Семейство лигандов GDNF

Семейство GDNF лигандов (GFL) состоит из четырех нейротрофических факторов : нейротрофического фактора глиальной клеточной линии (GDNF), нейртурина (NRTN), артемина (ARTN) и персефина (PSPN). Было показано, что GFLs играют роль в ряде биологических процессов, включая выживание клеток, рост нейритов, дифференцировку клеток и миграцию клеток. В частности, передача сигналов GDNF способствует выживанию дофаминергических нейронов. ^{[ 1 ]}

Образование сигнального комплекса

На клеточной поверхности клеток-мишеней формируется сигнальный комплекс, состоящий из определенного димера GFL , тирозинкиназы рецепторной молекулы RET и связанного с клеточной поверхностью корецептора, который является членом семейства белков GFRα. Первичными лигандами корецепторов GFRα1 , GFRα2 , GFRα3 и GFRα4 являются GDNF, NRTN, ARTN и PSPN соответственно. ^{[ 2 ]} При первоначальном образовании комплекса GFL-GFRα комплекс затем объединяет две молекулы RET, запуская транс-аутофосфорилирование специфических остатков тирозина в тирозинкиназном домене каждой молекулы RET. Фосфорилирование этих тирозинов затем инициирует внутриклеточной передачи сигнала процессы .

Было показано, что в случае GDNF также гепарансульфатгликозаминогликаны должны присутствовать на поверхности клеток для того, чтобы происходила передача сигналов GDNF, опосредованная RET. ^{[ 3 ]}^{[ 4 ]}

Клиническое значение

GFLs являются важной терапевтической мишенью при нескольких состояниях:

GDNF показал многообещающие результаты в двух болезни Паркинсона клинических исследованиях ^{[ 5 ]}^{[ 6 ]} и в ряде испытаний на животных. Хотя позже в другом исследовании это было названо «эффектом плацебо», работа по совершенствованию доставки GDNF в скорлупу продолжается. GDNF является мощным фактором выживания центральных мотонейронов и может иметь клиническое значение для лечения БАС. ^{[ 7 ]} Более того, недавние результаты подчеркивают важность GDNF как новой мишени для борьбы с наркозависимостью. ^{[ 8 ]} и лечение алкоголизма. ^{[ 9 ]}
НРТН также можно использовать для терапии болезни Паркинсона и лечения эпилепсии . ^{[ 10 ]} НРТН способствует выживанию холинергических нейронов базального переднего мозга ^{[ 11 ]} и спинномозговые мотонейроны. ^{[ 12 ]} Таким образом, NRTN имеет потенциал в лечении болезни Альцгеймера и БАС.
ARTN также имеет терапевтическую перспективу, поскольку рассматривается как средство лечения хронической боли. ^{[ 13 ]}
PSPN способствует выживанию холинергических нейронов базального переднего мозга эмбрионов мышей in vitro . ^{[ 11 ]} Следовательно, PSPN можно использовать для лечения болезни Альцгеймера. PSPN также может иметь клиническое применение при лечении инсульта. ^{[ 14 ]}

Учитывая огромный спектр возможных терапевтических применений, модуляция активности комплекса рецепторов GFRα/RET представляет большой интерес. Однако природные лиганды GDNF имеют ограниченное клиническое применение. Как положительно заряженные полипептиды, GFL не способны проникать через гематоэнцефалический барьер и имеют очень небольшой объем распределения в тканях. Таким образом, создание низкомолекулярных агонистов весьма полезно для разработки эффективных методов лечения разрушительных неврологических заболеваний. ^{[ 15 ]}

Ссылки

^ Айраксинен М., Саарма М. (2002). «Семейство GDNF: передача сигналов, биологические функции и терапевтическая ценность». Nat Rev Neurosci . 3 (5): 383–94. дои : 10.1038/nrn812 . ПМИД 11988777 . S2CID 2480120 .
^ Ариги Э., Боррелло М.Г., Сариола Х. (2005). «Передача сигналов тирозинкиназы RET в развитии и раке». Цитокиновый фактор роста Rev. 16 (4–5): 441–467. doi : 10.1016/j.cytogfr.2005.05.010 . ПМИД 15982921 .
^ Барнетт М.В., Фишер К.Э. и др. (2002). «Передача сигнала нейротрофическим фактором, происходящим из глиальной клеточной линии (GDNF), требует гепарансульфатгликозаминогликана». Дж. Клеточная наука . 115 (23): 4495–4503. дои : 10.1242/jcs.00114 . ПМИД 12414995 . S2CID 5910562 .
^ «Повышение уровня BDNF» . Четверг, 5 ноября 2020 г.
^ Гилл С., Патель Н., Хоттон Г., О'Салливан К., МакКартер Р., Баннедж М., Брукс Д., Свендсен С., Хейвуд П. (2003). «Прямая инфузия в мозг нейротрофического фактора, полученного из глиальных клеток, при болезни Паркинсона». Нат Мед . 9 (5): 589–95. дои : 10.1038/нм850 . ПМИД 12669033 . S2CID 3331090 .
^ Слевин Дж.Т., Герхардт Г.А., Смит К.Д., Гаш Д.М., Крисцио Р., Янг Б. (2005). «Улучшение двусторонних двигательных функций у пациентов с болезнью Паркинсона посредством односторонней внутрискоростной инфузии нейротрофического фактора, полученного из глиальных клеточных линий». Дж. Нейрохирургия . 102 (2): 216–22. дои : 10.3171/jns.2005.102.2.0216 . ПМИД 15739547 .
^ Хендерсон С., Филлипс Х., Поллок Р., Дэвис А., Лемёлль С., Арманини М., Симмонс Л., Моффет Б., Вандлен Р., Симпсон Л. и др. (1994). «GDNF: мощный фактор выживания мотонейронов, присутствующих в периферических нервах и мышцах». Наука . 266 (5187): 1062–1064. Бибкод : 1994Sci...266.1062H . дои : 10.1126/science.7973664 . ПМИД 7973664 .
^ Айраваара М., Планкен А., Гадднес Х., Пиеппонен Т., Саарма М., Ахти Л. (2004). «Повышенные внеклеточные концентрации дофамина и экспрессия FosB/DeltaFosB в полосатых областях мозга гетерозиготных мышей с нокаутом GDNF». Eur J Neurosci . 20 (9): 2336–2344. дои : 10.1111/j.1460-9568.2004.03700.x . ПМИД 15525275 . S2CID 24973132 .
^ Он Д., Макгоф Н., Равиндранатан А., Жанблан Дж., Логрип М., Фамлуонг К., Джанак П., Рон Д. (2005). «Нейротрофический фактор, происходящий из глиальной клеточной линии, опосредует желаемое действие ибогаина, лекарства от зависимости, против употребления алкоголя» . Дж. Нейроски . 25 (3): 619–28. doi : 10.1523/JNEUROSCI.3959-04.2005 . ПМЦ 1193648 . ПМИД 15659598 .
^ Хоргер Б., Нишимура М., Арманини М., Ван Л., Поульсен К., Розенблад С., Кирик Д., Моффат Б., Симмонс Л., Джонсон Э., Милбрандт Дж., Розенталь А., Бьёрклунд А., Вандлен Р., Хайнс М., Филлипс Х. (1998) . «Нейтурин оказывает мощное воздействие на выживаемость и функцию дофаминергических нейронов среднего мозга» . Дж. Нейроски . 18 (13): 4929–4937. doi : 10.1523/JNEUROSCI.18-13-04929.1998 . ПМЦ 6792569 . ПМИД 9634558 .
^ Jump up to: ^а ^б Голден Дж., Милбрандт Дж., Джонсон Э. (2003). «Нейтурин и персефин способствуют выживанию эмбриональных холинергических нейронов базального отдела переднего мозга in vitro». Эксп Нейрол . 184 (1): 447–55. doi : 10.1016/j.expneurol.2003.07.999 . ПМИД 14637114 . S2CID 28406766 .
^ Гарсес А., Ливе Ж., Грийе Н., Хендерсон С., Делапейриер О. (2001). «Отзывчивость на нейтурин субпопуляций эмбриональных спинальных мотонейронов крыс не коррелирует с экспрессией СКФ альфа 1 или СКФ альфа 2» . Дев Дин . 220 (3): 189–97. doi : 10.1002/1097-0177(20010301)220:3<189::AID-DVDY1106>3.0.CO;2-I . ПМИД 11241828 .
^ Гарделл Л, Ван Р, Эренфельс С, Осипов М, Россомандо А, Миллер С, Бакли С, Цай А, Це А, Фоли С, Гонг Б, Валус Л, Кармилло П, Уорли Д, Хуанг С, Энгбер Т, Пепински Б , Кейт Р., Вандера Т., Лай Дж., Сах Д., Поррека Ф. (2003). «Множественное действие системного артемина при экспериментальной невропатии». Нат Мед . 9 (11): 1383–1389. дои : 10.1038/nm944 . ПМИД 14528299 . S2CID 24449754 .
^ Томак А., Агульник А., Хоги Н., Чанг С., Чжан Ю., Бекман С., Моралес М., Мэттсон М., Ван Ю., Вестфаль Х., Хоффер Б. (2002). «Последствия церебральной ишемии у мышей с дефицитом персефина» . Proc Natl Acad Sci США . 99 (14): 9521–9526. Бибкод : 2002PNAS...99.9521T . дои : 10.1073/pnas.152535899 . ПМК 123173 . ПМИД 12093930 .
^ Беспалов М.М.; Саарма М. (2007). «Рецепторные комплексы семейства GDNF становятся новыми мишенями для лекарств». Тренды Фармакол. Наука . 28 (2): 68–74. дои : 10.1016/j.tips.2006.12.005 . ПМИД 17218019 .

Внешние ссылки

GDNF+Семейство+Лиганды в Национальной медицинской библиотеке США по медицинским предметным рубрикам (MeSH)

[airaksinen-1] Айраксинен М., Саарма М. (2002). «Семейство GDNF: передача сигналов, биологические функции и терапевтическая ценность». Nat Rev Neurosci . 3 (5): 383–94. дои : 10.1038/nrn812 . ПМИД 11988777 . S2CID 2480120 .

[arighi-2] Ариги Э., Боррелло М.Г., Сариола Х. (2005). «Передача сигналов тирозинкиназы RET в развитии и раке». Цитокиновый фактор роста Rev. 16 (4–5): 441–467. doi : 10.1016/j.cytogfr.2005.05.010 . ПМИД 15982921 .

[barnett-3] Барнетт М.В., Фишер К.Э. и др. (2002). «Передача сигнала нейротрофическим фактором, происходящим из глиальной клеточной линии (GDNF), требует гепарансульфатгликозаминогликана». Дж. Клеточная наука . 115 (23): 4495–4503. дои : 10.1242/jcs.00114 . ПМИД 12414995 . S2CID 5910562 .

[4] «Повышение уровня BDNF» . Четверг, 5 ноября 2020 г.

[5] Гилл С., Патель Н., Хоттон Г., О'Салливан К., МакКартер Р., Баннедж М., Брукс Д., Свендсен С., Хейвуд П. (2003). «Прямая инфузия в мозг нейротрофического фактора, полученного из глиальных клеток, при болезни Паркинсона». Нат Мед . 9 (5): 589–95. дои : 10.1038/нм850 . ПМИД 12669033 . S2CID 3331090 .

[6] Слевин Дж.Т., Герхардт Г.А., Смит К.Д., Гаш Д.М., Крисцио Р., Янг Б. (2005). «Улучшение двусторонних двигательных функций у пациентов с болезнью Паркинсона посредством односторонней внутрискоростной инфузии нейротрофического фактора, полученного из глиальных клеточных линий». Дж. Нейрохирургия . 102 (2): 216–22. дои : 10.3171/jns.2005.102.2.0216 . ПМИД 15739547 .

[7] Хендерсон С., Филлипс Х., Поллок Р., Дэвис А., Лемёлль С., Арманини М., Симмонс Л., Моффет Б., Вандлен Р., Симпсон Л. и др. (1994). «GDNF: мощный фактор выживания мотонейронов, присутствующих в периферических нервах и мышцах». Наука . 266 (5187): 1062–1064. Бибкод : 1994Sci...266.1062H . дои : 10.1126/science.7973664 . ПМИД 7973664 .

[8] Айраваара М., Планкен А., Гадднес Х., Пиеппонен Т., Саарма М., Ахти Л. (2004). «Повышенные внеклеточные концентрации дофамина и экспрессия FosB/DeltaFosB в полосатых областях мозга гетерозиготных мышей с нокаутом GDNF». Eur J Neurosci . 20 (9): 2336–2344. дои : 10.1111/j.1460-9568.2004.03700.x . ПМИД 15525275 . S2CID 24973132 .

[9] Он Д., Макгоф Н., Равиндранатан А., Жанблан Дж., Логрип М., Фамлуонг К., Джанак П., Рон Д. (2005). «Нейротрофический фактор, происходящий из глиальной клеточной линии, опосредует желаемое действие ибогаина, лекарства от зависимости, против употребления алкоголя» . Дж. Нейроски . 25 (3): 619–28. doi : 10.1523/JNEUROSCI.3959-04.2005 . ПМЦ 1193648 . ПМИД 15659598 .

[10] Хоргер Б., Нишимура М., Арманини М., Ван Л., Поульсен К., Розенблад С., Кирик Д., Моффат Б., Симмонс Л., Джонсон Э., Милбрандт Дж., Розенталь А., Бьёрклунд А., Вандлен Р., Хайнс М., Филлипс Х. (1998) . «Нейтурин оказывает мощное воздействие на выживаемость и функцию дофаминергических нейронов среднего мозга» . Дж. Нейроски . 18 (13): 4929–4937. doi : 10.1523/JNEUROSCI.18-13-04929.1998 . ПМЦ 6792569 . ПМИД 9634558 .

[Golden-11] Jump up to: ^а ^б Голден Дж., Милбрандт Дж., Джонсон Э. (2003). «Нейтурин и персефин способствуют выживанию эмбриональных холинергических нейронов базального отдела переднего мозга in vitro». Эксп Нейрол . 184 (1): 447–55. doi : 10.1016/j.expneurol.2003.07.999 . ПМИД 14637114 . S2CID 28406766 .

[12] Гарсес А., Ливе Ж., Грийе Н., Хендерсон С., Делапейриер О. (2001). «Отзывчивость на нейтурин субпопуляций эмбриональных спинальных мотонейронов крыс не коррелирует с экспрессией СКФ альфа 1 или СКФ альфа 2» . Дев Дин . 220 (3): 189–97. doi : 10.1002/1097-0177(20010301)220:3<189::AID-DVDY1106>3.0.CO;2-I . ПМИД 11241828 .

[13] Гарделл Л, Ван Р, Эренфельс С, Осипов М, Россомандо А, Миллер С, Бакли С, Цай А, Це А, Фоли С, Гонг Б, Валус Л, Кармилло П, Уорли Д, Хуанг С, Энгбер Т, Пепински Б , Кейт Р., Вандера Т., Лай Дж., Сах Д., Поррека Ф. (2003). «Множественное действие системного артемина при экспериментальной невропатии». Нат Мед . 9 (11): 1383–1389. дои : 10.1038/nm944 . ПМИД 14528299 . S2CID 24449754 .

[14] Томак А., Агульник А., Хоги Н., Чанг С., Чжан Ю., Бекман С., Моралес М., Мэттсон М., Ван Ю., Вестфаль Х., Хоффер Б. (2002). «Последствия церебральной ишемии у мышей с дефицитом персефина» . Proc Natl Acad Sci США . 99 (14): 9521–9526. Бибкод : 2002PNAS...99.9521T . дои : 10.1073/pnas.152535899 . ПМК 123173 . ПМИД 12093930 .

[15] Беспалов М.М.; Саарма М. (2007). «Рецепторные комплексы семейства GDNF становятся новыми мишенями для лекарств». Тренды Фармакол. Наука . 28 (2): 68–74. дои : 10.1016/j.tips.2006.12.005 . ПМИД 17218019 .

[ 1 ]

[ 2 ]

[ 3 ]

[ 4 ]

[ 5 ]

[ 6 ]

[ 7 ]

[ 8 ]

[ 9 ]

[ 10 ]

[ 11 ]

[ 12 ]

[ 13 ]

[ 14 ]

[ 15 ]

v т и Передача сигналов в клетках : Нервная ткань : Нейротрофические факторы.
Нейротрофины	НФР БДНФ НТ-3 НТ-4
Семья ГДНФ	ГДНФ Артемида Измеренный Персефин
Эфринс	А1 А2 А3 A4 А5 Б1 Б2 Б3
Семья CNTF	ЦНТФ ЖИЗНЬ Ил-6
Другой	ГМФ ИФР-1 Нейрегулин 1 2 3 4 ПАКАП ВЭФР