Синдром Сэтре-Чотцена

Синдром Сэтре-Чотцена
Другие имена	Акроцефалосиндактилия III Акроцефалия, асимметрия черепа и легкая синдактилия. АКС3 синдром Чотцена САУ III Дизостоз черепно-лицевого с гипертелоризмом.
Пиргоцефальная женщина с чертами, указывающими на синдром Сэтре-Чотцена.
Специальность	Ревматология

Синдром Сэтре-Чотцена ( СКС ), также известный как акроцефалосиндактилия III типа , представляет собой редкое врожденное заболевание , связанное с краниосиностозом (преждевременное закрытие одного или нескольких швов между костями черепа ) . Это влияет на форму головы и лица, в результате чего голова становится конусовидной, а лицо — асимметричным. У людей с СКС также наблюдаются опущенные веки ( птоз ), широко расставленные глаза ( гипертелоризм ) и незначительные аномалии рук и ног ( синдактилия ). Лица с более тяжелыми случаями СКС могут иметь интеллектуальные нарушения или нарушения обучаемости от легкой до умеренной степени. В зависимости от степени тяжести некоторым людям с СКС может потребоваться та или иная форма медицинского или хирургического вмешательства. Большинство людей с СКС живут вполне нормальной жизнью, независимо от того, требуется ли медицинское лечение или нет.

Признаки и симптомы

SCS представлен по-разному. У большинства людей с СКС поражение умеренное, с неровными чертами лица и относительно плоским лицом из-за недоразвития глазниц, скул и нижней челюсти. Помимо физических отклонений, люди с СКС также испытывают задержку роста, что приводит к относительно низкому росту. Хотя большинство людей с СКС имеют нормальный интеллект, у некоторых людей может наблюдаться легкая или умеренная задержка умственного развития . Более тяжелые случаи СКС с более серьезными деформациями лица возникают при преждевременном закрытии множественных черепных швов.

Черепные дефекты

Пожилая женщина с черепно-лицевыми признаками синдрома Сэтре-Чотцена

• Плоская, асимметричная голова и лицо.
• Голова обычно конусообразная ( акроцефалия ) или плоская ( брахицефалия ), но также может быть длинной и узкой ( долихоцефалия ).
• Голова короткая спереди назад
• Однобокое лицо
• Низко посаженная линия роста волос, из-за которой лоб кажется высоким и широким.

Дефекты рук и ног

Дефекты рук и ног, наблюдаемые при синдроме Сэтре-Чотцена

• Перепонка ( синдактилия ) между вторым и третьим пальцами, а также между вторым и третьим пальцами ног.
• Короткие пальцы рук и ног ( брахидактилия ).
• Широкий большой палец и/или широкий палец (большой палец ноги) с вальгусной деформацией (угол наружу дистального сегмента кости/сустава)
• Руки имеют единственную ладонную сгибательную складку.

Глазные дефекты

Девушка с эпикантальными складками

Схема, показывающая полную расщелину губы и неба.

• Неравномерно расположенные глаза, которые могут быть скошенными ( косоглазие ) или широко посаженными ( гипертелоризм ).
• Проблемы со зрением из-за аномальной анатомии лица, которая вызывает механические нарушения экстраокулярных мышц , что приводит к косоглазию (косоглазию).
• слезного протока Стеноз (сужение слезного протока)
• Опущение век ( птоз )
• Наклонные вниз глазные щели (разделение верхнего и нижнего век)
• Близорукость ( миопия )
• Эпикантальные складки (кожные складки верхнего века, закрывающие внутренний уголок глаза)
• Блефарофимоз (двусторонний птоз с уменьшением размера века)
• Атрофия зрительного нерва
• Рефрактерные ошибки

Дефекты ушей, носа и рта

• Маленькие, низко посаженные уши, которые могут быть повернуты несколько назад и имеют выступающую (выпуклую) ушную раковину.
• Нос с клювом (слегка изогнутый вниз на кончике), слегка смещенный от центра и с искривленной перегородкой.
• Неправильный прикус, связанный с зубными аномалиями, включая гипоплазию эмали (тонкая эмаль из-за неполного формирования), гипердонтию (лишние зубы) и штыревые зубы (маленькие зубы неправильной формы).
• Расщелина нёба с высокой аркой

Менее распространенные дефекты

Симптомы синдрома Сэтре-Чотцена с микроцефалией

• Маленький рост
• Спондилодез позвонков
• Врожденные проблемы с сердцем
• Проблемы с речью
• Анальная атрезия (деформация прямой кишки )
• Неопущение яичек ( крипторхизм ) .
• Нарушения функции почек (почек)
• Расстройства личности

Причины

Краниосиностоз

Черепные швы, вид сверху головы

Череп состоит из трех основных отделов, включая основание черепа ( затылочная кость ), лицо ( лобная кость ), верхнюю часть ( теменные кости ) и боковые части ( височная кость ) головы. Большинство костей черепа окончательно закрепляются на месте еще до рождения. Однако височная и теменная кости разделены швами , которые остаются открытыми, что позволяет головке слегка изменить форму во время родов. Черепные швы в конечном итоге закрываются в течение первых нескольких лет после рождения, после того как мозг перестает расти.

У лиц с СКС венечный шов, отделяющий лобные кости от теменных, преждевременно закрывается ( краниосиностоз ), иногда еще до рождения. Если венечной шов закроется асимметрично или в одностороннем порядке, то лицо и лоб будут формироваться неравномерно, из стороны в сторону. Люди с СКС имеют заостренные, башнеобразные головы, потому что их мозг растет быстрее, чем череп, что приводит к повышению внутричерепного давления (ВЧД) и выпячиванию верхней части головы и/или лба, обеспечивая рост мозга. Лицо кажется неровным, особенно в области глаз и щек, а лоб кажется широким и высоким.

Из-за аномального лба остается меньше места для развития нормальных черт лица. Это приводит к мелким глазницам и плоским скулам. Неглубокие глазницы делают глаза более выпуклыми или выпуклыми, а также делают глаза более разделенными, чем обычно (гипертелоризм). Из-за недоразвитости глазниц, скул и нижней челюсти лицо кажется плоским. Кроме того, небольшой наклон глаз вниз и опущенные веки ( птоз ) усиливают общую неровность лица.

Генетика

СКС возникает при мутации на хромосоме 7 в районе 7p21.

Это заболевание наследуется по аутосомно-доминантному типу.

Симптомы синдрома Сэтре-Чотцена, демонстрирующие аутосомное доминирование

SCS обычно наследуется как аутосомно-доминантный признак. Однако иногда у детей с микроделецией 7p21 (хромосома, содержащая локус, ответственный за СКС) развиваются новые аномалии и обычно наблюдаются значительные неврологические нарушения. Увеличение возраста родителей может играть роль в развитии новых мутаций и аномалий.

Анализ сцепления и хромосомная перестройка показали, что причиной СКС являются мутации в гене TWIST (ген фактора транскрипции твист), расположенном на хромосоме 7p21. Ген TWIST кодирует спираль-петля-спираль (b-HLH), базовый транскрипционный фактор который контролирует развитие головной мезенхимы по мере формирования черепной трубки. У людей с СКС было идентифицировано более 35 различных мутаций TWIST, включающих домен белка b-HLH. Мутации включают миссенс- , нонсенс-мутации и рамки мутации делеции / вставки сдвига считывания , которые либо укорачивают, либо разрушают домен b-HLH. У большинства людей с СКС имеется одна большая делеция в области 7p21, которая содержит область, кодирующую ген TWIST.

В поисках гена, ответственного за SCS, ученые Детского центра Джонса Хопкинса начали изучать ген TWIST, поскольку он влияет на мышей. Ген TWIST у мышей участвует в развитии мышц и скелета лица, головы, рук и ног. Мыши, у которых отсутствовали обе копии гена TWIST, были спонтанно абортированы еще до рождения и имели серьезные уродства, включая аномальные дефекты конечностей и головы, а также неспособность нервной трубки правильно закрыться. Однако мыши с единственной копией неработающего гена TWIST выжили. Дальнейшее обследование показало, что у этих мышей были лишь незначительные дефекты черепа, рук и ног, подобные тем, которые наблюдаются при SCS. Мышиный ген TWIST расположен на хромосоме 12 у мышей, что соответствует короткому плечу хромосомы 7 у человека. Обладая этой информацией, ученые начали изолировать и картировать человеческий ген TWIST на коротком плече 7-й хромосомы человека. Они обнаружили, что человеческий ген TWIST находится в той же области, которая отсутствовала у людей с СКС. При поиске различных мутаций в человеческом гене TWIST у людей с СКС было обнаружено пять различных типов мутаций. Поскольку ни одна из этих мутаций не наблюдалась у нормальных людей, у которых не было SCS, это дало достаточно доказательств, чтобы сделать вывод, что ген TWIST является возбудителем SCS1. Исследователи также изучили ген TWIST в Дрозофила (плодовая мушка) с целью определения ее функции. Они обнаружили, что в присутствии двух молекул белка TWIST, объединенных вместе, ген TWIST функционирует как фактор транскрипции ДНК, то есть он связывается с двойной спиралью ДНК в определенных местах, чтобы контролировать, какие гены «включаются» или активируются. Большинство выявленных мутаций в гене TWIST влияют на то, как белок прикрепляется к ДНК, предотвращая активацию других генов, которые обычно включаются во время развития плода.

Диагностика

Пренатальная диагностика

Пренатальная диагностика синдрома Сэтре-Чотцена при беременности высокого риска возможна, но выполняется очень редко и редко. Более того, это возможно только в том случае, если мутация , вызывающая заболевание, уже идентифицирована в семейном геноме . Существует несколько различных методов проведения пренатального тестирования. Пренатальное тестирование обычно проводится примерно на 15–18 неделе с использованием амниоцентеза для извлечения ДНК из клеток плода. Пренатальное тестирование также можно провести в течение 10–12 недель с использованием образца ворсинок хориона (CVS) для извлечения ДНК из плода. В последнее время возрос интерес к использованию ультразвукового оборудования для выявления аномалий черепа плода, вызванных незрелым заращением черепных швов .

Клинический диагноз

Общий диагноз СКС в первую очередь основывается на клинических данных и наблюдениях, основанных на дисморфологическом обследовании (оценка структурных дефектов) и рентгенологической оценке ( рентгенография , МРТ и КТ ).

Молекулярно-генетическая диагностика

Клинический диагноз СКС можно подтвердить путем тестирования гена TWIST1 (единственного гена в котором , мутации , как известно, вызывают СКС) на наличие мутаций с использованием анализа ДНК, такого как анализ последовательности , анализ делеции / дупликации и цитогенетический / FISH- анализ. Анализ последовательности экзона 1 ( кодирующая область TWIST1 ) обеспечивает хороший метод определения частоты мутаций в гене TWIST1. Эти мутации включают нонсенс , миссенс , мутации сайта сплайсинга и внутригенные делеции / вставки . Анализ делеции/дупликации выявляет мутации в гене TWIST1, которые нелегко обнаружить с помощью анализа последовательности. Общие методы включают ПЦР , мультиплексную амплификацию зонда, зависящую от лигирования (MLPA) , и хромосомный микрочип (CMA) . Цитогенетический анализ/FISH-анализ прикрепляет флуоресцентные метки ДНК-маркеров к денатурированной хромосоме , а затем исследует их при флуоресцентном освещении, что позволяет выявить мутации, вызванные транслокациями или инверсиями с участием 7p21. Иногда у людей с СКС наблюдаются хромосомные транслокации, инверсии или кольцевая хромосома 7 с участием 7p21, что приводит к атипичным результатам, таким как повышенная задержка развития. Лица с СКС обычно имеют нормальное функционирование мозга и редко имеют психические нарушения. По этой причине, если у человека есть и СКС, и умственная отсталость , ему следует более тщательно проверять ген TWIST1, поскольку это не является нормальным признаком СКС. Цитогенетическое тестирование и прямое генное тестирование также можно использовать для изучения дефектов генов/хромосом. Цитогенетическое тестирование — это исследование хромосом для выявления прироста или потери хромосом или сегментов хромосом с использованием флуоресцентной гибридизации in situ (FISH) и/или сравнительной геномной гибридизации (CGH) . Для прямого генного тестирования используются кровь, волосы, кожа, околоплодные воды или другие ткани для выявления генетических нарушений . Прямое генное тестирование может определить, есть ли у человека СКС, путем проверки крови человека на наличие мутаций в гене TWIST1.

Дифференциальный диагноз

Генетическое тестирование позволяет поставить окончательный диагноз, поскольку позволяет отличить сходные состояния друг от друга в зависимости от того, какой ген мутировал. В следующей таблице приведены условия, аналогичные SCS:

Состояние	Симптомы	Ген
СКС	Широко расставленные глаза, низкая линия роста волос, опущенные глаза, межпальцевые перепонки, деформированные уши, косоглазие и наклоненные вниз глазные щели.	ТВИСТ1
Синдром Робинова-Сорауфа	Широко расставленные глаза, искривленная перегородка, плоский череп сзади, деформированные уши, косоглазие, выступающая челюсть и удвоение дистальных фаланг.	ТВИСТ1
синдром Мюнке	Широко расставленные глаза, увеличенная голова, потеря слуха , плоские щеки и низко посаженные уши.	ФГФР3
Синдром Крузона	Широко расставленные глаза, короткая и широкая голова, потеря слуха, навыкате глаза, крючковатый нос, низко посаженные уши, косоглазие , выступающий подбородок, короткие плечевые и бедренные кости.	ФРФР2 и ФРФР3
синдром Пфайфера	Широко расставленные глаза, недоразвитая челюсть, крючковатый нос, потеря слуха и навыкате глаза.	ФГРФР1 и ФГРФ2
Синдром Аперта	Широко расставленные глаза, выступающий лоб, плоский череп сзади, глаза навыкате, низко посаженные уши, плоское или вогнутое лицо, короткий большой палец и перепончатые пальцы.	ФГФР2
Изолированный односторонний корональный синостоз	Единственным пороком развития является преждевременное заращение швов; Если не лечить, может привести к асимметрии лица, напоминающей СКС.	ФГФР (любой)
Синдром Баллера-Герольда (СГС)	Короткая широкая голова, глаза навыкате, плоский лоб , пойкилодермия , радиальная деформация с уменьшенным количеством пальцев, недоразвитость или отсутствие большого пальца и лучевой кости, задержка роста.	РЕККЛ4

Уход

Костные сегменты, удаляемые при лобно-супраорбитальном продвижении.

Ребенок в черепном шлеме после операции.

Физические отклонения, возникающие в результате СКС, обычно легкие и требуют лишь незначительной хирургической процедуры или вообще не требуют процедуры. Одним из распространенных симптомов СКС является развитие коротких ( брахидактилия ), перепончатых пальцев рук и широких пальцев ног ( синдактилия ). Эти характеристики не вызывают каких-либо проблем с функцией рук или ног, поэтому для устранения отклонений не требуется никаких медицинских процедур, если только пациент не попросит об этом. Перепонки пальцев могут влиять на основания пальцев, что приводит к задержке роста рук в детстве, но это не приводит к функциональным нарушениям. Иногда у людей с СКС развиваются широкие пальцы ног, потому что кости на концах пальцев дублируются. Это особенно заметно на большом пальце ноги, но не требует хирургического вмешательства, поскольку не оказывает негативного влияния на общую функцию стопы. Люди с такими аномалиями пальцев ног нормально ходят и могут носить обычную обувь.

В более тяжелых случаях на протяжении всего развития требуются частые операции и клинический мониторинг. Ребенку, рожденному с асимметричным односторонним корональным синостозом, в течение первого года жизни следует провести краниопластику , чтобы предотвратить повышение внутричерепного давления и предотвратить прогрессирующую асимметрию лица . Краниопластика – это хирургическая процедура по исправлению преждевременно сросшихся костей черепа. Операция направлена ​​на реконструкцию и изменение положения костей и швов, чтобы обеспечить наиболее нормальный рост. Краниопластика необходима для продолжения роста и важна по двум основным причинам. Прежде всего, череп должен быть в состоянии вместить растущий мозг после родов, чего он не может сделать, потому что череп не растет так же быстро, как мозг, пока швы остаются сросшимися. Это приводит к увеличению давления вокруг мозга и препятствует его росту, вызывая у человека серьезные проблемы, и, если его не лечить, в конечном итоге может привести к смерти. Во-вторых, краниопластика может потребоваться для красоты. Особенно это касается лиц с асимметричным односторонним корональным синостозом, что требует реконструктивной хирургии лица и черепа. Если не выполнить краниопластику, особенно у лиц с односторонним корональным синостозом, то асимметрия лица со временем будет ухудшаться, поэтому краниопластику следует выполнить как можно скорее.

Хирургическое вмешательство также может потребоваться людям с проблемами зрения. Проблемы со зрением обычно возникают из-за нехватки места в глазнице и черепе из-за аномального костного строения лица. Уменьшение пространства может также привести к аномалиям или отсутствию слезных протоков и повреждению нервов. Реконструктивная хирургия обычно требуется для увеличения пространства черепа, коррекции стеноза слезных протоков и/или коррекции птоза век с целью предотвращения амблиопии (ленивого глаза).

Хирургия средней зоны лица также может потребоваться в раннем детстве для устранения проблем с дыханием, неправильного прикуса зубов и проблем с глотанием. также Расщелину неба исправляют хирургическим путем и могут включать использование тимпаностомической трубки . При необходимости человек пройдет ортогнатическое лечение и/или ортодонтическое лечение после завершения развития лица. Поскольку потеря слуха часто связана с СКС, рекомендуется проводить аудиологический скрининг на протяжении всего детства.

После черепно-реконструктивной операции ребенку может потребоваться носить формовочный шлем или другую форму защиты головы до тех пор, пока кости черепа не встанут на место. Обычно это занимает около трех месяцев и зависит от возраста ребенка и тяжести состояния. После выздоровления люди с СКС выглядят и ведут себя совершенно нормально, поэтому никто даже не сможет сказать, что у них СКС.

Эпидемиология

СКС является наиболее распространенным синдромом краниосиностоза и поражает 1 из каждых 25 000–50 000 человек. Оно встречается во всех расовых и этнических группах и в равной степени поражает мужчин и женщин. Если родитель несет копию мутации гена SCS, то существует 50% вероятность, что его ребенок также будет нести копию мутации гена, и в этом случае у ребенка могут проявляться или не проявляться признаки SCS. Также существует 50% вероятность, что у их ребенка будут две рабочие копии гена и, следовательно, не будет синдрома SCS. Если оба родителя являются носителями одной копии мутации гена SCS, то существует 25%-ная вероятность, что у их ребенка будут две копии генной мутации (поэтому у ребенка разовьется тяжелая форма SCS), 25%-ная вероятность, что у их ребенка будут две нормальные копии гена SCS. гена (это было бы совершенно нормально), и с вероятностью 50% их ребенок будет нести одну копию генной мутации и 1 нормальную копию (поэтому ребенок может иметь или не иметь SCS). В редких случаях у двух нормальных родителей может родиться ребенок с СКС из-за de novo мутации . Точная причина мутации de novo неизвестна, но, похоже, она не связана с чем-либо, что родители делали или не делали во время беременности. СКС, вызванный мутацией de novo , настолько редок, что доля прошлых случаев неизвестна.

История

В 1931 году норвежский психиатр Хокон Сэтре описал схожие характеристики матери и двух ее дочерей. У всех были длинные и неровные черты лица, низко посаженные волосы, короткие пальцы и перепонки между вторым и третьим пальцами, а также между вторым, третьим и четвертым пальцами ног. Год спустя, в 1932 году, немецкий психиатр Ф. Чотцен описал отца и двух его сыновей как людей, имеющих очень схожие характеристики с матерью и ее дочерьми, а также тугоухость, низкий рост и легкую умственную отсталость. Следовательно, название «синдром Сэтре-Чотцена» произошло от имени двух ученых, которые описали это состояние по отдельности, не зная друг друга.

Внешние ссылки

• Резюме NIH по SCS
• НАЦИОНАЛЬНЫЕ ИНСТИТУТЫ ЗДРАВООХРАНЕНИЯ США. Синдромы множественных врожденных аномалий/умственной отсталости (MCA/MR)
• Запись GeneReview/NCBI/NIH/UW о синдроме Сэтре-Чотцена