R7 (препарат)
 | |
| Клинические данные | |
|---|---|
| Другие имена | 4-оксо-2-фенил-4H - хромен-7,8-диилбис(диметилкарбамат) |
| Маршруты администрация | Через рот [ 1 ] |
| Юридический статус | |
| Юридический статус | |
| Фармакокинетические данные | |
| Биодоступность | ~35% (у мышей) [ 2 ] |
| Метаболиты | Тропофлавин [ 1 ] |
| Период полувыведения | ~3,25 часа (у мышей [ 2 ] |
| Идентификаторы | |
| Номер CAS | |
| ПабХим CID | |
| НЕКОТОРЫЙ | |
| Химические и физические данные | |
| Формула | С 21 Н 20 Н 2 О 6 |
| Молярная масса | 396.399 g·mol −1 |
| 3D model ( JSmol ) | |
R7 представляет собой низкомолекулярный флавоноид , активный , мощный и селективный агонист тропомиозиновой рецепторной киназы B приеме – основного сигнального рецептора нейротрофического (TrkB) при пероральном фактора головного мозга (BDNF), который находится в стадии разработки для лечения Болезнь Альцгеймера . [ 1 ] [ 3 ] [ 2 ] Это структурная модификация и пролекарство тропофлавина (7,8- ДГФ ) с улучшенной эффективностью и фармакокинетикой , а именно пероральной биодоступностью и продолжительностью действия . [ 2 ]
Открытие
[ редактировать ]R7 был синтезирован теми же исследователями, которые участвовали в открытии тропофлавина. [ 2 ] [ 4 ] Патент на R7 был подан в 2013 году и опубликован в 2015 году. [ 2 ] В 2016 году сообщалось, что он находится на доклинической стадии разработки. [ 1 ] [ 3 ] R7 был заменен R13 , потому что, хотя R7 имел хороший лекарственный профиль у животных, он практически не превращался в тропофлавин в печени микросомах человека . [ 5 ]
Было обнаружено, что тропофлавин, природный флавоноид , действует как агонист TrkB с наномолярным сродством (K d ≈ 320 нМ). [ 4 ]
Из-за присутствия уязвимой катехиновой группы в 2- фенил -4 H - хроменовом кольце тропофлавин широко конъюгируется посредством глюкуронидации , сульфатирования и метилирования во время метаболизма первого прохождения в печени и имеет низкую биодоступность при пероральном приеме, составляющую всего 5%. у мышей при пероральном введении . [ 2 ] Таким образом, тропофлавин сам по себе является плохим кандидатом для клинической разработки в качестве перорального препарата. [ 2 ] R7 является производным тропофлавина с карбаматными фрагментами на гидроксильных группах , что защищает его от метаболизма . [ 2 ]
Фармакокинетика
[ редактировать ]Поскольку R7 представляет собой молекулу немного большего размера, чем тропофлавин, 72,5 мг R7 молекулярно эквивалентны 50 мг тропофлавина. [ 2 ] Было обнаружено, что по сравнению с примерно молекулярно эквивалентной дозой тропофлавина уровни R7 в области под кривой были в 7,2 раза выше при пероральном введении мышам, и, следовательно, R7 имеет значительно улучшенную пероральную биодоступность у мышей примерно на 35%. [ 2 ] Более того, хотя сам тропофлавин в основном метаболизируется у мышей в течение 30 минут, тропофлавин как метаболит все еще обнаруживался в плазме через 8 часов после введения R7, что указывает на то, что R7 устойчиво высвобождает тропофлавин в кровообращение . [ 2 ] Соответственно, конечный период полураспада R7 у мышей составляет около 195 минут (3,25 часа). [ 2 ] T для max R7 у мышей составляет около 60 минут, а его C max дозы 78 мг/кг составляла 262 нг/мл, тогда как для дозы тропофлавина 50 мг/кг составляла 70 нг/мл. [ 2 ]
Исследования на животных
[ редактировать ]Было обнаружено, что, как и тропофлавин, введение R7 активирует TrkB in vivo мышей в мозге . [ 2 ] Более того, было обнаружено, что R7 мощно активирует TrkB и нижестоящий Akt сигнальный путь при пероральном введении, действие, которое тесно коррелирует с концентрацией тропофлавина в плазме. [ 2 ] Таким образом, R7 продемонстрировал эффективность in vivo в качестве агониста TrkB, включая центральную активность, подобно тропофлавину. [ 2 ]
См. также
[ редактировать ]Ссылки
[ редактировать ]- ^ Jump up to: а б с д Лю С., Чан С.Б., Йе К. (2016). «7,8-дигидроксифлавон, низкомолекулярный агонист TrkB, полезен для лечения различных заболеваний человека, связанных с BDNF» . Трансляционная нейродегенерация . 5 (1): 2. дои : 10.1186/s40035-015-0048-7 . ПМЦ 4702337 . ПМИД 26740873 .
- ^ Jump up to: а б с д и ж г час я дж к л м н тот п д Заявка США 20150274692 , Ye K, «7,8-Дигидроксифлавоны и 7,8-замещенные производные флавонов, композиции и связанные с ними способы», опубликованная 1 октября 2015 г., передана Университету Эмори.
- ^ Jump up to: а б Казим С.Ф., Икбал К. (июль 2016 г.). «Низкомолекулярные миметики нейротрофического фактора, опосредующие нейрорегенерацию и восстановление синапсов: новые методы лечения болезни Альцгеймера» . Молекулярная нейродегенерация . 11 (1): 50. дои : 10.1186/s13024-016-0119-y . ПМЦ 4940708 . ПМИД 27400746 .
- ^ Jump up to: а б Чан С.В., Лю X, Йепес М., Шеперд К.Р., Миллер Г.В., Лю Ю. и др. (февраль 2010 г.). «Селективный агонист TrkB с мощной нейротрофической активностью 7,8-дигидроксифлавона» . Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки . 107 (6): 2687–2692. Бибкод : 2010PNAS..107.2687J . дои : 10.1073/pnas.0913572107 . ПМЦ 2823863 . ПМИД 20133810 .
- ^ Чэнь С., Ван Цзы, Чжан Цзы, Лю Икс, Кан С.С., Чжан Юй, Е К (январь 2018 г.). «Разработка пролекарства 7,8-дигидроксифлавона и его терапевтическая эффективность для лечения болезни Альцгеймера» . Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки . 115 (3): 578–583. Бибкод : 2018PNAS..115..578C . дои : 10.1073/pnas.1718683115 . ПМК 5777001 . ПМИД 29295929 .