Х-сцепленная умственная отсталость
| Х-сцепленная умственная отсталость | |
|---|---|
| Другие имена | Х-сцепленная умственная отсталость |
| Специальность | Неврология , медицинская генетика  |
Х-сцепленная умственная отсталость относится к медицинским расстройствам, связанным с Х-сцепленным рецессивным наследованием , которые приводят к умственной отсталости .
Как и в случае с большинством Х-сцепленных заболеваний, мужчины страдают от этого заболевания сильнее, чем женщины. [1] Женщины с одной пораженной Х-хромосомой и одной нормальной Х-хромосомой, как правило, имеют более легкие симптомы.
В отличие от многих других типов умственной отсталости, генетика этих состояний относительно хорошо изучена. [2] [3] Подсчитано, что в этом синдроме задействовано около 200 генов; из них около 100 были идентифицированы. [4] Многие из этих генов обнаружены на коротком «p» плече хромосомы, а дупликации Xp11.2 связаны с синдромальной формой заболевания. [5] [6]
Х-сцепленная умственная отсталость составляет ~16% всех случаев умственной отсталости у мужчин. [7]
Синдромы
[ редактировать ]Некоторые Х-сцепленные синдромы включают умственную отсталость как часть проявления. К ним относятся:
- Синдром Гроба-Лоури
- синдром DDX3X
- синдром MASA
- Синдром дупликации MECP2
- Умственная отсталость и микроцефалия с гипоплазией моста и мозжечка.
- Синдром умственной отсталости, сцепленный с альфа-талассемией
Список генов
[ редактировать ]Ниже приводится список генов, расположенных на Х-хромосоме и связанных с умственной отсталостью. Есть также несколько локусов, которые не связаны с конкретным геном.
- IQSEC2 : кодирует фактор обмена для семейства Arf небольших GTP-связывающих белков, участвующих в образовании секреторных везикул. [8]
- TM4SF2 : является членом семейства белков с 4 трансмембранными доменами (тетраспанинами, см. TSPAN7 ). Этот ген также связан с нервно-психическими заболеваниями, такими как хорея Хантингтона. [9]
- AP1S2 : субъединица комплекса AP-1 сигма-2. [10] [11] Комплекс адаптерного белка 1 обнаруживается на цитоплазматической поверхности везикул, расположенных в комплексе Гольджи, где он опосредует как рекрутирование клатрина на мембрану, так и распознавание сортировочных сигналов в цитозольных хвостах трансмембранных рецепторов.
- ACSL4 : длинноцепочечная жирная кислота — КоА-лигаза 4 представляет собой фермент семейства длинноцепочечных жирных кислот — кофермента А- лигазы . Он превращает свободные длинноцепочечные жирные кислоты в жирные ацил - КоА- эфиры и, таким образом, играет ключевую роль в липидов биосинтезе и деградации жирных кислот. [12] Этот изофермент предпочтительно использует арахидонат в качестве субстрата .
- ZNF41 : Белок 41 цинковых пальцев, вероятно, является транскрипционным фактором семейства цинковых пальцев. [13]
- DLG3 : большой гомолог 3 дисков, также называемый нейроэндокринным-DLG или белком 102, связанным с синапсами (SAP-102). [14] DLG3 является членом суперсемейства мембранассоциированных гуанилаткиназ (MAGUK).
- FTSJ1 : Трансфертная РНК-метилтрансфераза 1 является членом семейства S-аденозилметионин-связывающих белков. Этот ядрышковый белок участвует в процессинге и модификации тРНК. [15] [16]
- GDI1 : RabGDI-альфа образует комплекс с геранилгеранилированными небольшими GTP-связывающими белками семейства Rab и удерживает их в цитозоле.
- MECP2 : белок 2, связывающий метил CpG, является регулятором транскрипции, который подавляет транскрипцию с промоторов метилированных генов. По-видимому, он необходим для нормального функционирования нервных клеток. [17] В отличие от других членов семейства MBD, MECP2 связан с Х-хромосомой и подвержен X-инактивации . Мутации гена MECP2 являются причиной большинства случаев синдрома Ретта , прогрессирующего неврологического нарушения развития и одной из наиболее частых причин умственной отсталости у женщин.
- ARX : Гомеобокс, родственный Аристалессу, представляет собой белок, связанный с умственной отсталостью и лиссэнцефалией . Этот ген представляет собой ген, содержащий гомеобокс, экспрессируемый во время развития. Экспрессируемый белок содержит два консервативных домена: C-пептид (или домен без ариста) и гомеобоксный домен класса prd-подобного. Он является членом семейства белков, родственных без аристала, группы II, члены которого экспрессируются преимущественно в центральной и/или периферической нервной системе. Этот ген участвует в развитии ЦНС и поджелудочной железы. Мутации в этом гене вызывают Х-сцепленную умственную отсталость и эпилепсию. [18]
- KDM5C : Лизин-специфическая деметилаза 5C представляет собой фермент , который у людей кодируется KDM5C геном , членом семейства гомологов SMCY, и кодирует белок с одним доменом ARID , одним доменом JmjC, одним доменом JmjN и двумя цинковыми пальцами типа PHD . ДНК-связывающие мотивы позволяют предположить, что этот белок участвует в регуляции транскрипции и ремоделировании хроматина. [19]
- PHF8 : белок 8 пальца PHD принадлежит к семейству двухвалентного железа и 2-оксоглутарат- зависимых оксигеназ , [20] и представляет собой лизиндеметилазу гистонов с селективностью в отношении ди- и монометильных состояний. [21]
- FMR2 : Хрупкая умственная отсталость 2 (FMR2: синоним AFF2), [22] белок принадлежит к семейству AFF , которое в настоящее время состоит из четырех членов: AFF1 /AF4, AFF2/FMR2, AFF3 /LAF4 и AFF4 /AF5q31. [23] Все белки AFF локализованы в ядре и играют роль активаторов транскрипции, оказывая положительное влияние на элонгацию РНК. AFF2/FMR2, AFF3/LAF4 и AFF4/AF5q31 локализуются в ядерных спеклах (субъядерных структурах, которые считаются сайтами хранения/модификации факторов сплайсинга пре-мРНК) и способны связывать РНК с высоким кажущимся сродством к структуре G-квадруплекса. По-видимому, они модулируют альтернативный сплайсинг посредством взаимодействия со структурой, образующей G-квадруплекс РНК.
- Slc6a8 : Транспортер креатина — это белок, который необходим для проникновения креатина в клетку. Креатин необходим для поддержания уровня АТФ в клетках с высокой потребностью в энергии. [24]
- ГСПТ2 [25]
- МАГЕД1 [26]
- УБЭ2А [27]
См. также
[ редактировать ]Ссылки
[ редактировать ]- ^ «Синдром хрупкой Х-хромосомы — Х-сцепленная умственная отсталость и макроорхизм» . Международные информационные системы по врожденным дефектам . Проверено 10 декабря 2010 г.
- ^ Роперс Х.Х., Хамель, Британская Колумбия (январь 2005 г.). «Х-сцепленная умственная отсталость». Обзоры природы. Генетика . 6 (1): 46–57. дои : 10.1038/nrg1501 . ПМИД 15630421 . S2CID 427210 .
- ^ Лугтенберг Д., Вельтман Дж. А., ван Боховен Х. (сентябрь 2007 г.). «Геномные микрочипы высокого разрешения для выявления Х-сцепленной умственной отсталости» . Генетика в медицине . 9 (9): 560–565. дои : 10.1097/GIM.0b013e318149e647 . ПМИД 17873643 .
- ^ Стивенсон Р.Э., Шварц CE (2009). «Х-сцепленная умственная отсталость: уникальная уязвимость мужского генома». Обзоры исследований нарушений развития . 15 (4): 361–368. дои : 10.1002/ddrr.81 . ПМИД 20014364 .
- ^ «Запись OMIM — # 300705 — СИНДРОМ ДУПЛИКАЦИИ ХРОМОСОМЫ Xp11.22» . omim.org . Проверено 9 марта 2018 г.
- ^ «Синдром микродупликации Xp11.22-p11.23 | Информационный центр по генетическим и редким заболеваниям (GARD) – программа NCATS» . Rarediseases.info.nih.gov . Проверено 9 марта 2018 г.
- ^ Стивенсон Р.Э., Шварц CE (2009). «Х-сцепленная умственная отсталость: уникальная уязвимость мужского генома». Обзоры исследований нарушений развития . 15 (4): 361–368. дои : 10.1002/ddrr.81 . ПМИД 20014364 .
- ^ Шубридж С., Тарпи П.С., Абиди Ф., Рамсден С.Л., Руджирабаньджерд С., Мерфи Дж.А. и др. (июнь 2010 г.). «Мутации в гене фактора обмена гуаниновых нуклеотидов IQSEC2 вызывают несиндромальную умственную отсталость» . Природная генетика . 42 (6): 486–488. дои : 10.1038/ng.588 . ПМЦ 3632837 . ПМИД 20473311 .
- ^ Абиди Ф.Е., Холински-Федер Э., Риттингер О., Кой Ф., Лубс Х.А., Стивенсон Р.Э., Шварц К.Э. (июнь 2002 г.). «Новая делеция 2 п.н. в гене TM4SF2 связана с MRX58» . Журнал медицинской генетики . 39 (6): 430–433. дои : 10.1136/jmg.39.6.430 . ПМЦ 1735161 . ПМИД 12070254 .
- ^ Тарпи П.С., Стивенс С., Тиг Дж., Эдкинс С., О'Мира С., Авис Т. и др. (декабрь 2006 г.). «Мутации в гене, кодирующем субъединицу Сигма-2 комплекса адаптерного белка 1, AP1S2, вызывают Х-сцепленную умственную отсталость» . Американский журнал генетики человека . 79 (6): 1119–1124. дои : 10.1086/510137 . ПМЦ 1698718 . ПМИД 17186471 .
- ^ «Белковый комплекс 1, связанный с адаптером AP1S2, субъединица сигма 2» . Энтрез Джин . Национальный центр биотехнологической информации, Национальная медицинская библиотека США.
- ^ Пиччини М., Вителли Ф., Бруттини М., Побер Б.Р., Йонссон Дж.Дж., Вилланова М. и др. (февраль 1998 г.). «FACL4, новый ген, кодирующий длинноцепочечную ацил-КоА-синтетазу 4, удален в семье с синдромом Альпорта, эллиптоцитозом и умственной отсталостью» . Геномика . 47 (3): 350–358. дои : 10.1006/geno.1997.5104 . ПМИД 9480748 .
- ^ Франце А., Арчидиаконо Н., Рокки М., Марино М., Гримальди Г. (апрель 1991 г.). «Анализ выделения и экспрессии гена цинкового пальца человека (ZNF41), расположенного на коротком плече Х-хромосомы». Геномика . 9 (4): 728–736. дои : 10.1016/0888-7543(91)90367-N . ПМИД 2037297 .
- ^ Статакис Д.Г., Ли Д., Брайант П.Дж. (апрель 1998 г.). «DLG3, ген, кодирующий нейроэндокринный Dlg человека (NE-Dlg), расположен в области дистонии-паркинсонизма размером 1,8 МБ в Xq13.1». Геномика . 49 (2): 310–313. дои : 10.1006/geno.1998.5243 . ПМИД 9598320 .
- ^ Рамсер Дж., Виннепеннинкс Б., Ленски С., Эррейгерс В., Платцер М., Шварц К.Э. и др. (сентябрь 2004 г.). «Мутация сайта сплайсинга в гене метилтрансферазы FTSJ1 в Xp11.23 связана с несиндромальной умственной отсталостью в большой бельгийской семье (MRX9)» . Журнал медицинской генетики . 41 (9): 679–683. дои : 10.1136/jmg.2004.019000 . ПМЦ 1735884 . ПМИД 15342698 .
- ^ Гай MP, Phizicky EM (январь 2015 г.). «Сохранение сложной схемы важнейших модификаций антикодонной петли тРНКФе у эукариот» . РНК . 21 (1): 61–74. дои : 10.1261/rna.047639.114 . ПМЦ 4274638 . ПМИД 25404562 .
- ^ Чахрур М., Юнг С.Ю., Шоу С., Чжоу Х., Вонг С.Т., Цинь Дж., Зогби Х.И. (май 2008 г.). «MeCP2, ключевой фактор неврологических заболеваний, активирует и подавляет транскрипцию» . Наука . 320 (5880): 1224–1229. Бибкод : 2008Sci...320.1224C . дои : 10.1126/science.1153252 . ПМЦ 2443785 . ПМИД 18511691 .
- ^ Бьенвеню Т., Пуарье К., Фриокур Г., Бахи Н., Бомонт Д., Фошеро Ф. и др. (апрель 2002 г.). «ARX, новый гомеобоксный ген класса Prd, высоко экспрессируемый в конечном мозге, мутирует при Х-сцепленной умственной отсталости» . Молекулярная генетика человека . 11 (8): 981–991. дои : 10.1093/hmg/11.8.981 . ПМИД 11971879 .
- ^ Йенсен Л.Р., Аменде М., Гурок У., Мозер Б., Гиммел В., Чшах А. и др. (февраль 2005 г.). «Мутации в гене JARID1C, который участвует в регуляции транскрипции и ремоделировании хроматина, вызывают Х-сцепленную умственную отсталость» . Американский журнал генетики человека . 76 (2): 227–236. дои : 10.1086/427563 . ПМК 1196368 . ПМИД 15586325 .
- ^ Лоэнарц С., Шофилд С.Дж. (март 2008 г.). «Расширение химической биологии 2-оксоглутаратоксигеназ». Химическая биология природы . 4 (3): 152–156. дои : 10.1038/nchembio0308-152 . ПМИД 18277970 .
- ^ Лоэнарц С., Ге В., Коулман М.Л., Роуз Н.Р., Купер К.Д., Клозе Р.Дж. и др. (январь 2010 г.). «PHF8, ген, связанный с расщелиной губы/неба и умственной отсталостью, кодирует непсилон-диметиллизиндеметилазу» . Молекулярная генетика человека . 19 (2): 217–222. дои : 10.1093/hmg/ddp480 . ПМЦ 4673897 . ПМИД 19843542 .
- ^ Стеттнер ГМ, Шукиер М, Хёгер С, Брокманн К, Обер Б (август 2011 г.). «Семейная умственная отсталость и аутистическое поведение, вызванные небольшой делецией гена FMR2». Американский журнал медицинской генетики. Часть А. 155А (8): 2003–2007 гг. дои : 10.1002/ajmg.a.34122 . ПМИД 21739600 . S2CID 9568277 .
- ^ Мелько М., Дуге Д., Бенсаид М., Зонгаро С., Верхегген С., Геч Дж., Бардони Б. (май 2011 г.). «Функциональная характеристика семейства РНК-связывающих белков AFF (AF4/FMR2): понимание молекулярной патологии умственной отсталости FRAXE» . Молекулярная генетика человека . 20 (10): 1873–1885. дои : 10.1093/hmg/ddr069 . ПМИД 21330300 .
- ^ Сесил К.М., Саломонс Г.С., Болл В.С., Вонг Б., Чак Г., Верховен Н.М. и др. (март 2001 г.). «Необратимый дефицит креатина в мозге с повышенным уровнем креатина в сыворотке и моче: дефект транспортера креатина?». Анналы неврологии . 49 (3): 401–404. дои : 10.1002/ана.79 . ПМИД 11261517 . S2CID 38756630 .
- ^ Грау С., Старкович М., Азамян М.С., Ся Ф., Чунг С.В., Эванс П. и др. (2017). «Делеции Xp11.22, включая CENPVL1, CENPVL2, MAGED1 и GSPT2, как причина синдромальной Х-сцепленной умственной отсталости» . ПЛОС ОДИН . 12 (4): e0175962. Бибкод : 2017PLoSO..1275962G . дои : 10.1371/journal.pone.0175962 . ПМЦ 5393878 . ПМИД 28414775 .
- ^ Грау С., Старкович М., Азамян М.С., Ся Ф., Чунг С.В., Эванс П. и др. (2017). «Делеции Xp11.22, включая CENPVL1, CENPVL2, MAGED1 и GSPT2, как причина синдромальной Х-сцепленной умственной отсталости» . ПЛОС ОДИН . 12 (4): e0175962. Бибкод : 2017PLoSO..1275962G . дои : 10.1371/journal.pone.0175962 . ПМЦ 5393878 . ПМИД 28414775 .
- ^ Чещик Дж.К., Бауэр П., Бьютинг К., Дуфке С., Гильен-Наварро Э., Джонсон Д.С. и др. (сентябрь 2013 г.). «Х-сцепленная умственная отсталость типа Насименто является клинически отличным, вероятно, недостаточно диагностируемым заболеванием» . Сиротский журнал редких заболеваний . 8 : 146. дои : 10.1186/1750-1172-8-146 . ПМК 4015352 . ПМИД 24053514 .