Рецептор 2 фактора роста фибробластов
| ФГФР2 | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|
 | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| Идентификаторы | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| Псевдонимы | FGFR2 , BBDS, BEK, BFR-1, CD332, CEK3, CFD1, ECT1, JWS, K-SAM, KGFR, TK14, TK25, рецептор фактора роста фибробластов2 | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| Внешние идентификаторы | Опустить : 176943 ; МГИ : 95523 ; Гомологен : 22566 ; Генные карты : FGFR2 ; ОМА : FGFR2 — ортологи | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| Викиданные | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Рецептор 2 фактора роста фибробластов ( FGFR-2 ), также известный как CD332 ( кластер дифференцировки 332), представляет собой белок , который у человека кодируется FGFR2, геном расположенным на хромосоме 10 . [ 5 ] [ 6 ] FGFR2 является рецептором фактора роста фибробластов .
FGFR-2 является членом семейства рецепторов фактора роста фибробластов , аминокислотная последовательность которого высоко консервативна между членами и на протяжении всей эволюции. [ 7 ] Члены семейства FGFR отличаются друг от друга сродством к лигандам и распределением в тканях. Полноразмерный репрезентативный белок состоит из внеклеточной области, состоящей из трех доменов иммуноглобулина , одного гидрофобного сегмента, перекрывающего мембрану, и цитоплазматического тирозинкиназного домена. Внеклеточная часть белка взаимодействует с факторами роста фибробластов, запуская каскад последующих сигналов, в конечном итоге влияя на митогенез и дифференцировку . Этот конкретный член семейства является рецептором с высоким сродством к кислому, основному фактору роста и/или фактору роста кератиноцитов , в зависимости от изоформы .
Функция
[ редактировать ]FGFR2 играет важную роль в эмбриональном развитии и восстановлении тканей, особенно костей и кровеносных сосудов. Как и другие члены семейства рецепторов фактора роста фибробластов , эти рецепторы передают сигнал путем связывания со своим лигандом и димеризации (спаривания рецепторов), что заставляет домены тирозинкиназы инициировать каскад внутриклеточных сигналов. На молекулярном уровне эти сигналы опосредуют деление, рост и дифференцировку клеток.
Изоформы
[ редактировать ]FGFR2 имеет две встречающиеся в природе изоформы: FGFR2IIIb и FGFR2IIIc, созданные путем сплайсинга третьего иммуноглобулиноподобного домена. FGFR2IIIb преимущественно обнаруживается в эктодермального тканях происхождения и эндотелиальной выстилке органов, т.е. в коже и внутренних органах. [ 8 ] FGFR2IIIc обнаружен в мезенхиме , которая включает черепно-лицевую кость, и по этой причине мутации этого гена и его изоформы связаны с краниосиностозом .
Взаимодействия
[ редактировать ]Было показано, что рецептор 2 фактора роста фибробластов взаимодействует с FGF1 . [ 9 ] [ 10 ] [ 11 ]
Однако сплайсированные изоформы различаются по связыванию: [ 12 ]
- FGFR2IIIb связывается с FGF-1 , -3 , -7 , -10 , -22.
- FGFR2IIIc связывается с FGF-1, -2 , -4 , -6 , -8 , -9 , -17 и -18.
Эти различия в связывании не являются удивительными, поскольку известно, что лиганд FGF связывается со вторым и третьим доменом иммуноглобулина рецептора.
Клиническое значение
[ редактировать ]Мутации (изменения) связаны с многочисленными заболеваниями, включая аномальное развитие костей (например, синдромы краниосиностоза) и рак.
Краниосиностозные синдромы
[ редактировать ]Мутации FGFR2 являются причиной нескольких синдромов краниосиностоза : [ 13 ]
- Акроцефалосиндактилия 1 типа ( синдром Аперта )
- Синдром Беара-Стивенсона, извилистая кожа
- Синдром Крузона
- синдром Джексона-Вейсса
- синдром Пфайфера
Рак
[ редактировать ]- Рак молочной железы : мутация или однонуклеотидный полиморфизм (SNP) в интроне FGFR2 2 гена связана с более высоким риском рака молочной железы; однако риск увеличивается лишь незначительно: примерно с 10% риска рака молочной железы в течение жизни у средней женщины в промышленно развитых странах до 12-14% риска у носителей SNP. [ 14 ]
Миссенс-мутации FGFR2 обнаружены при раке эндометрия и меланоме . [ 15 ]
Как мишень для наркотиков
[ редактировать ]AZD4547 представляет собой ингибитор тирозинкиназы, нацеленный на FGFR1-3. Он продемонстрировал ранние доказательства эффективности у пациентов с раком желудка с высоким уровнем амплификации FGFR2 (Cancer Discovery 2016). FPA144 представляет собой моноклональное антитело , которое связывается с FGFR2b (форма FGFR2) и предотвращает связывание некоторых FGF. В 2014 году начались клинические испытания по лечению опухолей желудка, которые сверхэкспрессируют FGFR2b. [ 16 ] Другим подходом к нацеливанию на FGFR2 является использование аллостерических ингибиторов . Алофаниб — новый первый в своем классе аллостерический низкомолекулярный ингибитор FGFR2. Он связывается с внеклеточным доменом FGFR2 и оказывает ингибирующее действие на фосфорилирование, индуцированное FGF2 . Основными преимуществами аллостерических ингибиторов являются высокая селективность и низкая токсичность [Цимафеев и соавт. ЭСМО Азия 2016]. Протокол клинических исследований фазы Ib был выбран для семинара ECCO-AACR-EORTC-ESMO по методам клинических исследований рака, более известного как семинар «Flims», а клиническое исследование безопасности и предварительной эффективности алофаниба будет начато в начале 2017.
Мутации
[ редактировать ]Мутации FGFR2 связаны с синдромами краниосиностоза , которые представляют собой пороки развития черепа, вызванные преждевременным сращением черепных швов и другими признаками заболевания, соответствующими самой мутации. Анализ хромосомных аномалий у пациентов привел к идентификации и подтверждению FGFR2 как локуса расщелины губы и/или неба. [ 17 ] На молекулярном уровне мутации, влияющие на FGFR2IIIc, связаны с заметными изменениями в остеобластов . пролиферации и дифференцировке [ 18 ] Считается, что изменение передачи сигналов FGFR2 лежит в основе синдромов краниосиностоза. На сегодняшний день существует два механизма измененной передачи сигналов FGFR2. Первый связан с конститутивной активацией FGFR, при которой рецептор FGFR2 всегда передает сигнал, независимо от количества лиганда FGF. [ 19 ] Этот механизм обнаруживается у пациентов с синдромом Крузона и Пфайффера. Второй, связанный с синдромом Аперта, — это потеря специфичности изоформы FGFR2, что приводит к связыванию рецептора с FGF, с которыми он обычно не связывается. [ 20 ]
См. также
[ редактировать ]Ссылки
[ редактировать ]- ^ Jump up to: а б с GRCh38: Версия Ensembl 89: ENSG00000066468 – Ensembl , май 2017 г.
- ^ Jump up to: а б с GRCm38: выпуск Ensembl 89: ENSMUSG00000030849 – Ensembl , май 2017 г.
- ^ «Ссылка на Human PubMed:» . Национальный центр биотехнологической информации, Национальная медицинская библиотека США .
- ^ «Ссылка на Mouse PubMed:» . Национальный центр биотехнологической информации, Национальная медицинская библиотека США .
- ^ Уссен Э., Бланке П.Р., Чемпион-Арно П., Геснель М.К., Торригья А., Куртуа Ю., Бренак Р. (октябрь 1990 г.). «Родственные гены рецептора фактора роста фибробластов существуют в геноме человека» . Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки . 87 (20): 8180–4. Бибкод : 1990PNAS...87.8180H . дои : 10.1073/pnas.87.20.8180 . ПМК 54916 . ПМИД 2172978 .
- ^ Дионн К.А., Крамли Дж., Белло Ф., Каплоу Дж.М., Сирфосс Г., Рута М., Берджесс В.Х., Джей М., Шлессинджер Дж. (сентябрь 1990 г.). «Клонирование и экспрессия двух различных рецепторов с высоким сродством, перекрестно реагирующих с кислыми и основными факторами роста фибробластов» . Журнал ЭМБО . 9 (9): 2685–92. дои : 10.1002/j.1460-2075.1990.tb07454.x . ПМК 551973 . ПМИД 1697263 .
- ^ «Ген Энтрез: рецептор 2 фактора роста фибробластов FGFR2 (экспрессируемая бактериями киназа, рецептор фактора роста кератиноцитов, черепно-лицевой дизостоз 1, синдром Крузона, синдром Пфайффера, синдром Джексона-Вейсса)» .
- ^ Орр-Уртрегер А., Бедфорд М.Т., Буракова Т., Арман Э., Циммер Ю., Яйон А., Гивол Д., Лонаи П. (август 1993 г.). «Локализация развития альтернатив сплайсинга рецептора фактора роста фибробластов-2 (FGFR2)». Биология развития . 158 (2): 475–86. дои : 10.1006/dbio.1993.1205 . ПМИД 8393815 .
- ^ Стаубер DJ, ДиГабриеле А.Д., Хендриксон В.А. (январь 2000 г.). «Структурные взаимодействия рецептора фактора роста фибробластов с его лигандами» . Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки . 97 (1): 49–54. Бибкод : 2000PNAS...97...49S . дои : 10.1073/pnas.97.1.49 . ПМК 26614 . ПМИД 10618369 .
- ^ Пеллегрини Л., Берк Д.Ф., фон Делфт Ф., Маллой Б., Бланделл Т.Л. (октябрь 2000 г.). «Кристаллическая структура эктодомена рецептора фактора роста фибробластов, связанного с лигандом и гепарином». Природа . 407 (6807): 1029–34. Бибкод : 2000Natur.407.1029P . дои : 10.1038/35039551 . ПМИД 11069186 . S2CID 4418272 .
- ^ Сантос-Окампо С., Колвин Дж.С., Челлайя А., Орниц Д.М. (январь 1996 г.). «Экспрессия и биологическая активность фактора роста фибробластов мыши-9» . Журнал биологической химии . 271 (3): 1726–31. дои : 10.1074/jbc.271.3.1726 . ПМИД 8576175 . S2CID 27191391 .
- ^ Орниц Д.М., Сюй Дж., Колвин Дж.С., МакИвен Д.Г., Макартур К.А., Кулиер Ф., Гао Г., Гольдфарб М. (июнь 1996 г.). «Рецепторная специфичность семейства факторов роста фибробластов» . Журнал биологической химии . 271 (25): 15292–7. дои : 10.1074/jbc.271.25.15292 . ПМИД 8663044 . S2CID 31736768 .
- ^ «Краниосиностоз, связанный с FGFR2 (идентификатор концепции: CN231480)» . www.ncbi.nlm.nih.gov . Проверено 17 июля 2023 г.
- ^ Хантер Д.Д., Крафт П., Джейкобс К.Б., Кокс Д.Г., Йегер М., Хэнкинсон С.Е., Вахолдер С., Ван З., Уэлч Р., Хатчинсон А., Ван Дж., Ю К., Чаттерджи Н., Орр Н., Уиллетт В.К., Кольдиц Г.А., Зиглер Р.Г. , Berg CD, Buys SS, McCarty CA, Feigelson HS, Calle EE, Thun MJ, Hayes RB, Tucker M, Gerhard DS, Fraumeni JF, Hoover RN, Thomas G, Chanock SJ (июль 2007 г.). «Полногеномное исследование ассоциации выявило аллели в FGFR2, связанные с риском спорадического рака молочной железы в постменопаузе» . Природная генетика . 39 (7): 870–4. дои : 10.1038/ng2075 . ПМЦ 3493132 . ПМИД 17529973 .
- ^ Като М., Накагама Х (март 2014 г.). «Рецепторы FGF: биология и терапия рака». Обзоры медицинских исследований . 34 (2): 280–300. дои : 10.1002/мед.21288 . ПМИД 23696246 . S2CID 27412585 .
- ^ Открытое исследование по подбору дозы, оценивающее безопасность и фармакокинетику FPA144 у пациентов с распространенными солидными опухолями.
- ^ Диксон М.Дж., Маразита М.Л., Бити Т.Х., Мюррей Дж.К. (2011). «Расщелина губы и неба: понимание генетических и экологических влияний». Nature Review Genetics (12): 167-178.
- ^ Ли К.М., Сантос-Руис Л., Ферретти П. (март 2010 г.). «Одноточечная мутация FGFR2 влияет на клеточный цикл и передачу сигналов Tgfbeta в остеобластах» (PDF) . Биохимия и биофизика Acta (BBA) - Молекулярные основы болезней . 1802 (3): 347–55. дои : 10.1016/j.badis.2009.11.006 . ПМИД 20004243 .
- ^ Вебстер МК, Донохью диджей (октябрь 1997 г.). «Усиленная передача сигналов и морфологическая трансформация с помощью локализованного в мембране производного киназного домена 3-го рецептора фактора роста фибробластов» . Молекулярная и клеточная биология . 17 (10): 5739–47. дои : 10.1128/mcb.17.10.5739 . ПМК 232422 . ПМИД 9315632 .
- ^ Хаджихоссейни М.К., Дуарте Р., Пегрум Дж., Донжакур А., Лана-Элола Э., Райс Д.П., Шарп Дж., Диксон К. (февраль 2009 г.). «Доказательства того, что Fgf10 способствует скелетным и висцеральным дефектам у мышиной модели синдрома Аперта» . Динамика развития . 238 (2): 376–85. дои : 10.1002/dvdy.21648 . ПМИД 18773495 . S2CID 39997577 .
Дальнейшее чтение
[ редактировать ]- Маккиэн В.Л., Кан М. (сентябрь 1994 г.). «Комплекс рецепторов фактора роста фибробластов гепарансульфата: взаимосвязь структура-функция». Молекулярное воспроизводство и развитие . 39 (1): 69–81, обсуждение 81–2. дои : 10.1002/mrd.1080390112 . ПМИД 7999363 . S2CID 6471340 .
- Джонсон Д.Э., Уильямс Л.Т. (1993). Структурное и функциональное разнообразие мультигенного семейства рецепторов FGF . Достижения в области исследований рака. Том. 60. стр. 1–41. дои : 10.1016/S0065-230X(08)60821-0 . ISBN 978-0-12-006660-5 . ПМИД 8417497 .
- Пак У.Дж., Мейерс Г.А., Ли Икс, Теда С., Дэй Д, Орлоу С.Дж., Джонс М.К., Джабс Э.В. (июль 1995 г.). «Новые мутации FGFR2 при синдромах Крузона и Джексона-Вейсса демонстрируют аллельную гетерогенность и фенотипическую изменчивость». Молекулярная генетика человека . 4 (7): 1229–33. дои : 10.1093/hmg/4.7.1229 . ПМИД 8528214 .
- Мари ПЖ, Дебиа Ф, Ха Э (2003). «Регуляция фенотипа краниальных остеобластов человека посредством передачи сигналов FGF-2, FGFR-2 и BMP-2». Гистология и гистопатология . 17 (3): 877–85. дои : 10.14670/HH-17.877 . ПМИД 12168799 .
- Ибрагими О.А., Чиу Э.С., Маккарти Дж.Г., Мохаммади М. (январь 2005 г.). «Понимание молекулярной основы синдрома Аперта». Пластическая и реконструктивная хирургия . 115 (1): 264–70. дои : 10.1097/01.PRS.0000146703.08958.95 . ПМИД 15622262 . S2CID 23282194 .
Внешние ссылки
[ редактировать ]- Запись GeneReviews/NIH/NCBI/UW о синдромах краниосиностоза, связанных с FGFR
- Фибробласт + фактор роста + рецептор + 2 в Национальной медицинской библиотеке США по медицинским предметным рубрикам (MeSH)
- FGFR2 Расположение человеческого гена в браузере генома UCSC .
- Подробности о гене человека FGFR2 в браузере генома UCSC .
галерея PDB |
|---|
