✖


Jump to content

Синдром Леша-Нихана

Синдром Леша-Нихана
Другие имена Ювенильная подагра, [ 1 ] Синдром первичной гиперурикемии, хореоатетоз, синдром членовредительства, Х-сцепленная первичная гиперурикемия, дефицит HGPRT
Мальчик с синдромом Леша-Нихана в подлокотниках.
Специальность Эндокринология  Edit this on Wikidata
Симптомы членовредительство , дистония , хорея , спастичность , умственная отсталость , гиперурикемия ,
Осложнения почечная недостаточность , мегалобластная анемия
Дифференциальный диагноз детский церебральный паралич , дистония , семейная дисавтономия
Частота 1 из 380 000 [ 2 ]

Синдром Леша-Нихана ( СНС ) — редкое наследственное заболевание , вызванное дефицитом фермента гипоксантин -гуанинфосфорибозилтрансферазы (HGPRT). Этот дефицит возникает из-за мутаций в HPRT1 гене , расположенном на Х-хромосоме . LNS поражает примерно 1 из 380 000 живорождений. [ 3 ] Расстройство было впервые выявлено и клинически охарактеризовано американским студентом-медиком Майклом Лешем и его наставником, педиатром Уильямом Найханом , в Университете Джонса Хопкинса . [ 4 ]

Дефицит HGPRT вызывает накопление мочевой кислоты во всех жидкостях организма. Сочетание повышенного синтеза и снижения утилизации пуринов приводит к высокому уровню выработки мочевой кислоты. Это приводит к повышению уровня мочевой кислоты в крови и моче , что приводит к тяжелой подагре и проблемам с почками. Неврологические признаки включают плохой контроль мышц и умеренную умственную отсталость . Эти осложнения обычно появляются на первом году жизни. Начиная со второго года жизни, особенно яркой особенностью LNS является членовредительство , характеризующееся кусанием губ и пальцев. Неврологические симптомы включают гримасы лица, непроизвольные корчи и повторяющиеся движения рук и ног, подобные тем, которые наблюдаются при болезни Хантингтона . Причина . неврологических нарушений остается неизвестной Поскольку недостаток HGPRT приводит к тому, что организм плохо усваивает витамин B12 , у некоторых мужчин может развиться мегалобластная анемия . [ 5 ]

LNS наследуется по Х-сцепленному рецессивному типу; Генная мутация обычно переносится матерью и передается ее сыну, хотя одна треть всех случаев возникает de novo (в результате новых мутаций) и не имеет семейного анамнеза. LNS присутствует при рождении у мальчиков. Большинство, но не все, люди с этим дефицитом имеют серьезные психические и физические проблемы на протяжении всей жизни. Случаи у женщин очень редки. [ 6 ]

Симптомы, вызванные накоплением мочевой кислоты ( симптомы подагры и почек ), хорошо поддаются лечению такими лекарствами, как аллопуринол , которые снижают уровень мочевой кислоты в крови. Психические нарушения и членовредительство плохо поддаются лечению. Лекарства нет, но многие пострадавшие люди доживают до взрослого возраста. Несколько новых экспериментальных методов лечения могут облегчить симптомы.

Признаки и симптомы

[ редактировать ]

LNS характеризуется тремя основными признаками: неврологической дисфункцией, когнитивными и поведенческими нарушениями , включая членовредительство, и мочевой кислоты перепроизводством ( гиперурикемия ). Повреждение базальных ганглиев заставляет пострадавших принимать характерную стойку фехтования из-за характера поражения. У некоторых также может быть макроцитарная анемия. [ 7 ] из-за неправильного синтеза ДНК, скорее всего, из-за недостаточного синтеза пуринов, что приводит к отставанию клеточного деления по отношению к увеличению клеточной массы. [ 8 ] [ 9 ] Практически все пациенты — мужчины; у мужчин наблюдается задержка роста и полового созревания , и у большинства из них развивается сморщивание яичек или атрофия яичек . Женщины-носители подвергаются повышенному риску развития подагрического артрита , но в остальном обычно не страдают. [ 2 ]

Перепроизводство мочевой кислоты

[ редактировать ]

Одним из первых симптомов заболевания является наличие пескообразных кристаллов мочевой кислоты в подгузниках больного ребенка. Перепроизводство мочевой кислоты может привести к образованию кристаллов или камней мочевой кислоты в почках , мочеточниках или мочевом пузыре . Такие кристаллы, откладывающиеся в суставах на поздних стадиях заболевания, могут вызвать артрит подагрический с отеками и болезненностью. Перепроизводство мочевой кислоты присутствует при рождении, но не может быть выявлено обычными клиническими лабораторными методами тестирования. Концентрация мочевой кислоты в сыворотке часто бывает нормальной, поскольку избыток пуринов быстро выводится с мочой. Кристаллы обычно выглядят как оранжевое зернистое вещество или могут сливаться, образуя либо несколько мелких камней, либо отдельные большие камни, которые трудно пройти. Камни или конкременты обычно вызывают гематурию (кровь в моче) и повышают риск инфекции мочевыводящих путей . повреждаются почки У некоторых больных из-за таких камней в почках . Камни могут быть основным признаком заболевания, но могут оставаться незамеченными в течение месяцев или даже лет. [ 10 ]

Поражение нервной системы

[ редактировать ]

Периоды до и после рождения обычно нормальны для людей с LNS. Наиболее распространенными проявлениями являются аномальное снижение мышечного тонуса ( гипотония ) и задержка развития, которые проявляются в возрасте от трех до шести месяцев. Пострадавшие люди поздно садятся, а большинство из них никогда не ползают и не ходят . [ 11 ]

Раздражительность чаще всего замечается вместе с первыми признаками поражения нервной системы. В течение первых нескольких лет жизни экстрапирамидное поражение вызывает аномальные непроизвольные сокращения мышц, такие как потеря двигательного контроля ( дистония ), корчи ( хореоатетоз ) и выгибание позвоночника ( опистотонус ). Также наблюдаются признаки поражения пирамидной системы , в том числе спастичность, гиперактивные рефлексы ( гиперрефлексия ) и разгибательные подошвенные рефлексы . [ 12 ] Сходство с атетоидным церебральным параличом проявляется в неврологических аспектах ЛНС. В результате у большинства людей изначально диагностируется церебральный паралич. Двигательная инвалидность настолько обширна, что большинство людей никогда не ходят и на всю жизнь становятся инвалидами-колясочниками. [ 13 ]

Самоповреждающее поведение

[ редактировать ]

Пострадавшие страдают когнитивными нарушениями и поведенческими нарушениями, которые появляются в возрасте от двух до трех лет. Неконтролируемое членовредительство, связанное с ЛНС, также обычно начинается в возрасте трех лет. Членовредительство начинается с прикусывания губ и языка; По мере прогрессирования заболевания у больных часто развивается кусание пальцев и тряска головой. [ 14 ] Самоповреждения могут увеличиваться во время стресса. Членовредительство является отличительной чертой заболевания и наблюдается у 85% заболевших мужчин. [ 15 ]

У большинства людей наблюдаются когнитивные нарушения, которые иногда трудно отличить от других симптомов из-за поведенческих нарушений и двигательных нарушений, связанных с синдромом. Во многих отношениях такое поведение можно рассматривать как психологическое продолжение навязчивого желания причинить себе вред и включать в себя отказ от желаемых угощений или путешествий, оплату доброты холодностью или яростью, неспособность правильно ответить на вопросы теста, несмотря на учебу и желание добиться успеха. и вызывать гнев со стороны лиц, осуществляющих уход, когда желательна привязанность. [ 15 ]

Также встречается компульсивное поведение, включая агрессивность, рвоту , плевки и копролалию (непроизвольную ругань). Развитие этого типа поведения иногда наблюдается в течение первого года или в раннем детстве, но у других оно может развиться только в более позднем возрасте. [ 16 ]

ЛНС у женщин

[ редактировать ]

Хотя у женщин-носителей, как правило, заболевание протекает бессимптомно , у них наблюдается увеличение экскреции мочевой кислоты, а у некоторых могут развиться симптомы гиперурикемии , а в более поздние годы у них может развиться подагра. Тестирование в этом контексте не имеет клинических последствий, но может выявить возможность передачи признака детям мужского пола. Женщинам также может потребоваться тестирование, если у ребенка мужского пола развивается LNS. В этом случае отрицательный тест означает, что болезнь сына является результатом новой мутации, и риск у братьев и сестер не увеличивается. [ 17 ]

Женщины, несущие одну копию дефектного гена, являются носителями с 50%-ной вероятностью передачи заболевания своим сыновьям. Чтобы болезнь затронула женщину, ей необходимо иметь две копии мутировавшего гена, одна из которых унаследована от ее отца. Мужчины, страдающие ЛНС, обычно не имеют детей из-за изнурительных последствий заболевания. Женщина может унаследовать Х-хромосому от своего здорового отца, несущего новую мутацию гена HGPRT. В таких обстоятельствах девочка может родиться с ЛНС, и хотя есть несколько сообщений о таком случае, это случается очень редко. Подавляющее большинство пациентов с ЛНС — мужчины. [ нужна ссылка ]

Менее тяжелые формы

[ редактировать ]

Менее тяжелое родственное заболевание, частичный дефицит HPRT, известно как синдром Келли-Зигмиллера (синдром Леша-Нихана включает полный дефицит HPRT). Симптомы обычно включают меньше неврологических нарушений, но болезнь по-прежнему вызывает подагру и камни в почках. [ 18 ]

Генетика

[ редактировать ]
LNS наследуется по Х-сцепленному рецессивному типу.

LNS возникает из-за мутаций в HPRT1 гене , [ 3 ] [ 19 ] назван так потому, что кодирует фермент гипоксантин-гуанинфосфорибозилтрансферазу (HPRT или HGPRT, EC 2.4.2.8 ). Этот фермент участвует в биохимических путях, которые организм использует для производства пуринов , одного из компонентов ДНК и РНК . Дефекты этого фермента приводят к увеличению выработки мочевой кислоты . Поскольку ген HPRT расположен на Х-хромосоме , ЛНС является Х-сцепленным наследственным заболеванием. [ нужна ссылка ]

Отец больного мужчины не будет носителем мутантного аллеля и не будет болеть. Облигатным носителем будет женщина, у которой есть больной сын и еще один больной родственник по материнской линии. [ нужна ссылка ]

Если женщина является первой в семье, у которой заболел сын, правило Холдейна предсказывает вероятность 2/3, что она является носителем, и вероятность 1/3, что у сына появится новая мутация зародышевой линии . [ нужна ссылка ]

Риск для братьев и сестер заболевшего человека зависит от статуса носителя самой матери. У любой женщины-носителя есть 50% шанс передать мутацию HPRT1 при каждой беременности . Сыновья, унаследовавшие мутацию, пострадают, а дочери, унаследовавшие мутацию, являются носителями. Таким образом, при каждой беременности у женщины-носителя есть 25% вероятность рождения больного мужчины, 25% вероятность рождения женщины-носителя и 50% вероятность рождения нормального мужчины или женщины. [ нужна ссылка ]

Самцы с ЛНС не размножаются из-за особенностей заболевания. Однако если мужчина с менее тяжелым фенотипом размножится, все его дочери станут носителями, и ни один из его сыновей не пострадает. [ нужна ссылка ]

Патофизиология

[ редактировать ]
Пуриновый обмен.

Как и при других Х-сцепленных заболеваниях, болеют мужчины, поскольку у них имеется только одна копия Х-хромосомы. При синдроме Леша-Нихана дефектным геном является ген гипоксантин-гуанинфосфорибозилтрансферазы (HGPRT), участвующей в «переработке» пуриновых нуклеотидов . Женщины-носители имеют вторую Х-хромосому, которая содержит «нормальную» копию HPRT, предотвращая развитие заболевания, хотя у них может быть повышен риск гиперурикемии. [ нужна ссылка ]

Известно большое количество мутаций HPRT. Мутации, которые лишь слегка снижают функцию фермента, обычно не вызывают тяжелую форму ЛНС, но вызывают более легкую форму заболевания, которая все еще характеризуется перепроизводством пуринов, сопровождаемым предрасположенностью к подагре и мочекислому нефролитиазу . [ нужна ссылка ]

Для формирования ДНК (во время деления клеток ) необходимы нуклеотиды — молекулы, которые являются строительными блоками ДНК. Пуриновые основания ( аденин и гуанин ) и пиримидиновые основания ( тимин и цитозин ) связываются с дезоксирибозой и фосфатом и включаются при необходимости. Обычно нуклеотиды синтезируются de novo из аминокислот и других предшественников. Однако небольшая часть «перерабатывается» из деградировавшей ДНК разрушенных клеток. Это называется «путь спасения». [ нужна ссылка ]

HGPRT — это «фермент спасения» для пуринов: он направляет гипоксантин и гуанин обратно в синтез ДНК. Недостаток этого фермента имеет два результата: [ нужна ссылка ]

  • Продукты распада клеток не могут быть использованы повторно и поэтому разлагаются. Это приводит к увеличению количества мочевой кислоты , продукта распада пуринов.
  • Путь de novo стимулируется избытком PRPP (5-фосфо-D-рибозил-1-пирофосфата или просто фосфорибозилпирофосфата).

Ранее было неясно, были ли неврологические нарушения в ЛНС связаны с нейротоксичностью мочевой кислоты или с относительной нехваткой «новых» пуриновых нуклеотидов на основных этапах синтеза. Генетические мутации, влияющие на ферменты пути синтеза de novo , возможно, способствуют заболеванию, хотя они редки или неизвестны. Мочевая кислота была предложена в качестве возможной причины нейротоксичности, но это не доказано. [ нужна ссылка ]

Важно отметить, что данные свидетельствуют о том, что одно или несколько поражений стриарных дофаминергических путей могут иметь решающее значение для неврологических нарушений, особенно хореоатетоидной дискинезии и членовредительства. [ 20 ] [ 21 ] [ 22 ] Токсичность 6-гидроксидофамина у грызунов может быть полезной моделью синдрома на животных, хотя это не доказано. [ 23 ] Однако связью между синтезом дофамина и пуринов является нуклеотид, называемый гуанозинтрифосфатом или «ГТФ». Первым этапом синтеза дофамина является циклогидролаза ГТФ , и, что существенно, дефицит этого этапа приводит к синдрому, невропатология которого аналогична синдрому ЛНС. Таким образом, недостаток HGPRT может привести к дефициту нуклеотидов (в частности, дефициту GTP), что приводит к дефициту дофамина. [ 24 ]

Было высказано предположение, что другая модель ЛНС на животных возникает в результате окислительного повреждения, вызванного гиперурикемией, сопровождающей ЛНС. Это основано на теории о том, что мочевая кислота в высоких концентрациях в крови является мощным восстановителем и, вероятно, важным антиоксидантом для человека . Таким образом, было высказано предположение, что свободные радикалы , окислительный стресс и активные формы кислорода могут играть определенную роль в невропатологии ЛНС. [ 22 ] [ 25 ] [ 26 ] [ нужен неосновной источник ]

Однако некоторые данные свидетельствуют против роли мочевой кислоты в невропатологии синдрома Леша-Нихана:

  • Гиперурикемия, связанная с классической первичной подагрой , которая вызвана низким клиренсом мочевой кислоты , а не ее перепроизводством, не связана с невропатологией.
  • Гипоурикемия возникает при ряде пуриновых расстройств, в частности ксантинурии . Несмотря на полное отсутствие мочевой кислоты в крови, у пациентов с ксантинурией нет ни нейропатологии, ни каких-либо других болезненных состояний, кроме камней в почках, вызванных накоплением нерастворимого ксантина вместо мочевой кислоты. [ 27 ]

Аналогичным образом, мочевая кислота плохо проникает через гематоэнцефалический барьер. Однако в настоящее время считается, что окислительный стресс, вызванный мочевой кислотой, участвует в метаболическом синдроме , атеросклерозе и инсульте – всех синдромах, связанных с высоким уровнем мочевой кислоты. Аналогично, супероксиддисмутаза («СОД») и миметики СОД, такие как TEMPOL, уменьшают последствия гиперурикемии. Аналогичным образом, 6-гидроксидофамин (предполагаемая животная модель невропатии Леша-Нихана), по-видимому, действует как нейротоксин за счет образования активных форм кислорода. Возможно, заболевание вызывает окислительный стресс, вызванный некоторыми другими оксипуринами, такими как ксантин. [ нужна ссылка ]

Диагностика

[ редактировать ]

Когда у больного полностью развились три клинических элемента: перепроизводство мочевой кислоты, неврологическая дисфункция, когнитивные и поведенческие нарушения, диагноз LNS легко поставить. Диагностика затруднена на ранних стадиях, когда три признака еще не очевидны. Признаки самоповреждающего поведения (SIB), результаты анализа родословной и новых молекулярно-биологических методов с генетическим тестированием (так называемая диагностическая триада LNS) часто подтверждают диагноз. [ 28 ] Подозрение часто возникает, когда задержка развития человека связана с гиперурикемией. В противном случае диагноз следует предполагать, когда задержка развития связана с камнями в почках ( нефролитиаз ) или кровью в моче ( гематурия ), вызванной камнями мочевой кислоты. По большей части синдром Леша-Нихана впервые подозревается, когда развивается поведение, причиняющее себе травмы. Однако самоповреждающее поведение встречается и при других состояниях, включая неспецифическую умственную отсталость , аутизм , синдром Ретта , синдром Корнелии де Ланге , синдром Туретта , семейную дисавтономию , хореоакантоцитоз , сенсорную нейропатию, включая наследственную сенсорную нейропатию 1 типа, и некоторые психиатрические состояния. Из них только у людей с синдромом Леша-Нихана, синдромом де Ланге и семейной дизавтономией в результате периодически наблюдается потеря ткани. Кусание пальцев и губ является характерным признаком синдрома Леша-Нихана; при других синдромах, связанных с членовредительством, поведение обычно состоит из тряски головой и неспецифического членовредительства, но не кусания щек, губ и пальцев. Синдром Леша-Нихана следует учитывать только тогда, когда самоповреждающее поведение сочетается с гиперурикемией и неврологической дисфункцией. [ 29 ]

Диагностический подход

[ редактировать ]

Соотношение концентрации уратов и креатинина (продукта распада креатинфосфата в мышцах) в моче повышено. Это хороший индикатор перепроизводства кислоты. У детей в возрасте до десяти лет с ЛНС соотношение уратов и креатинина обычно превышает два. Суточная экскреция уратов более 20 мг/кг также типична, но не является диагностическим признаком . Гиперурикемия (концентрация мочевой кислоты в сыворотке > 8 мг/дл) часто присутствует, но недостаточно надежна для диагностики. Активность фермента HGPRT в клетках любого типа ткани (например, крови , культивируемых фибробластов или лимфобластов ), составляющая менее 1,5% от нормальной активности фермента, подтверждает диагноз синдрома Леша-Нихана. Молекулярно-генетические исследования мутаций гена HPRT могут подтвердить диагноз и особенно полезны для последующего «тестирования на носительство» у женщин из группы риска, таких как близкие родственники по женской линии. [ нужна ссылка ]

Тестирование

[ редактировать ]

Использование биохимического тестирования для выявления носителей технически сложно и применяется нечасто. Биохимические анализы, проведенные на волосяных луковицах женщин из группы риска, дали небольшое количество как ложноположительных , так и ложноотрицательных результатов. Если для тестирования на мутацию доступна только женщина с подозрением на носительство, возможно, целесообразно вырастить ее лимфоциты в 6-тиогуанине ( аналог пурина ), который позволяет выжить только клеткам с дефицитом HGPRT. Частота мутанта 0,5–5,0 × 10. −2 встречается у женщин-носителей, тогда как у женщин-неносителей частота составляет 1–20 × 10 −6 . Эта частота обычно сама по себе является диагностической. [ нужна ссылка ]

Молекулярно-генетическое тестирование является наиболее эффективным методом тестирования, поскольку HPRT1 — единственный известный ген, связанный с LNS. Все люди, демонстрирующие полный фенотип Леша-Нихана , имеют мутации в гене HPRT1. Анализ последовательности мРНК доступен клинически и может использоваться для обнаружения мутаций HPRT1 у мужчин, страдающих синдромом Леша-Нихана. Такие методы, как ОТ-ПЦР, мультиплексная геномная ПЦР и анализ последовательности (кДНК и геномная ДНК), используемые для диагностики генетических заболеваний, выполняются на исследовательской основе. Если тесты RT-PCR приводят к тому, что кДНК показывает отсутствие целого экзона или экзонов, то проводится мультиплексное геномное ПЦР-тестирование. Мультиплексная геномная ПЦР амплифицирует девять экзонов гена HPRT1 в виде восьми продуктов ПЦР. Если рассматриваемый экзон удалить, соответствующая полоса будет отсутствовать в мультиплексной ПЦР. Однако, если экзон присутствует, его секвенируют для выявления мутации, что приводит к исключению экзона из кДНК. Если кДНК не создается с помощью RT-PCR, то выполняется мультиплексная ПЦР, исходя из того, что большая часть или весь ген уничтожен. [ нужна ссылка ]

Уход

[ редактировать ]

Лечение ЛНС симптоматическое. Подагру можно лечить аллопуринолом , чтобы контролировать чрезмерное количество мочевой кислоты . Камни в почках можно лечить с помощью литотрипсии — метода разрушения камней в почках с помощью ударных волн или лазерных лучей. Стандартного лечения неврологических симптомов ЛНС не существует. Некоторые из них можно облегчить с помощью препаратов карбидопа / леводопа , диазепам , фенобарбитал или галоперидол . [ 5 ]

Крайне важно контролировать перепроизводство мочевой кислоты, чтобы снизить риск нефропатии , нефролитиаза и подагрического артрита. Препарат аллопуринол используется для остановки превращения оксипуринов в мочевую кислоту и предотвращения развития последующих артритных тофусов (образующихся после хронической подагры), камней в почках и нефропатии , возникающей в результате заболевания почек. Аллопуринол принимают внутрь в типичной дозе 3–20 мг/кг в день. Затем дозу корректируют так, чтобы уровень мочевой кислоты снизился до нормального уровня (<3 мг/дл). Большинство больных людей можно лечить аллопуринолом на протяжении всей жизни. [ нужна ссылка ]

Ни один препарат не эффективен для контроля экстрапирамидных двигательных особенностей заболевания. Однако спастичность можно уменьшить назначением баклофена или бензодиазепинов . [ нужна ссылка ]

Ранее не существовало эффективного метода лечения нейроповеденческих аспектов заболевания. Даже у детей, получавших с рождения аллопуринол, развиваются поведенческие и неврологические проблемы, несмотря на то, что у них никогда не было высоких концентраций мочевой кислоты в сыворотке крови. С членовредительством и другими видами поведения лучше всего бороться с помощью сочетания медицинских, физических и поведенческих вмешательств. Членовредительство часто можно уменьшить с помощью средств сдерживания. Шестидесяти процентам людей удаляют зубы [ нужна ссылка ] во избежание членовредительства, что семьи считают эффективным методом управления. [ нужна ссылка ] Поскольку стресс увеличивает членовредительство, управление поведением с помощью аверсивных методов (которые обычно уменьшают самоповреждение) фактически увеличивает самоповреждение у людей с ЛНС. Почти все пострадавшие люди нуждаются в средствах фиксации, чтобы предотвратить членовредительство, и их удерживают более 75% времени. Часто это делается по их собственному желанию, а иногда включает в себя ограничения, которые кажутся неэффективными, поскольку они физически не предотвращают укусы. Семьи сообщают, что пострадавшие люди чувствуют себя более непринужденно, когда их сдерживают. [ нужна ссылка ]

Медицинский и образовательный центр Matheny Matheny | Некоммерческая организация для людей с особыми потребностями в Пипаке, штат Нью-Джерси, [ когда? ] шесть пациентов с синдромом Леша-Нихана, что считается самой большой концентрацией случаев ЛНС в одном месте и признано ведущим источником информации по вопросам ухода.

Лечение пациентов с ЛНС, по словам Гэри Э. Эдди, доктора медицинских наук, медицинского директора. [ нужны разъяснения ] , должно включать: 1) Разумное использование защитных устройств; 2) Использование поведенческой техники, обычно называемой «выборочным игнорированием» с перенаправлением деятельности; и 3) Периодическое употребление лекарств. [ нужна ссылка ]

В статье журнала The New Yorker от 13 августа 2007 года , написанной Ричардом Престоном , обсуждается « глубокая стимуляция мозга » как возможное лечение. Его выполнили нескольким пациентам с синдромом Леша-Нихана доктор Такаоми Тайра в Токио и группа во Франции под руководством доктора Филиппа Куба. У некоторых пациентов отмечалось уменьшение спастических симптомов самоповреждения. методика была разработана для лечения людей с болезнью Паркинсона По словам Престона, более 20 лет назад. Лечение включает в себя инвазивную операцию по установке проводов, по которым непрерывный электрический ток подается в определенную область мозга. [ 30 ]

Обнадеживающим достижением в лечении нейроповеденческих аспектов ЛНС стала публикация в октябрьском выпуске журнала «Journal of Inherited Metabolic заболеваний» за 2006 г. экспериментальной терапии пероральным применением S-аденозил-метионина (SAMe). [ 31 ] Этот препарат является нуклеотидов предшественником , который обеспечивает легко усваиваемый пурин, который, как известно, транспортируется через гематоэнцефалический барьер . Было показано, что введение SAMe взрослым пациентам с ЛНС обеспечивает улучшение нейроповеденческих и других неврологических показателей. Препарат доступен без рецепта и широко используется при депрессии , но его применение для лечения ЛНС следует проводить только под строгим медицинским наблюдением, поскольку известны побочные эффекты. [ нужна ссылка ]

Прогноз

[ редактировать ]

Прогноз для людей с тяжелой формой ЛНС плохой. Смерть обычно наступает из-за почечной недостаточности или осложнений, вызванных гипотонией, в первом или втором десятилетии жизни. Менее тяжелые формы имеют лучший прогноз. [ 5 ]

История

[ редактировать ]

Майкл Леш был студентом-медиком в Университете Джонса Хопкинса , а Уильям Найхан , педиатр и биохимический генетик, был его наставником, когда они выявили LNS и связанную с ним гиперурикемию у двух больных братьев в возрасте 4 и 8 лет. [ 32 ] Леш и Найхан опубликовали свои выводы в 1964 году. [ 33 ] В течение трех лет метаболическая причина была выявлена ​​Дж. Эдвином Сигмиллером и его коллегами из НИЗ . [ 34 ]

Ссылки

[ редактировать ]
  1. ^ Джеймс, Уильям Д.; Бергер, Тимоти Г.; и др. (2006). Болезни кожи Эндрюса: клиническая дерматология . Сондерс Эльзевир. п. 546. ИСБН  978-0-7216-2921-6 .
  2. ^ Jump up to: а б «Синдром Леша Найхана» . Проверено 24 февраля 2022 г.
  3. ^ Jump up to: а б Синдром Леша-Нихана. Домашний справочник по генетике. Проверено 24 мая 2007 г.
  4. ^ Оле Даниэль Энерсен . Синдром Леша-Нихана в журнале «Кто это назвал?»
  5. ^ Jump up to: а б с Синдром Леша-Нихана в NINDS
  6. ^ Хладник У., Нюхан В.Л., Бертелли М. (сентябрь 2008 г.). «Вариабельное проявление дефицита HPRT у 5 членов семьи с одной и той же мутацией» . Арх. Нейрол . 65 (9): 1240–3. дои : 10.1001/archneur.65.9.1240 . ПМИД   18779430 .
  7. ^ Чакмакли, ХФ; Торрес, Р.Дж.; Менендес, А.; Ялчин-Чакмаклы, Г.; Портер, CC; Пуиг, Дж.Г.; Джинна, ХА (2019). «Макроцитарная анемия при болезни Леша-Нихана и ее вариантах» . Генетика в медицине . 21 (2): 353–360. дои : 10.1038/s41436-018-0053-1 . ПМК   6281870 . ПМИД   29875418 .
  8. ^ Чакмакли, ХФ; Торрес, Р.Дж.; Менендес, А.; Ялчин-Чакмаклы, Г.; Портер, CC; Пуиг, Дж.Г.; Джинна, ХА (2018). «Макроцитарная анемия при болезни Леша-Нихана и ее вариантах» . Генетика в медицине . 21 (2): 353–360. дои : 10.1038/s41436-018-0053-1 . ПМК   6281870 . ПМИД   29875418 .
  9. ^ Нагао, Т.; Хирокава, М. (2017). «Диагностика и лечение макроцитарных анемий у взрослых» . Журнал общей и семейной медицины . 18 (5): 200–204. дои : 10.1002/jgf2.31 . ПМЦ   5689413 . ПМИД   29264027 .
  10. ^ «Синдром Леша Найхана» . НОРД (Национальная организация по редким заболеваниям) . Проверено 3 января 2023 г.
  11. ^ Нанагири, Апурва; Шаббир, Надим (2022). «Синдром Леша Найхана» . СтатПерлс . Издательство StatPearls. ПМИД   32310539 . Проверено 3 января 2023 г.
  12. ^ «Описание двигательных нарушений при болезни Леша – Найхана» . Academic.oup.com . Мозг . Проверено 3 января 2023 г.
  13. ^ «SSA – POMS: DI 23022.220 – Синдром Леша-Нихана (LNS) – 28.08.2020» . Secure.ssa.gov . Проверено 3 января 2023 г.
  14. ^ Коуэлс Р.Г., Мартенс Л.К. (2005). «Поведение членовредительства при синдроме Леша-Нихана» . Журнал патологии полости рта и медицины . 34 (9): 573–5. дои : 10.1111/j.1600-0714.2005.00330.x . ПМИД   16138897 .
  15. ^ Jump up to: а б Гуальтьери, К. Томас (2002). Черепно-мозговая травма и умственная отсталость: психофармакология и нейропсихиатрия , с. 257. Липпинкотт Уильямс и Уилкинс. ISBN   0-7817-3473-8 . [1]
  16. ^ «Аттенуированные варианты болезни Леша-Нихана» . Academic.oup.com . Проверено 3 января 2023 г.
  17. ^ Пуиг; Матеос; Торрес; Буньо (1998). «Пуриновый обмен у женских гетерозигот при дефиците гипоксантин-гуанинфосфорибозилтрансферазы». Европейский журнал клинических исследований . 28 (11). Уайли: 950–957. дои : 10.1046/j.1365-2362.1998.00392.x . ISSN   0014-2972 . ПМИД   9824441 . S2CID   23770074 .
  18. ^ Аугустидес-Саввопулу П., Папахристу Ф., Фэрбенкс Л.Д., Димитракопулос К., Маринаки А.М., Симмондс Х.А. (2002). «Частичная недостаточность гипоксантин-гуанинфосфорибозилтрансферазы как неподозреваемая причина заболеваний почек, охватывающая три поколения: предостерегающая история» . Педиатрия . 109 (1): Е17. дои : 10.1542/peds.109.1.e17 . ПМИД   11773585 .
  19. ^ Синдром Леша-Нихана. NCBI Гены и болезни. Проверено 12 апреля 2007 г.
  20. ^ Проктор, П. (26 декабря 1970 г.). «Побочные эффекты леводопы и синдром Леша-Нихана». Ланцет . 296 (7687): 1367. doi : 10.1016/S0140-6736(70)92399-8 . ПМИД   4098945 .
  21. ^ Нихан В.Л. (2000). «Функция дофамина при болезни Леша – Найхана» . Окружающая среда. Перспектива здоровья . 108 (Приложение 3): 409–11. дои : 10.2307/3454529 . JSTOR   3454529 . ПМЦ   1637829 . ПМИД   10852837 .
  22. ^ Jump up to: а б Виссер Дж., Смит Д., Мой С., Бриз Дж., Фридман Т., Ротштейн Дж., Джинна Х. (2002). «Окислительный стресс и дефицит дофамина в генетической мышиной модели болезни Леша-Нихана». Мозговой Res Dev Мозговой Res . 133 (2): 127–39. дои : 10.1016/S0165-3806(02)00280-8 . ПМИД   11882343 .
  23. ^ Бриз Г.Р., Кнапп DJ, Крисвелл Х.Э., Мой С.С., Пападеас С.Т., Блейк Б.Л. (2005). «Неонатальная крыса с поражением 6-гидроксидофамина: модель клинической нейробиологии и нейробиологических принципов». Мозговой Рес. Мозговой Рес. Преподобный . 48 (1): 57–73. дои : 10.1016/j.brainresrev.2004.08.004 . ПМИД   15708628 . S2CID   22599841 .
  24. ^ Дойч СИ; Длинный КД; Россе РБ; Мастропаоло Дж; Эллер Дж. (январь – февраль 2005 г.). «Предполагаемый дефицит пуринов на основе гуанина может способствовать аномалиям нервного развития, нейромодуляции и нейротрансмиссии при синдроме Леша-Нихана». Клин. Нейрофармакол . 28 (1): 28–37. дои : 10.1097/01.wnf.0000152043.36198.25 . ПМИД   15711436 . S2CID   36457793 .
  25. ^ Саугстад ​​О, Марклунд С (1988). «Высокая активность глутатионпероксидазы эритроцитов у пациентов с синдромом Леша – Найхана». Акта Мед Сканд . 224 (3): 281–5. дои : 10.1111/j.0954-6820.1988.tb19374.x . ПМИД   3239456 .
  26. ^ Бавареско С, Кьярани Ф, Матте С, Вайнер М, Нетто С, де Соуза Вайс А (2005). «Влияние гипоксантина на активность Na+,K+-АТФазы и некоторые параметры окислительного стресса в полосатом теле крыс». Мозговой Рес . 1041 (2): 198–204. дои : 10.1016/j.brainres.2005.02.012 . ПМИД   15829228 . S2CID   22575382 .
  27. ^ Кудо М; Мотеки Т; Сасаки Т; Конно Ю; Уджие С; Оносе А; Мизугаки М; Исикава М; Хирацука М. (март 2008 г.). «Функциональная характеристика аллельных вариантов ксантиноксидазы человека». Фармакогенет Геномика . 18 (3): 243–51. дои : 10.1097/FPC.0b013e3282f55e2e . ПМИД   18300946 . S2CID   8140455 .
  28. ^ Тевари, Нитеш; Матур, Виджай Пракаш; Сардана, Дивеш; Бансал, Калпана (2017). «Синдром Леша-Нихана: сага о метаболических нарушениях и самоповреждающем поведении» . Исследование трудноизлечимых и редких заболеваний . 6 (1): 65–68. дои : 10.5582/irdr.2016.01076 . ISSN   2186-361X . ПМЦ   5359358 . ПМИД   28357186 .
  29. ^ Тевари Н., Матур В.П., Сардана Д., Бансал К. (февраль 2017 г.). «Синдром Леша-Нихана: сага о метаболических нарушениях и самоповреждающем поведении» . Неразрешимый Rare Dis Res . 6 (1): 65–68. дои : 10.5582/irdr.2016.01076 . ПМЦ   5359358 . ПМИД   28357186 .
  30. ^ Престон, Ричард (август 2007 г.). «Ошибка в коде» . Житель Нью-Йорка . п. 30. Архивировано из оригинала 5 сентября 2012 г. Проверено 14 сентября 2008 г.
  31. ^ Глик Н. (октябрь 2006 г.). «Резкое снижение числа самоповреждений при болезни Леша-Нихана после введения S-аденозилметионина». Дж. Наследовать. Метаб. Дис . 29 (5): 687. doi : 10.1007/s10545-006-0229-8 . ПМИД   16906475 . S2CID   33099025 .
  32. ^ Найхан В.Л. (1997). «Признание синдрома Леша-Нихана врожденной ошибкой пуринового обмена» (PDF) . Дж. Наследовать. Метаб. Дис . 20 (2): 171–8. дои : 10.1023/А:1005348504512 . ПМИД   9211189 . S2CID   37373603 . [ постоянная мертвая ссылка ]
  33. ^ Леш М., Найхан В.Л. (1964). «Семейное нарушение обмена мочевой кислоты и функции центральной нервной системы». Являюсь. Дж. Мед . 36 (4): 561–70. дои : 10.1016/0002-9343(64)90104-4 . ПМИД   14142409 .
  34. ^ Сигмиллер Дж. Э., Розенблум FM, Келли В. Н. (1967). «Дефект фермента, связанный с сцепленным с полом неврологическим расстройством человека и чрезмерным синтезом пуринов». Наука . 155 (770): 1682–4. Бибкод : 1967Sci...155.1682S . дои : 10.1126/science.155.3770.1682 . ПМИД   6020292 . S2CID   45609754 .
[ редактировать ]
Retrieved from "https://en.wikipedia.org/w/index.php?title=Lesch–Nyhan_syndrome&oldid=1232980470"
Arc.Ask3.Ru: конец переведенного документа.
Arc.Ask3.Ru
Номер скриншота №: 185a83f859dda5fa8435f8ffeb775728__1720274820
URL1:https://arc.ask3.ru/arc/aa/18/28/185a83f859dda5fa8435f8ffeb775728.html
Заголовок, (Title) документа по адресу, URL1:
Lesch–Nyhan syndrome - Wikipedia
Данный printscreen веб страницы (снимок веб страницы, скриншот веб страницы), визуально-программная копия документа расположенного по адресу URL1 и сохраненная в файл, имеет: квалифицированную, усовершенствованную (подтверждены: метки времени, валидность сертификата), открепленную ЭЦП (приложена к данному файлу), что может быть использовано для подтверждения содержания и факта существования документа в этот момент времени. Права на данный скриншот принадлежат администрации Ask3.ru, использование в качестве доказательства только с письменного разрешения правообладателя скриншота. Администрация Ask3.ru не несет ответственности за информацию размещенную на данном скриншоте. Права на прочие зарегистрированные элементы любого права, изображенные на снимках принадлежат их владельцам. Качество перевода предоставляется как есть. Любые претензии, иски не могут быть предъявлены. Если вы не согласны с любым пунктом перечисленным выше, вы не можете использовать данный сайт и информация размещенную на нем (сайте/странице), немедленно покиньте данный сайт. В случае нарушения любого пункта перечисленного выше, штраф 55! (Пятьдесят пять факториал, Денежную единицу (имеющую самостоятельную стоимость) можете выбрать самостоятельно, выплаичвается товарами в течение 7 дней с момента нарушения.)