Малая молекула

В молекулярной биологии и фармакологии малая молекула или микромолекула представляет собой низкомолекулярную массу (≤ 1000 дальтон) . ^{[ 1 ]}) органическое соединение , которое может регулировать биологический процесс, размером порядка 1 нм. ^{[ нужна ссылка ]}. Многие лекарства представляют собой небольшие молекулы; термины эквивалентны в литературе. Более крупные структуры, такие как нуклеиновые кислоты и белки , а также многие полисахариды , не являются маленькими молекулами, хотя составляющие их мономеры (рибо- или дезоксирибонуклеотиды, аминокислоты и моносахариды соответственно) часто считаются малыми молекулами. Малые молекулы могут быть использованы в качестве исследовательских инструментов для изучения биологических функций , а также в качестве лидеров в разработке новых терапевтических агентов . Некоторые из них могут ингибировать определенную функцию белка или нарушать белок-белковые взаимодействия . ^{[ 2 ]}

Фармакология обычно ограничивает термин «малая молекула» молекулами, которые связывают определенные биологические макромолекулы и действуют как эффектор , изменяя активность или функцию мишени . Малые молекулы могут выполнять множество биологических функций или применений, служа сигнальными молекулами для клеток, лекарствами в медицине , пестицидами в сельском хозяйстве и во многих других целях. Эти соединения могут быть природными (например, вторичные метаболиты ) или искусственными (например, противовирусные препараты ); они могут оказывать благотворное воздействие на заболевание (например, лекарства ) или могут быть вредными (например, тератогены и канцерогены ).

Отсечение молекулярной массы

Верхний предел молекулярной массы небольшой молекулы составляет примерно 900 дальтон, что дает возможность быстро диффундировать через клеточные мембраны и достигать внутриклеточных мест действия. ^{[ 1 ]}^{[ 3 ]} Это ограничение молекулярной массы также является необходимым, но недостаточным условием для пероральной биодоступности , поскольку оно обеспечивает трансклеточный транспорт через эпителиальные клетки кишечника. Помимо кишечной проницаемости, молекула также должна обладать достаточно высокой скоростью растворения в воде, адекватной растворимостью в воде и метаболизмом при первом прохождении от умеренного до низкого . Несколько более низкое пороговое значение молекулярной массы, равное 500 дальтонам (как часть « правила пяти »), было рекомендовано для кандидатов на пероральные низкомолекулярные препараты на основании наблюдения, что уровень клинического истощения значительно снижается, если молекулярная масса поддерживается ниже этого предела. ^{[ 4 ]}^{[ 5 ]}

Наркотики

Большинство фармацевтических препаратов представляют собой небольшие молекулы, хотя некоторые лекарства могут представлять собой белки (например, инсулин и другие биологические медицинские продукты ). За исключением терапевтических антител , многие белки разрушаются при пероральном введении и чаще всего не могут проникнуть через клеточные мембраны . Малые молекулы абсорбируются с большей вероятностью, хотя некоторые из них абсорбируются только после перорального приема, если их назначают в виде пролекарств . Одним из преимуществ низкомолекулярных препаратов (SMD) перед биологическими препаратами с «крупными молекулами» является то, что многие малые молекулы можно принимать перорально, тогда как биологические препараты обычно требуют инъекций или другого парентерального введения. ^{[ 6 ]} Маломолекулярные препараты также обычно проще в производстве и дешевле для покупателя. Обратной стороной является то, что не все мишени поддаются модификации с помощью низкомолекулярных препаратов; бактерии и рак часто устойчивы к их воздействию. ^{[ 7 ]}

Вторичные метаболиты

Различные организмы, включая бактерии, грибы и растения, производят низкомолекулярные вторичные метаболиты , также известные как натуральные продукты , которые играют роль в передаче сигналов клеток, пигментации и защите от хищников. Вторичные метаболиты являются богатым источником биологически активных соединений и поэтому часто используются в качестве исследовательских инструментов и средств для открытия новых лекарств. ^{[ 8 ]} Примеры вторичных метаболитов включают:

Алкалоиды
Гликозиды
Липиды
Нерибосомальные пептиды , такие как актиномицин-D.
Феназины
Природные фенолы (включая флавоноиды )
Поликетид
Терпены и терпеноиды , включая стероиды
Тетрапирролы .

Инструменты исследования

Пример клеточной культуры: небольшая молекула как инструмент вместо белка. В клеточной культуре для получения линии поджелудочной железы из мезодермальных стволовых клеток сигнальный путь ретиноевой кислоты должен быть активирован, в то время как путь звукового ежа ингибирован, что можно сделать путем добавления в среду антител shh против , белка, взаимодействующего с Hedgehog , или циклопамина , где первые две молекулы представляют собой белки, а последняя — небольшую молекулу. ^{[ 9 ]}

Ферменты и рецепторы часто активируются или ингибируются эндогенным белком , но могут также ингибироваться эндогенными или экзогенными низкомолекулярными ингибиторами или активаторами , которые могут связываться с активным сайтом или аллостерическим сайтом .

Примером является тератоген и канцероген форбол 12-миристат-13-ацетат , который представляет собой растительный терпен, который активирует протеинкиназу C , которая способствует развитию рака, что делает его полезным инструментом исследования. ^{[ 10 ]} Существует также интерес к созданию небольших молекул искусственных факторов транскрипции для регулирования экспрессии генов , примеры включают ренчнолол (молекула в форме гаечного ключа). ^{[ 11 ]}

Связывание лиганда можно охарактеризовать с помощью различных аналитических методов, таких как поверхностный плазмонный резонанс , микромасштабный термофорез. ^{[ 12 ]} или интерферометрия с двойной поляризацией для количественной оценки сродства реакции и кинетических свойств, а также любых вызванных конформационных изменений .

Антигеномная терапия

Маломолекулярная антигеномная терапия , или SMAT, относится к технологии биозащиты , которая нацелена на сигнатуры ДНК , обнаруженные во многих боевых биологических агентах. SMAT — это новые препараты широкого спектра действия, которые объединяют антибактериальное, противовирусное и противомалярийное действие в единый терапевтический препарат, обеспечивающий существенную экономию и логистические преимущества для врачей и военных. ^{[ 13 ]}

См. также

Ссылки

^ Перейти обратно: ^а ^б Масиелаг М.Ю. (2012). «Химические свойства антибактериальных средств и их уникальность» . В Догерти Т.Дж., Пуччи М.Дж. (ред.). Открытие и разработка антибиотиков . Спрингер. стр. 801–2. ISBN 978-1-4614-1400-1 . Большинство [пероральных] препаратов из общего эталонного набора имеют молекулярную массу ниже 550. Напротив, распределение молекулярной массы пероральных антибактериальных средств является бимодальным: 340–450 Да, но с другой группой в диапазоне молекулярной массы 700–900.
^ Аркин М.Р., Уэллс Дж.А. (апрель 2004 г.). «Низкомолекулярные ингибиторы белок-белковых взаимодействий: движение к мечте». Nature Reviews Открытие лекарств . 3 (4): 301–17. дои : 10.1038/nrd1343 . ПМИД 15060526 . S2CID 13879559 .
^ Вебер Д.Ф., Джонсон С.Р., Ченг Х.И., Смит Б.Р., Уорд К.В., Коппл К.Д. (июнь 2002 г.). «Молекулярные свойства, влияющие на биодоступность кандидатов в лекарства при пероральном приеме». Дж. Мед. Хим . 45 (12): 2615–23. CiteSeerX 10.1.1.606.5270 . дои : 10.1021/jm020017n . ПМИД 12036371 .
^ Липински CA (декабрь 2004 г.). «Соединения, подобные свинцу и лекарствам: революция по правилу пяти». Открытие лекарств сегодня: технологии . 1 (4): 337–341. дои : 10.1016/j.ddtec.2004.11.007 . ПМИД 24981612 .
^ Лисон П.Д., Спрингторп Б. (ноябрь 2007 г.). «Влияние концепций, подобных лекарствам, на принятие решений в медицинской химии». Nature Reviews Открытие лекарств . 6 (11): 881–90. дои : 10.1038/nrd2445 . ПМИД 17971784 . S2CID 205476574 .
^ Саманен Дж (2013). «Глава 5.2 Чем SMD отличаются от биомолекулярных препаратов?» . Ганелин Ч.Р., Джефферис Р., Робертс С.М. (ред.). Введение в исследования и разработки биологических и низкомолекулярных лекарств: теория и тематические исследования (под ред. Kindle). Нью-Йорк: Академическая пресса. стр. 161–203. дои : 10.1016/B978-0-12-397176-0.00005-4 . ISBN 978-0-12-397176-0 . Таблица 5.13: Способ применения: Малые молекулы: обычно возможно пероральное введение; Биомолекулы: обычно вводятся парентерально.
^ Нго, Хай Х.; Гарно-Цодикова, Сильви (23 апреля 2018 г.). «Какие лекарства будущего?» . МедХимКомм . 9 (5): 757–758. дои : 10.1039/c8md90019a . ISSN 2040-2503 . ПМК 6072476 . ПМИД 30108965 .
^ Атта-ур-Рахман, изд. (2012). Исследования по химии натуральных продуктов . Том. 36. Амстердам: Эльзевир. ISBN 978-0-444-53836-9 .
^ Мфопу Дж.К., Де Гроот В., Сюй Х, Хаймберг Х., Боуэнс Л. (май 2007 г.). «Sonic hedgehog и другие растворимые факторы дифференцирующихся эмбриоидных тел тормозят развитие поджелудочной железы» . Стволовые клетки . 25 (5): 1156–65. doi : 10.1634/stemcells.2006-0720 . ПМИД 17272496 . S2CID 32726998 .
^ Фут JG, Фут D (1995). Биохимия . Нью-Йорк: Дж. Уайли и сыновья. ISBN 978-0-471-58651-7 .
^ Ко Дж.Т., Чжэн Дж. (сентябрь 2007 г.). «Новая биомиметическая химия: искусственные факторы транскрипции» . АКС хим. Биол . 2 (9): 599–601. дои : 10.1021/cb700183s . ПМИД 17894442 .
^ Винкен С.Дж., Бааске П., Ротбауэр У., Браун Д., Дур С. (2010). «Анализ связывания белков в биологических жидкостях с использованием микромасштабного термофореза» . Нат Коммун . 1 (7): 100. Бибкод : 2010NatCo...1..100W . дои : 10.1038/ncomms1093 . ПМИД 20981028 .
^ Левин Д.С. (2003). «Обновление компании биозащиты» . Сан-Франциско Бизнес Таймс . Проверено 6 сентября 2006 г.

Внешние ссылки

Малые + молекулярные + библиотеки Национальной медицинской библиотеки США по медицинским предметным рубрикам (MeSH)

[Dougherty_Pucci_2012-1] Перейти обратно: ^а ^б Масиелаг М.Ю. (2012). «Химические свойства антибактериальных средств и их уникальность» . В Догерти Т.Дж., Пуччи М.Дж. (ред.). Открытие и разработка антибиотиков . Спрингер. стр. 801–2. ISBN 978-1-4614-1400-1 . Большинство [пероральных] препаратов из общего эталонного набора имеют молекулярную массу ниже 550. Напротив, распределение молекулярной массы пероральных антибактериальных средств является бимодальным: 340–450 Да, но с другой группой в диапазоне молекулярной массы 700–900.

[pmid15060526-2] Аркин М.Р., Уэллс Дж.А. (апрель 2004 г.). «Низкомолекулярные ингибиторы белок-белковых взаимодействий: движение к мечте». Nature Reviews Открытие лекарств . 3 (4): 301–17. дои : 10.1038/nrd1343 . ПМИД 15060526 . S2CID 13879559 .

[pmid12036371-3] Вебер Д.Ф., Джонсон С.Р., Ченг Х.И., Смит Б.Р., Уорд К.В., Коппл К.Д. (июнь 2002 г.). «Молекулярные свойства, влияющие на биодоступность кандидатов в лекарства при пероральном приеме». Дж. Мед. Хим . 45 (12): 2615–23. CiteSeerX 10.1.1.606.5270 . дои : 10.1021/jm020017n . ПМИД 12036371 .

[4] Липински CA (декабрь 2004 г.). «Соединения, подобные свинцу и лекарствам: революция по правилу пяти». Открытие лекарств сегодня: технологии . 1 (4): 337–341. дои : 10.1016/j.ddtec.2004.11.007 . ПМИД 24981612 .

[pmid17971784-5] Лисон П.Д., Спрингторп Б. (ноябрь 2007 г.). «Влияние концепций, подобных лекарствам, на принятие решений в медицинской химии». Nature Reviews Открытие лекарств . 6 (11): 881–90. дои : 10.1038/nrd2445 . ПМИД 17971784 . S2CID 205476574 .

[Ganellin_2013-6] Саманен Дж (2013). «Глава 5.2 Чем SMD отличаются от биомолекулярных препаратов?» . Ганелин Ч.Р., Джефферис Р., Робертс С.М. (ред.). Введение в исследования и разработки биологических и низкомолекулярных лекарств: теория и тематические исследования (под ред. Kindle). Нью-Йорк: Академическая пресса. стр. 161–203. дои : 10.1016/B978-0-12-397176-0.00005-4 . ISBN 978-0-12-397176-0 . Таблица 5.13: Способ применения: Малые молекулы: обычно возможно пероральное введение; Биомолекулы: обычно вводятся парентерально.

[7] Нго, Хай Х.; Гарно-Цодикова, Сильви (23 апреля 2018 г.). «Какие лекарства будущего?» . МедХимКомм . 9 (5): 757–758. дои : 10.1039/c8md90019a . ISSN 2040-2503 . ПМК 6072476 . ПМИД 30108965 .

[isbn978-0-444-53836-9-8] Атта-ур-Рахман, изд. (2012). Исследования по химии натуральных продуктов . Том. 36. Амстердам: Эльзевир. ISBN 978-0-444-53836-9 .

[pmid17272496-9] Мфопу Дж.К., Де Гроот В., Сюй Х, Хаймберг Х., Боуэнс Л. (май 2007 г.). «Sonic hedgehog и другие растворимые факторы дифференцирующихся эмбриоидных тел тормозят развитие поджелудочной железы» . Стволовые клетки . 25 (5): 1156–65. doi : 10.1634/stemcells.2006-0720 . ПМИД 17272496 . S2CID 32726998 .

[isbn0-471-58651-X-10] Фут JG, Фут D (1995). Биохимия . Нью-Йорк: Дж. Уайли и сыновья. ISBN 978-0-471-58651-7 .

[pmid17894442-11] Ко Дж.Т., Чжэн Дж. (сентябрь 2007 г.). «Новая биомиметическая химия: искусственные факторы транскрипции» . АКС хим. Биол . 2 (9): 599–601. дои : 10.1021/cb700183s . ПМИД 17894442 .

[pmid20981028-12] Винкен С.Дж., Бааске П., Ротбауэр У., Браун Д., Дур С. (2010). «Анализ связывания белков в биологических жидкостях с использованием микромасштабного термофореза» . Нат Коммун . 1 (7): 100. Бибкод : 2010NatCo...1..100W . дои : 10.1038/ncomms1093 . ПМИД 20981028 .

[13] Левин Д.С. (2003). «Обновление компании биозащиты» . Сан-Франциско Бизнес Таймс . Проверено 6 сентября 2006 г.

[ 1 ]

[ 2 ]

[ 3 ]

[ 4 ]

[ 5 ]

[ 6 ]

[ 7 ]

[ 8 ]

[ 9 ]

[ 10 ]

[ 11 ]

[ 12 ]

[ 13 ]