Цилиарный нейротрофический фактор

ЦНТФ
Доступные структуры
ПДБ	Поиск ортологов: PDBe RCSB
showСписок идентификационных кодов PDB
	1CNT
Идентификаторы
Псевдонимы	CNTF — цилиарный нейротрофический фактор.
Внешние идентификаторы	ОМИМ : 118945 ; МГИ : 88439 ; Гомологен : 8288 ; GeneCards : CNTF ; ОМА : CNTF — ортологи
showМестоположение гена ( человек )
Chr.	Chromosome 11 (human)
End	58,625,733 bp
showМестоположение гена ( Мышь )
Chr.	Chromosome 19 (mouse)
End	12,742,996 bp
show экспрессии РНК Характер
	Top expressed in
	testicle; ; tibial nerve; ; C1 segment; ; sural nerve; ; gastrocnemius muscle; ; substantia nigra; ; monocyte; ; muscle of thigh; ; olfactory zone of nasal mucosa; ; bone marrow;
	Top expressed in
	lens; ; morula; ; embryo; ; tail of embryo; ; blastocyst; ; salivary gland; ; hair; ; embryo; ; pallidum of neuraxis; ; muscle of thigh;
	More reference expression data
	More reference expression data
showГенная онтология
Molecular function	interleukin-6 receptor binding; protein binding; ciliary neurotrophic factor receptor binding; growth factor activity; cytokine activity; protein-containing complex binding;
Cellular component	cytoplasm; CRLF-CLCF1 complex; extracellular region; axon; extracellular space;
Biological process	negative regulation of neuron apoptotic process; cell differentiation; muscle organ morphogenesis; neuron development; regulation of retinal cell programmed cell death; nervous system development; ciliary neurotrophic factor-mediated signaling pathway; multicellular organism development; negative regulation of photoreceptor cell differentiation; positive regulation of gene expression; signal transduction; positive regulation of axon regeneration; positive regulation of cell population proliferation; astrocyte activation; positive regulation of tyrosine phosphorylation of STAT protein; growth; regulation of signaling receptor activity; cytokine-mediated signaling pathway;
	Sources:Amigo / QuickGO
hideОртологи
	1270
	12803
	ENSG00000242689
	ENSMUSG00000079415
	P26441
	P51642
	НМ_000614
	НМ_053007 ; НМ_170786
	НП_000605
	НП_740756
	Викиданные
Просмотр/редактирование человека	Просмотр/редактирование мыши

Цилиарный нейротрофический фактор — белок , который у человека кодируется CNTF геном . ^{[ 5 ]}^{[ 6 ]}^{[ 7 ]}

Белок, кодируемый этим геном, представляет собой полипептидный гормон и нейротрофический фактор , действие которого в основном изучалось в нервной системе, где он способствует синтезу нейротрансмиттеров и росту нейритов в определенных нейронных популяциях, включая астроциты . Это гипоталамический нейропептид , который является мощным фактором выживания нейронов и олигодендроцитов и может иметь значение для уменьшения разрушения тканей во время воспалительных атак . Мутация связан в этом гене, приводящая к аберрантному сплайсингу, приводит к дефициту цилиарного нейротрофического фактора, но этот фенотип не причинно с неврологическими заболеваниями . Помимо преобладающего моноцистронного транскрипта, происходящего из этого локуса, этот ген также котранскрибируется с расположенным выше геном ZFP91 . Котранскрипция из двух локусов приводит к образованию транскрипта, который содержит полную кодирующую область для белка цинкового пальца, но не имеет полной кодирующей области для цилиарного нейротрофического фактора. ^{[ 7 ]}

Также было показано, что CNTF экспрессируется клетками на поверхности кости и снижает активность костеобразующих клеток ( остеобластов ). ^{[ 8 ]}

Терапевтическое применение

Эффекты насыщения

В 2001 году сообщалось, что в исследовании на людях, изучавшем полезность CNTF для лечения заболеваний двигательных нейронов , CNTF вызвал неожиданную и существенную потерю веса у участников исследования. Дальнейшие исследования показали, что CNTF может снижать потребление пищи, не вызывая голода или стресса , что делает его кандидатом для контроля веса у лептинорезистентных субъектов, поскольку считается, что CNTF действует подобно лептину, но по нелептиновому пути. ^{[ 9 ]}

Рекомбинантный человеческий CNTF (Аксокин)

Рекомбинантная версия человеческого CNTF (rhCNTF ) , торговое название Axokine, представляет собой модифицированную версию с 15 аминокислот укороченным на С-конца и двумя аминокислотными заменами. Он в три-пять раз более эффективен, чем CNTF, в анализах in vitro и in vivo и имеет улучшенные свойства стабильности. ^{[ 10 ]} Как и CNTF, он является нейротрофическим фактором и может стимулировать выживание нервных клеток. Он был протестирован в 1990-х годах как средство лечения бокового амиотрофического склероза . Это не улучшило мышечный контроль так сильно, как ожидалось, но участники исследования сообщили о потере аппетита .

Клинические испытания III фазы препарата против ожирения были проведены в 2003 году производителем Axokine, Regeneron Pharmaceuticals , продемонстрировав небольшой положительный эффект у некоторых пациентов, но препарат не был коммерциализирован. Основная проблема лечения заключалась в том, что почти у 70% испытуемых антитела против аксокина вырабатывались примерно через три месяца лечения. ^{[ 11 ]} У меньшинства субъектов, у которых не выработались антитела, потеря веса составила в среднем 12,5 фунтов за год по сравнению с 4,5 фунтами у субъектов, принимавших плацебо . Чтобы получить этот эффект, субъектам необходимо было ежедневно получать подкожные инъекции одного микрограмма аксокина на килограмм массы тела.

Заявка на патент Xencor выдвигает тревожную идею о том, что субъекты, вырабатывающие антитела против аналогов CNTF, могут в конечном итоге пострадать от серьезных побочных эффектов , поскольку эти антитела потенциально могут мешать нейрозащитным функциям эндогенных CNTF. ^{[ 12 ]} В заявке заявлены способы создания аналогов CNTF с более низкой иммуногенностью , чем у аксокина, на основе анализа аффинности каждого модифицированного эпитопа к каждому из 52 аллелей MHC класса II и приведены конкретные примеры таких модификаций. В настоящее время в линейке продуктов Xencor таких аналогов нет. ^{[ 13 ]}

НТ-501

NT-501 — это продукт, разрабатываемый Neurotech, который состоит из инкапсулированных клеток человека, генетически модифицированных для секреции цилиарного нейротрофического фактора (CNTF). В клинических испытаниях NT-501 продемонстрировал статистически значимое снижение деградации фоторецепторов у пациентов с пигментным ретинитом . ^{[ 14 ]}^{[ 15 ]}

Взаимодействия

Было показано, что человеческий цилиарный нейротрофический фактор взаимодействует с рецептором интерлейкина 6 . ^{[ 16 ]}^{[ 17 ]}

См. также

Ссылки

^ Jump up to: ^а ^б ^с GRCh38: Версия Ensembl 89: ENSG00000242689 – Ensembl , май 2017 г.
^ Jump up to: ^а ^б ^с GRCm38: выпуск Ensembl 89: ENSMUSG00000079415 – Ensembl , май 2017 г.
^ «Ссылка на Human PubMed:» . Национальный центр биотехнологической информации, Национальная медицинская библиотека США .
^ «Ссылка на Mouse PubMed:» . Национальный центр биотехнологической информации, Национальная медицинская библиотека США .
^ Лам А., Фуллер Ф., Миллер Дж., Клосс Дж., Манторп М., Варон С., Корделл Б. (сентябрь 1991 г.). «Последовательность и структурная организация гена человека, кодирующего цилиарный нейротрофический фактор». Джин . 102 (2): 271–6. дои : 10.1016/0378-1119(91)90089-T . ПМИД 1840538 .
^ Базан Дж. Ф. (сентябрь 1991 г.). «Нейропоэтические цитокины в кроветворной складке». Нейрон . 7 (2): 197–208. дои : 10.1016/0896-6273(91)90258-2 . ПМИД 1714745 . S2CID 24161982 .
^ Jump up to: ^а ^б «Ген Энтрез: цилиарный нейротрофический фактор CNTF» .
^ МакГрегор Н.Е., Поултон И.Дж., Уокер Э.К., Помполо С., Куинн Дж.М., Мартин Т.Дж., Симс Н.А. (март 2010 г.). «Цилиарный нейротрофический фактор ингибирует формирование кости и играет специфичную для пола роль в росте и ремоделировании костей». Кальцифицированная ткань International . 86 (3): 261–70. дои : 10.1007/s00223-010-9337-4 . ПМИД 20157807 . S2CID 23699865 .
^ Ламберт П.Д., Андерсон К.Д., Слиман М.В., Вонг В., Тан Дж., Хиджарунгуру А., Коркоран Т.Л., Мюррей Дж.Д., Табет К.Е., Янкопулос Г.Д., Виганд С.Дж. (2001). «Цилиарный нейротрофический фактор активирует лептиноподобные пути и уменьшает жировые отложения без кахексии или повторного увеличения веса, даже при резистентном к лептину ожирении» . Учеб. Натл. акад. наук. США . 98 (8): 4652–7. дои : 10.1073/pnas.061034298 . ПМК 31889 . ПМИД 11259650 .
^ Петерсон В.М., Ван К., Цекова Р., Виганд С.Дж. (июнь 2000 г.). «Цилиарный нейротрофический фактор и стрессовые стимулы активируют путь Jak-STAT в нейронах сетчатки и глии» . Дж. Нейроски . 20 (11): 4081–90. doi : 10.1523/JNEUROSCI.20-11-04081.2000 . ПМК 6772642 . ПМИД 10818143 .
^ «Аксокин из Регенерона (REGN): неожиданные антитела и умеренная эффективность в исследовании фазы III» . Пресс-релиз . Регенерон Фармасьютикалс. 31 марта 2003 г. Проверено 20 августа 2011 г.
^ Заявка США 2005064555 , Маршалл С., Барбоза М., «Варианты цилиарного нейротрофического фактора», опубликована 24 марта 2005 г.
^ «Продуктовый конвейер» . Ксенкор . Проверено 20 августа 2011 г.
^ Талкотт К.Э., Ратнам К., Сандквист С.М., Лусеро А.С., Лухан Б.Дж., Тао В., Порко Т.К., Рурда А., Дункан Дж.Л. (апрель 2011 г.). «Продольное исследование конусных фоторецепторов во время дегенерации сетчатки и в ответ на лечение цилиарным нейротрофическим фактором» . Инвестируйте. Офтальмол. Вис. Наука . 52 (5): 2219–26. дои : 10.1167/iovs.10-6479 . ПМК 3080173 . ПМИД 21087953 .
^ «Имплантат NT-501 компании Neurotech демонстрирует статистически значимое сохранение фоторецепторов у пациентов с дегенеративным заболеванием сетчатки» . Деловой провод. 11 апреля 2011 г. Проверено 20 августа 2011 г.
^ Шустер Б., Ковалева М., Сан Ю., Регенхард П., Мэтьюз В., Гретцингер Дж., Роуз-Джон С., Каллен К.Дж. (март 2003 г.). «Возврат к передаче сигналов человеческого цилиарного нейротрофического фактора (CNTF). Рецептор интерлейкина-6 может служить альфа-рецептором для CTNF» . Ж. Биол. Хим . 278 (11): 9528–35. дои : 10.1074/jbc.M210044200 . ПМИД 12643274 .
^ Скултинк Х., Стоян Т., Роб Э., Генрих ПК, Роуз-Джон С. (декабрь 1992 г.). «Цилиарный нейротрофический фактор индуцирует экспрессию белка острой фазы в гепатоцитах» . ФЭБС Летт . 314 (3): 280–4. дои : 10.1016/0014-5793(92)81489-9 . ПМИД 1281789 . S2CID 39538295 .

Дальнейшее чтение

Сендтнер М., Кэрролл П., Холтманн Б. и др. (1995). «Цилиарный нейротрофический фактор» . Дж. Нейробиол . 25 (11): 1436–53. дои : 10.1002/neu.480251110 . ПМИД 7852996 .
[ PubMed ] Слиман М.В., Андерсон К.Д., Ламберт П.Д. и др. (2000). «Цилиарный нейротрофический фактор и его рецептор CNTFR альфа». Фармацевтический препарат Acta Helvetiae . 74 (2–3): 265–72. дои : 10.1016/S0031-6865(99) 00050-3 ПМИД 10812968 .
Скултинк Х., Стоян Т., Роб Э. и др. (1993). «Цилиарный нейротрофический фактор индуцирует экспрессию белка острой фазы в гепатоцитах» . ФЭБС Летт . 314 (3): 280–4. дои : 10.1016/0014-5793(92)81489-9 . ПМИД 1281789 . S2CID 39538295 .
Масиаковский П., Лю Х.Х., Радзиевский С. и др. (1991). «Рекомбинантные цилиарные нейротрофические факторы человека и крысы». Дж. Нейрохем . 57 (3): 1003–12. дои : 10.1111/j.1471-4159.1991.tb08250.x . ПМИД 1861138 . S2CID 7965554 .
Макдональд-младший, Ко С., Мисмер Д. и др. (1991). «Экспрессия и характеристика рекомбинантного человеческого цилиарного нейротрофического фактора из Escherichia coli». Биохим. Биофиз. Акта . 1090 (1): 70–80. дои : 10.1016/0167-4781(91)90038-н . ПМИД 1883844 .
Негр А., Толосано Э., Скапер С.Д. и др. (1991). «Клонирование и экспрессия цилиарного нейротрофического фактора человека». Евро. Дж. Биохим . 201 (1): 289–94. дои : 10.1111/j.1432-1033.1991.tb16286.x . ПМИД 1915374 .
Лихтер П., Тан С.Дж., Колл К. и др. (1990). «Картирование хромосомы 11 человека с высоким разрешением путем гибридизации in situ с космидными клонами». Наука . 247 (4938): 64–9. Бибкод : 1990Sci...247...64L . дои : 10.1126/science.2294592 . ПМИД 2294592 .
Винтер К.Г., Саотоме Ю., Левисон С.В., Хирш Д. (1995). «Роль цилиарного нейротрофического фактора как индуктора реактивного глиоза, глиального ответа на повреждение центральной нервной системы» . Учеб. Натл. акад. наук. США . 92 (13): 5865–9. Бибкод : 1995PNAS...92,5865W . дои : 10.1073/pnas.92.13.5865 . ПМК 41602 . ПМИД 7597043 .
Ёкодзи Х., Арияма Т., Такахаши Р. и др. (1995). «Клонирование кДНК и хромосомная локализация гена цилиарного нейротрофического фактора человека». Неврология. Летт . 185 (3): 175–8. дои : 10.1016/0304-3940(95)11254-Т . ПМИД 7753485 . S2CID 26711154 .
Макдональд Н.К., Панайотатос Н., Хендриксон В.А. (1995). «Кристаллическая структура димерного цилиарного нейротрофического фактора человека, определяемая фазировкой MAD» . ЭМБО Дж . 14 (12): 2689–99. дои : 10.1002/j.1460-2075.1995.tb07269.x . ПМЦ 398387 . ПМИД 7796798 .
Саджио I, Паонесса Г, Глоаген I и др. (1995). «Анализ связывания нерадиоактивных рецепторов цилиарного нейротрофического фактора». Анальный. Биохим . 221 (2): 387–91. дои : 10.1006/abio.1994.1430 . ПМИД 7810882 .
Такахаши Р., Ёкодзи Х., Мисава Х. и др. (1994). «Нулевая мутация в гене CNTF человека не связана причинно с неврологическими заболеваниями». Нат. Жене . 7 (1): 79–84. дои : 10.1038/ng0594-79 . hdl : 2433/160721 . ПМИД 8075647 . S2CID 5606065 .
Джованнини М., Ромо А.Дж., Эванс Г.А. (1993). «Хромосомная локализация гена цилиарного нейротрофического фактора человека (CNTF) в 11q12 методом флуоресцентной гибридизации in situ». Цитогенет. Клеточная генетика . 63 (1): 62–3. дои : 10.1159/000133504 . ПМИД 8449041 .
Робледо О., Огюст П., Купей Л. и др. (1996). «Связывающие взаимодействия фактора ингибирования лейкемии и цилиарного нейротрофического фактора с различными субъединицами их рецепторов с высоким сродством». Дж. Нейрохем . 66 (4): 1391–9. дои : 10.1046/j.1471-4159.1996.66041391.x . ПМИД 8627290 . S2CID 35399535 .
Гутман Ч.Р., Стриттматтер В.Дж., Вайсграбер К.Х., Мэтью В.Д. (1997). «Аполипопротеин Е связывается и усиливает биологическую активность цилиарного нейротрофического фактора» . Дж. Нейроски . 17 (16): 6114–21. doi : 10.1523/JNEUROSCI.17-16-06114.1997 . ПМК 6568355 . ПМИД 9236223 .
Каргилл М., Альтшулер Д., Ирландия Дж. и др. (1999). «Характеристика однонуклеотидных полиморфизмов в кодирующих областях генов человека». Нат. Жене . 22 (3): 231–8. дои : 10.1038/10290 . ПМИД 10391209 . S2CID 195213008 .

Внешние ссылки

Цилиарный+нейротрофический+фактор Национальной медицинской библиотеки США по медицинским предметным рубрикам (MeSH)
Обзор всей структурной информации, доступной в PDB для UniProt : P26441 (Цилиарный нейротрофический фактор) в PDBe-KB .

[refGRCh38Ensembl-1] Jump up to: ^а ^б ^с GRCh38: Версия Ensembl 89: ENSG00000242689 – Ensembl , май 2017 г.

[refGRCm38Ensembl-2] Jump up to: ^а ^б ^с GRCm38: выпуск Ensembl 89: ENSMUSG00000079415 – Ensembl , май 2017 г.

[3] «Ссылка на Human PubMed:» . Национальный центр биотехнологической информации, Национальная медицинская библиотека США .

[4] «Ссылка на Mouse PubMed:» . Национальный центр биотехнологической информации, Национальная медицинская библиотека США .

[pmid1840538-5] Лам А., Фуллер Ф., Миллер Дж., Клосс Дж., Манторп М., Варон С., Корделл Б. (сентябрь 1991 г.). «Последовательность и структурная организация гена человека, кодирующего цилиарный нейротрофический фактор». Джин . 102 (2): 271–6. дои : 10.1016/0378-1119(91)90089-T . ПМИД 1840538 .

[pmid1714745-6] Базан Дж. Ф. (сентябрь 1991 г.). «Нейропоэтические цитокины в кроветворной складке». Нейрон . 7 (2): 197–208. дои : 10.1016/0896-6273(91)90258-2 . ПМИД 1714745 . S2CID 24161982 .

[entrez-7] Jump up to: ^а ^б «Ген Энтрез: цилиарный нейротрофический фактор CNTF» .

[pmid20157807-8] МакГрегор Н.Е., Поултон И.Дж., Уокер Э.К., Помполо С., Куинн Дж.М., Мартин Т.Дж., Симс Н.А. (март 2010 г.). «Цилиарный нейротрофический фактор ингибирует формирование кости и играет специфичную для пола роль в росте и ремоделировании костей». Кальцифицированная ткань International . 86 (3): 261–70. дои : 10.1007/s00223-010-9337-4 . ПМИД 20157807 . S2CID 23699865 .

[pmid11259650-9] Ламберт П.Д., Андерсон К.Д., Слиман М.В., Вонг В., Тан Дж., Хиджарунгуру А., Коркоран Т.Л., Мюррей Дж.Д., Табет К.Е., Янкопулос Г.Д., Виганд С.Дж. (2001). «Цилиарный нейротрофический фактор активирует лептиноподобные пути и уменьшает жировые отложения без кахексии или повторного увеличения веса, даже при резистентном к лептину ожирении» . Учеб. Натл. акад. наук. США . 98 (8): 4652–7. дои : 10.1073/pnas.061034298 . ПМК 31889 . ПМИД 11259650 .

[pmid10818143-10] Петерсон В.М., Ван К., Цекова Р., Виганд С.Дж. (июнь 2000 г.). «Цилиарный нейротрофический фактор и стрессовые стимулы активируют путь Jak-STAT в нейронах сетчатки и глии» . Дж. Нейроски . 20 (11): 4081–90. doi : 10.1523/JNEUROSCI.20-11-04081.2000 . ПМК 6772642 . ПМИД 10818143 .

[url_Axokine_Press_Release-11] «Аксокин из Регенерона (REGN): неожиданные антитела и умеренная эффективность в исследовании фазы III» . Пресс-релиз . Регенерон Фармасьютикалс. 31 марта 2003 г. Проверено 20 августа 2011 г.

[US2005064555-12] Заявка США 2005064555 , Маршалл С., Барбоза М., «Варианты цилиарного нейротрофического фактора», опубликована 24 марта 2005 г.

[urlPipeline_|_Xencor-13] «Продуктовый конвейер» . Ксенкор . Проверено 20 августа 2011 г.

[pmid21087953-14] Талкотт К.Э., Ратнам К., Сандквист С.М., Лусеро А.С., Лухан Б.Дж., Тао В., Порко Т.К., Рурда А., Дункан Дж.Л. (апрель 2011 г.). «Продольное исследование конусных фоторецепторов во время дегенерации сетчатки и в ответ на лечение цилиарным нейротрофическим фактором» . Инвестируйте. Офтальмол. Вис. Наука . 52 (5): 2219–26. дои : 10.1167/iovs.10-6479 . ПМК 3080173 . ПМИД 21087953 .

[urlNeurotech’s_NT-501_Implant_Demonstrates_Statistically_Significant_Photoreceptor_Preservation_in_Patients_with_Retinal_Degenerative_Disease_|_Business_Wire-15] «Имплантат NT-501 компании Neurotech демонстрирует статистически значимое сохранение фоторецепторов у пациентов с дегенеративным заболеванием сетчатки» . Деловой провод. 11 апреля 2011 г. Проверено 20 августа 2011 г.

[pmid12643274-16] Шустер Б., Ковалева М., Сан Ю., Регенхард П., Мэтьюз В., Гретцингер Дж., Роуз-Джон С., Каллен К.Дж. (март 2003 г.). «Возврат к передаче сигналов человеческого цилиарного нейротрофического фактора (CNTF). Рецептор интерлейкина-6 может служить альфа-рецептором для CTNF» . Ж. Биол. Хим . 278 (11): 9528–35. дои : 10.1074/jbc.M210044200 . ПМИД 12643274 .

[pmid1281789-17] Скултинк Х., Стоян Т., Роб Э., Генрих ПК, Роуз-Джон С. (декабрь 1992 г.). «Цилиарный нейротрофический фактор индуцирует экспрессию белка острой фазы в гепатоцитах» . ФЭБС Летт . 314 (3): 280–4. дои : 10.1016/0014-5793(92)81489-9 . ПМИД 1281789 . S2CID 39538295 .

[1]

[2]

[ 3 ]

[ 4 ]

[ 5 ]

[ 6 ]

[ 7 ]

[ 8 ]

[ 9 ]

[ 10 ]

[ 11 ]

[ 12 ]

[ 13 ]

[ 14 ]

[ 15 ]

[ 16 ]

[ 17 ]

v т и Передача сигналов в клетках : Нервная ткань : Нейротрофические факторы.
Нейротрофины	НФР БДНФ НТ-3 НТ-4
Семья ГДНФ	ГДНФ Артемида Измеренный Персефин
Эфринс	А1 А2 А3 A4 А5 Б1 Б2 Б3
Семья CNTF	ЦНТФ ЖИЗНЬ Ил-6
Другой	ГМФ ИФР-1 Нейрегулин 1 2 3 4 ПАКАП ВЭФР