рецессивным заболеванием. [ 1 ] нарушение обмена веществ , при котором отсутствует или значительно снижается активность дигидропиримидиндегидрогеназы — фермента, участвующего в метаболизме урацила и тимина .
У людей с этим заболеванием может развиться опасная для жизни токсичность после воздействия 5-фторурацила (5-ФУ), химиотерапевтического препарата, который используется при лечении рака. [ 2 ] [ 3 ] Помимо 5-ФУ, широко назначаемый пероральный фторпиримидин- капецитабин (Кселода) также может подвергнуть пациентов с дефицитом ДПД риску развития тяжелой или смертельной токсичности. [ 4 ] [ 5 ]
Генетика
[ редактировать ]Дефицит ДПД наследуется по аутосомно-рецессивному типу. [ 1 ] Это означает, что дефектный ген, ответственный за заболевание, расположен на аутосоме , и для того, чтобы родиться с заболеванием, необходимы две копии дефектного гена (по одной унаследованной от каждого родителя). Оба родителя человека с аутосомно-рецессивным заболеванием несут по одной копии дефектного гена, но обычно не испытывают никаких признаков или симптомов заболевания. [ нужна ссылка ]
Диагностика
[ редактировать ]Обнаружение
[ редактировать ]Небольшое количество генетических вариантов неоднократно ассоциировалось с дефицитом DPD, например мутация IVS14+1G>A в интроне 14 в сочетании с делецией экзона 14 (также известная как DPYD*2A), 496A>G в экзоне 6; 2846A>T в экзоне 22 и T1679G (также известный как DPYD*13) в экзоне 13. Тестирование пациентов на эти аллельные варианты обычно показывает высокую специфичность (т.е. наличие мутации означает, что действительно произойдет тяжелая токсичность), но очень низкую чувствительность (т.е. наличие мутации не означает отсутствия риска тяжелой токсичности). Альтернативно, фенотипирование ДПД с использованием ферментативного анализа ex-vivo или суррогатного тестирования (т.е. мониторинга физиологического соотношения дигидроурацила и урацила в плазме) было представлено как возможная предварительная стратегия выявления дефицита ДПД. Тестовая доза 5-ФУ (т.е. предварительное введение небольшой дозы 5-ФУ с оценкой фармакокинетики) была предложена в качестве еще одной возможной альтернативной стратегии для обеспечения использования фторпиримидиновых препаратов.
доказало, что предварительный скрининг DPYD повышает безопасность лекарств для носителей DPYD*2A Хотя Управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов , текущие рекомендации Европейского общества медицинской онкологии (ESMO, версия 2016 г.) не «обычно рекомендуют» предварительное генотипирование DPYD. *2A перед введением 5-ФУ пациентам с метастатическим КРР (мКРР). [ 6 ] В то время как онкологические общества в США не рекомендуют систематическое тестирование. Вместо этого 30 апреля 2020 года Европейское общество медицинской онкологии опубликовало документ, рекомендующий генетическое тестирование . [ 7 ]
Ссылки
[ редактировать ]- ^ Перейти обратно: а б Диасио Р.Б., Биверс Т.Л., Карпентер Дж.Т. (январь 1988 г.). «Семейный дефицит дигидропиримидиндегидрогеназы: биохимическая основа семейной пиримидинемии и тяжелой токсичности, вызванной 5-фторурацилом» . Джей Клин Инвест . 81 (1): 47–51. дои : 10.1172/JCI113308 . ПМЦ 442471 . ПМИД 3335642 .
- ^ Ван Куиленбург AB (март 2006 г.). «Скрининг дефицита дигидропиримидиндегидрогеназы: делать или не делать, вот в чем вопрос». Исследование рака . 24 (2): 215–217. дои : 10.1080/07357900500524702 . ПМИД 16537192 . S2CID 5746790 .
- ^ Ли А., Эззельдин Х., Фури Дж., Диасио Р. (август 2004 г.). «Дефицит дигидропиримидиндегидрогеназы: влияние фармакогенетики на терапию 5-фторурацилом». Клинические достижения в гематологии и онкологии . 2 (8): 527–532. ISSN 1543-0790 . ПМИД 16163233 .
- ^ Мерсье С., Чикколини Дж. (ноябрь 2006 г.). «Профилирование дефицита дигидропиримидиндегидрогеназы у больных раком, проходящих терапию 5-фторурацилом/капецитабином». Клинический колоректальный рак . 6 (4): 288–296. дои : 10.3816/CCC.2006.n.047 . ISSN 1533-0028 . ПМИД 17241513 .
- ^ Мерсье С., Чикколини Дж. (декабрь 2007 г.). «Тяжелая или смертельная токсичность при приеме капецитабина: является ли генетический полиморфизм DPYD идеальным виновником?». Тенденции в фармакологических науках . 28 (12): 597–598. дои : 10.1016/j.tips.2007.09.009 . ПМИД 18001850 .
- ^ Яу, Тунг Он (октябрь 2019 г.). «Точное лечение колоректального рака: настоящее и будущее» . JGH Открыть . 3 (5): 361–369. дои : 10.1002/jgh3.12153 . ISSN 2397-9070 . ПМЦ 6788378 . ПМИД 31633039 .
- ^ Инноченти, Федерико; Миллс, Сара С.; Санофф, Ханна; Чикколини, Джозеф; Ленц, Хайнц-Йозеф; Милано, Жерар (2020). «Все, что вам нужно знать о генетическом тестировании DPYD для пациентов, получающих лечение фторурацилом и капецитабином: руководство для практикующего врача» . Онкологическая практика JCO . 16 (12): 793–798. дои : 10.1200/OP.20.00553 . ПМЦ 8462561 . ПМИД 33197222 .