Кизартиниб
| |
| Имена | |
|---|---|
| Предпочтительное название ИЮПАК
N -(5- трет -Бутил-1,2-оксазол-3-ил)- N ′-(4-{7-[2-(морфолин-4-ил)этокси]имидазо[2,1- b ][ 1,3]бензотиазол-2-ил}фенил)мочевина | |
Другие имена
| |
| Идентификаторы | |
| |
3D model ( JSmol )
|
|
| КЭБ | |
| ХЭМБЛ | |
| ХимическийПаук | |
| Лекарственный Банк | |
| КЕГГ | |
ПабХим CID
|
|
| НЕКОТОРЫЙ | |
Панель управления CompTox ( EPA )
|
|
| Характеристики | |
| С 29 Н 32 Н 6 О 4 С | |
| Молярная масса | 560.67 g·mol −1 |
| Фармакология | |
| L01EX11 ( ВОЗ ) | |
| Юридический статус | |
Если не указано иное, данные приведены для материалов в стандартном состоянии (при 25 °C [77 °F], 100 кПа).
| |
| Клинические данные | |
|---|---|
| Данные лицензии |
|
| Класс препарата | рецепторной тирозинкиназы Ингибитор |
| Юридический статус | |
| Юридический статус |
|
| Идентификаторы | |
| PDB-лиганд | |
| Панель управления CompTox ( EPA ) | |
Quizartinib , продаваемый под торговой маркой Vanflyta , представляет собой противораковый препарат, используемый для лечения острого миелолейкоза . [ 2 ]
Это низкомолекулярный ингибитор тирозинкиназы рецептора . Его молекулярной мишенью является FLT3 , также известный как CD135 , который является протоонкогеном . [ 6 ] Мутации FLT3 являются одними из наиболее частых мутаций при остром миелолейкозе из-за внутренней тандемной дупликации FLT3, и наличие этой мутации является маркером неблагоприятного исхода. [ 7 ]
Наиболее распространенные побочные эффекты включают низкое количество лейкоцитов с лихорадкой или без нее, снижение уровня электролитов (калия, магния или кальция) в крови, повышение уровня ферментов печени или мышц, диарею, язвы или покраснение во рту (мукозит). , тошнота, боль в животе, сепсис (серьезная инфекция всего тела и органов), головная боль, рвота и инфекция верхних дыхательных путей. [ 8 ]
Он был одобрен для медицинского использования в Японии в октябре 2019 года. [ 9 ] в США в июле 2023 года, [ 2 ] и Европейский Союз в ноябре 2023 года. [ 3 ]
Медицинское использование
[ редактировать ]Квизартиниб показан в сочетании со стандартной индукцией цитарабина и антрациклина и консолидацией цитарабина, а также в качестве поддерживающей монотерапии после консолидирующей химиотерапии для лечения впервые диагностированного острого миелолейкоза с положительной внутренней тандемной дупликацией FLT3 (ITD). [ 2 ] [ 3 ]
Побочные эффекты
[ редактировать ]США На этикетке Управления по контролю за продуктами и лекарствами (FDA) имеется предупреждение в рамке, указывающее на удлинение интервала QT, трепетание-мерцание-мерцание и остановку сердца. [ 2 ] [ 8 ]
Кизартиниб может нанести вред нерожденному ребенку (эмбриофетальная токсичность). [ 8 ]
Механизм действия
[ редактировать ]Кизартиниб избирательно ингибирует тирозинкиназы рецепторов класса III, включая FMS-связанную тирозинкиназу 3 ( FLT3 /STK1), рецептор колониестимулирующего фактора 1 ( CSF1R /FMS), рецептор фактора стволовых клеток (SCFR/ KIT ) и рецепторы тромбоцитарного фактора роста. ( ПДГФР ). [ 10 ]
Мутации вызывают постоянную активацию пути FLT3, что приводит к ингибированию лиганд-независимой пролиферации и апоптоза лейкозных клеток. [ 10 ]
История
[ редактировать ]Эффективность кизартиниба в сочетании с химиотерапией оценивалась в рандомизированном двойном слепом плацебо-контролируемом исследовании QuANTUM-First (NCT02668653) с участием 539 участников с впервые диагностированным острым миелоидным лейкозом с положительным результатом внутренней тандемной дупликации FLT3. [ 2 ] Статус внутренней тандемной дупликации FLT3 определяли проспективно с помощью анализа клинических испытаний и подтверждали ретроспективно с помощью сопутствующего диагностического анализа мутации FLT3 LeukoStrat CDx. [ 2 ] Участники были рандомизированы (1:1) для получения кизартиниба (n=268) или плацебо (n=271) с индукционной и консолидационной терапией, а также в качестве поддерживающей монотерапии в соответствии с первоначальным назначением. [ 2 ] В начале постконсолидационной терапии повторной рандомизации не было. [ 2 ] Участники, перешедшие к трансплантации гемопоэтических стволовых клеток, начали поддерживающую терапию после восстановления после трансплантации гемопоэтических стволовых клеток. [ 2 ]
Основным показателем эффективности была общая выживаемость, измеряемая от даты рандомизации до смерти по любой причине. [ 2 ] Первичный анализ проводился минимум через 24 месяца после рандомизации последнего пациента. [ 2 ] Исследование продемонстрировало статистически значимое улучшение общей выживаемости в группе кизартиниба [отношение рисков (ОР) 0,78; 95% ДИ: 0,62, 0,98; 2-сторонний p=0,0324]. [ 2 ] Частота полного выздоровления в группе кизартиниба составила 55% (95% ДИ: 48,7, 60,9) со средней продолжительностью 38,6 месяцев (95% ДИ: 21,9, NE), а частота полного выздоровления в группе, получавшей плацебо, составила 55% (95% ДИ: 49,2, 61,4) со средней продолжительностью 12,4 месяца (95% ДИ: 8,8, 22,7). [ 2 ]
FDA удовлетворило заявку на приоритетное рассмотрение кизартиниба , ускоренную процедуру и определение препарата-орфана . [ 2 ]
Клинические испытания
[ редактировать ]В 2012 году он сообщил о хороших результатах II фазы клинического исследования рефрактерного острого миелолейкоза у участников, которым впоследствии была проведена трансплантация стволовых клеток. [ 11 ] [ ненадежный медицинский источник? ]
По состоянию на июль 2023 г. [update], он завершил семнадцать клинических испытаний, и еще одиннадцать находятся в активной стадии. [ 12 ]
Общество и культура
[ редактировать ]Юридический статус
[ редактировать ]Заявка на кизартиниб была отклонена в Европейском Союзе в 2019 году. [ 13 ]
В сентябре 2023 г. Комитет по лекарственным средствам для применения человеком Европейского агентства по лекарственным средствам принял положительное заключение, рекомендуя выдать регистрационное удостоверение на лекарственный препарат Ванфлита, предназначенный для лечения острого миелоидного лейкоза (ОМЛ), то есть FLT3-. ИТД положительный. [ 3 ] Заявителем данного лекарственного средства является компания Daiichi Sankyo Europe GmbH. [ 3 ]
Кизартиниб был одобрен для медицинского применения в Японии в октябре 2019 года. [ 9 ] в США в июле 2023 года, [ 2 ] и Европейский Союз в ноябре 2023 года. [ 3 ] [ 4 ]
Названия брендов
[ редактировать ]Кизартиниб – международное непатентованное название . [ 14 ]
Квизартиниб продается под торговой маркой Ванфлита. [ 1 ] [ 3 ]
Ссылки
[ редактировать ]- ^ Jump up to: а б «Ванфлита-квизартиниб таблетка, покрытая пленочной оболочкой» . ДейлиМед . 26 июля 2023 года. Архивировано из оригинала 7 августа 2023 года . Проверено 6 августа 2023 г.
- ^ Jump up to: а б с д и ж г час я дж к л м н тот п «FDA одобрило кизартиниб для лечения впервые диагностированного острого миелолейкоза» . США Управление по контролю за продуктами и лекарствами (FDA). 20 июля 2023 года. Архивировано из оригинала 21 июля 2023 года . Проверено 21 июля 2023 г.
В данную статью включен текст из этого источника, находящегося в свободном доступе .
- ^ Jump up to: а б с д и ж г «Ванфлита ЭПАР» . Европейское агентство по лекарственным средствам . 21 ноября 2023 г. Архивировано из оригинала 22 ноября 2023 г. Проверено 22 ноября 2023 г. Текст скопирован из источника, права на который принадлежат Европейскому агентству по лекарственным средствам. Воспроизведение разрешено при условии указания источника.
- ^ Jump up to: а б «Информация о продукте Vanflyta» . Союзный реестр лекарственных средств . 7 ноября 2023 года. Архивировано из оригинала 13 ноября 2023 года . Проверено 13 ноября 2023 г.
- ^ «Список всех лекарств с предупреждениями о черном ящике, полученный FDA (используйте ссылки «Загрузить полные результаты» и «Просмотреть запрос»).» . nctr-crs.fda.gov . FDA . Проверено 22 октября 2023 г.
- ^ Чао К., Спранкл К.Г., Гротцфельд Р.М., Лай А.Г., Картер Т.А., Веласко А.М. и др. (декабрь 2009 г.). «Идентификация N-(5-трет-бутилизоксазол-3-ил)-N'-{4-[7-(2-морфолин-4-ил-этокси)имидазо[2,1-b][1, 3]бензотиазол-2-ил]фенил}мочевина дигидрохлорид (AC220), уникально мощная, селективная и эффективная FMS-подобная тирозинкиназа-3. (FLT3) ингибитор». Журнал медицинской химии . 52 (23): 7808–7816. дои : 10.1021/jm9007533 . ПМИД 19754199 .
- ^ Левис М., Мерфи К.М., Фам Р., Ким К.Т., Стайн А., Ли Л. и др. (июль 2005 г.). «Внутренние тандемные дупликации гена FLT3 присутствуют в стволовых клетках лейкемии» . Кровь . 106 (2): 673–80. doi : 10.1182/blood-2004-05-1902 . ЧВК 1895185 . ПМИД 15797998 .
- ^ Jump up to: а б с «Снимки испытаний наркотиков: Ванфлита» . США Управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов (FDA) . 20 июля 2023 г. Проверено 18 апреля 2024 г. В данную статью включен текст из этого источника, находящегося в свободном доступе .
- ^ Jump up to: а б «Daiichi Sankyo запускает в Японии ингибитор FLT3 Vanflyta для лечения пациентов с рецидивирующим/рефрактерным ОМЛ FLT3-ITD» (пресс-релиз). Архивировано из оригинала 10 августа 2023 года . Проверено 16 февраля 2021 г.
- ^ Jump up to: а б Кампа-Шиттенхельм К.М., Генрих М.К., Акмут Ф., Дёнер Х., Дёнер К., Шиттенхельм М.М. (март 2013 г.). «Квизартиниб (AC220) является мощным ингибитором тирозинкиназы класса III второго поколения, который демонстрирует отчетливый профиль ингибирования в отношении мутантных изоформ FLT3, -PDGFRA и -KIT» . Молекулярный рак . 12:19 . дои : 10.1186/1476-4598-12-19 . ПМЦ 3637582 . ПМИД 23497317 .
- ^ «Наркотики укрощают устойчивый ОМЛ. ASH, декабрь 2012 г.» . 9 декабря 2012 года. Архивировано из оригинала 8 августа 2014 года . Проверено 16 декабря 2012 г.
- ^ «Исследования кизартиниба» . Архивировано из оригинала 21 февраля 2017 года . Проверено 20 февраля 2017 г.
- ^ «Ванфлита» . Европейское агентство по лекарственным средствам . 6 января 2020 года. Архивировано из оригинала 27 января 2023 года . Проверено 6 августа 2023 г.
- ^ Всемирная организация здравоохранения (2011). «Международные непатентованные наименования фармацевтических субстанций (МНН): рекомендуемое МНН: список 66». Информация ВОЗ о лекарствах . 25 (3). hdl : 10665/74683 .
Дальнейшее чтение
[ редактировать ]- Эрба Х.П., Монтесинос П., Ким Х.Дж., Патковска Э., Врховац Р., Жак П. и др. (май 2023 г.). «Квизартиниб в сочетании с химиотерапией у впервые диагностированных пациентов с острым миелоидным лейкозом, положительным по FLT3-внутренней тандемной дупликации (QuANTUM-First): рандомизированное двойное слепое плацебо-контролируемое исследование фазы 3». Ланцет . 401 (10388): 1571–1583. дои : 10.1016/S0140-6736(23)00464-6 . ПМИД 37116523 . S2CID 258314572 .
Внешние ссылки
[ редактировать ]- Номер клинического исследования NCT02668653 «Кизартиниб в сочетании со стандартной химиотерапией и в качестве продолжающейся терапии у пациентов с впервые диагностированным острым миелоидным лейкозом (ОМЛ) FLT3-ITD (+) (QuANTUM-First)» на сайте ClinicalTrials.gov
