Циклопамин

Циклопамин
Имена
	Название ИЮПАК 17,23β-Эпоксивератраман-3β-ол
	Систематическое название ИЮПАК (2'R 3S , , ,3'R , 3'aS , 'S -3' , 6aS , 7'aR , 6bS, , 11aS ) 11bR 6 6',10,11b-тетраметил -1,2,3,3'a,4,4',5',6,6',6a,6b,7,7',7'a,8,11,11a,11b-октадекагидро- 3'H -спиро[бензо[ а ]флуорен-9,2'-фуро[3,2- b ]пиридин]-3-ол
	Другие имена • 11-Дезоксожервин ; • (3β,23 R )-17,23-эпоксивератраман-3-ол
Идентификаторы
Номер CAS	4449-51-8 ;
3D model ( JSmol )	Интерактивное изображение ;
ХЭМБЛ	ХЕМБЛ254129 ;
ХимическийПаук	391275 ;
Информационная карта ECHA	100.156.363
ПабХим CID	442972 ;
НЕКОТОРЫЙ	Ж658АДЖ192 ;
Панель управления CompTox ( EPA )	DTXSID6043709 ;
	показывать ИнЧИ
	показывать УЛЫБКИ
Характеристики
Химическая формула	C27H41NOC27H41NO2
Молярная масса	411.630 g·mol −1
	Если не указано иное, данные приведены для материалов в стандартном состоянии (при 25 °C [77 °F], 100 кПа). проверить ( что такое ?) Ссылки на инфобоксы

Циклопамин (11-дезоксожервин) — природный стероидный алкалоид . Это тератогенный компонент кукурузной лилии ( Veratrum Californicum ), который, как было показано, при употреблении во время беременности вызывает врожденные дефекты, включая развитие единственного глаза ( циклопии ) у потомства. ^{[ 1 ]} Молекула была названа в честь этого эффекта, который первоначально наблюдали фермеры, выращивающие ягнят в Айдахо, в 1957 году после того, как в их стадах родились циклоптические ягнята. Затем потребовалось более десяти лет, чтобы определить виновника кукурузной лилии. ^{[ 2 ]} Более поздние исследования показали, что различные режимы дождя изменили поведение на выпасе, что привело к тому, что беременные овцы съели большее количество кукурузной лилии. ^{[ 3 ]} Циклопамин прерывает сигнальный путь звукового ежа , играющий важную роль в раннем развитии, и в конечном итоге вызывает врожденные дефекты.

Открытие и присвоение имени

В 1957 году владельцы овцеводческих ферм из Айдахо обратились в Министерство сельского хозяйства США (USDA) после того, как их овцы родили ягнят со смертельной единственной деформацией глаз. Собрав местную флору и скормив ее мышам, ученые Министерства сельского хозяйства США попытались воссоздать циклопию . После десятилетия проб и ошибок они наткнулись на дикие кукурузные лилии и посоветовали владельцам ранчо избегать кукурузных лилий. Циклопамин был обнаружен как один из трех стероидных алкалоидов, выделенных из Veratrum Californicum, и был назван в честь его воздействия на эмбрионы овец. Четыре десятилетия спустя команда под руководством профессора Филиппа Бичи связала эффект циклопамина с геном звукового ежа. Циклопия была вызвана подавлением гена звукового ежа, что позволяет предположить, что циклопамин действовал по аналогичному механизму. ^{[ 2 ]}

Голова ягненка, рожденная овцой, съевшей *Veratrum Californicum* (калифорнийская кукурузная лилия). Циклопию вызывают циклопамин и другие тератогенные алкалоиды, присутствующие в растении.

Источник и структура

Циклопамин состоит из шести колец, включая C- нор -D-гомостероидный остов, связанный с октагидрофуро[3,2- b ]пиридиновой системой через спироцентр. Молекула содержит десять хиральных центров, шесть из которых находятся в кольцевых соединениях.

содержат Veratrum Было обнаружено, что виды пять родственных семейств алкалоидов: (1) алкалоиды соланидина , (2) алкалоиды веразина, (3) алкалоиды вератрамина , (4) алкалоиды джервина и (5) алкалоиды цеванина, каждый из которых содержит холестерин. как общий предшественник.

В предполагаемом биосинтезе циклопамин имеет предшественник соланидина. Это было установлено в ходе первоначальных исследований, в ходе которых алкалоиды из Veratrum Californium были выделены и введены эмбриональным овцам.

Учитывая его образование in vivo , обработка циклопамина разбавленной соляной кислотой (0,5%) при 38 °C приводит к образованию вератрамина. ^{[ 4 ]} - состояния, аналогичные условиям желудочной кислоты. ^{[ 5 ]} Вератрамин высокотоксичен, действует через возбуждение центральной нервной системы, вызывая судороги, подобно серотонину . ^{[ 6 ]} Предполагается, что механизм образования вератрамина из циклопамина происходит через разрыв спироциклической углерод-кислородной связи в ТГФ-кольце, что путем элиминирования приводит к образованию двойной связи. Благодаря сильной движущей силе ароматизации в конечном итоге образуется бензольное кольцо.

Более поздние исследования также показали, что джервин может разлагаться до циклопамина посредством восстановления Вольфа-Кишнера , что послужило доказательством структуры циклопамина. ^{[ 6 ]}

Механизм

Циклопамин влияет на эмбриональное развитие, прерывая путь звукового ежа (Shh).

При здоровом развитии ген Shh кодирует белки Shh. Эти белки обладают высоким сродством к белку поверхностной мембраны . При связывании белки Shh ингибируют исправление. При ингибировании белка патча сглаживание другого белка поверхностной мембраны может сигнализировать о дальнейших каскадах, которые влияют на развитие.

Циклопамин обладает высоким сродством к сглаживанию – и при связывании ингибирует сигнал. Несмотря на то, что Shh может ингибировать Patched, Smoothened не может передавать сигнал в присутствии циклопамина, и, таким образом, путь прерывается. ^{[ 2 ]}

Эмбриологический

Циклопамин вызывает наиболее запущенную форму голопрозэнцефалии . Поскольку он блокирует передачу сигналов Shh, эмбриональный мозг больше не делится на доли (становится алобарным). Таким образом, развивается только один оптический путь, отсюда и циклоптический (сингулярный) глаз. Кроме того, эта болезнь смертельна и в настоящее время не поддается лечению. ^{[ 7 ]}

Можно представить, что половина здорового мозга не делится, а растет и напоминает алобарный мозг. Это происходит при отравлении циклопамином. Этот порок развития всегда фатальен, и стоит отметить, что существуют меньшие случаи голопрозэнцефалии, которые не всегда фатальны. Однако эмбриональное отравление циклопамином приводит к наиболее тяжелым и, следовательно, смертельным случаям. ^{[ 3 ]}

Медицинский потенциал

Циклопамин в настоящее время исследуется в качестве средства лечения базальноклеточной карциномы , медуллобластомы и рабдомиосаркомы (опухолей, обычно возникающих в результате чрезмерной активности Shh). ^{[ 8 ]} глиобластомы и в качестве средства лечения множественной миеломы . Исследования эпителиального рака показали, что опухолевые клетки секретируют лиганд Shh, чтобы сигнализировать о выработке соседних факторов роста стромальными клетками , что приводит к ангиогенезу , пролиферации опухолевых клеток и выживанию опухолевых клеток. ^{[ 3 ]}^{[ 6 ]}

Имея это в виду, можно представить циклопамин как способ ослабления механизма рака. Однако, хотя было продемонстрировано, что циклопамин ингибирует рост опухоли на моделях ксенотрансплантатов мышей, он так и не достиг терапевтического потенциала, поскольку вызывал множество побочных эффектов, включая потерю веса, обезвоживание и смерть на моделях мышей. ^{[ 6 ]}^{[ 3 ]}

Два функциональных аналога циклопамина были одобрены FDA; висмодегиб в 2012 году и сонидегиб в 2015 году. Висмодегиб был первым препаратом пути Shh, одобренным для лечения рака. ^{[ 9 ]}

Висмодегиб был разработан для учета водородных связей со сглаженным рецептором и для решения проблем растворимости циклопамина (за счет включения атома хлора). Водородные связи образуются в двух местах: в качестве донора по остатку тирозина и в качестве акцептора по остатку аргинина. Хотя группа, принимающая водородную связь, более эффективна, наличие обеих обеспечивает более прочное связывание. ^{[ 9 ]}

См. также

Саридегиб (также известный как IPI-926), полусинтетический аналог циклопамина.
Висмодегиб , искусственный ингибитор передачи сигналов Hh.
Сонидегиб , искусственный ингибитор передачи сигналов Hh
Стероидный алкалоид , семейство молекул циклопамина, принадлежит к

Ссылки

^ Чен, Джеймс К. (2016). «Я смотрю только на овец: открытие циклопамина и разработка препаратов, воздействующих на путь Hedgehog» . Отчеты о натуральных продуктах . 33 (5): 595–601. дои : 10.1039/C5NP00153F . ISSN 0265-0568 . ПМЦ 4856577 . ПМИД 26787175 .
^ Перейти обратно: ^а ^б ^с «Странный случай с овцой-циклопом — Тьен Нгуен» . TED-Ed . Проверено 27 апреля 2018 г.
^ Перейти обратно: ^а ^б ^с ^д ^и Хереч П., Цагкарулаки Л., Яннис А. (май 2010 г.). «Циклопамин и передача сигналов ежей: химия, биология, медицинские перспективы». Ангеванде Хеми . 49 (20): 3418–27. дои : 10.1002/anie.200906967 . ПМИД 20429080 .
^ Перейти обратно: ^а ^б Киллер, Ричард Ф. (май 1969 г.). «Токсичные и тератогенные алкалоиды растений западного ареала» . Журнал сельскохозяйственной и пищевой химии . 17 (3): 473–482. дои : 10.1021/jf60163a012 . ISSN 0021-8561 .
^ «Роль HCL в функции желудка и здоровье | Клиническое образование» . 20 января 2011 г. Проверено 14 октября 2023 г.
^ Перейти обратно: ^а ^б ^с ^д Римкус Т.К., Карпентер Р.Л., Касем С., Чан М., Ло Х.В. (февраль 2016 г.). «Нацеливание на сигнальный путь Sonic Hedgehog: обзор ингибиторов Smoothened и GLI» . Раки . 8 (2): 22. doi : 10.3390/cancers8020022 . ПМЦ 4773745 . ПМИД 26891329 .
^ Хитам Нафади (13 сентября 2015 г.). «Врожденные пороки развития головного мозга» . Слайдшер . Архивировано из оригинала 25 апреля 2018 г. Проверено 9 мая 2018 г.
^ Тайпале Дж., Чен Дж.К., Купер М.К., Ван Б., Манн Р.К., Миленкович Л., Скотт М.П., Бичи П.А. (август 2000 г.). «Эффекты онкогенных мутаций Smoothened и Patched можно обратить вспять с помощью циклопамина». Природа . 406 (6799): 1005–9. Бибкод : 2000Natur.406.1005T . дои : 10.1038/35023008 . ПМИД 10984056 . S2CID 4313790 .
^ Перейти обратно: ^а ^б Доктор Сазерлин, Дэн (2017). «Обнаружение висмодегиба в борьбе с раком кожи: первый одобренный ингибитор пути ежа» (PDF) . Американское химическое общество .

Дальнейшее чтение

Алам М.М., Сохони С., Каланаякан С.П., Гарросян М., Чжан Л. (февраль 2016 г.). «Циклопамина тартрат, ингибитор передачи сигналов Hedgehog, сильно влияет на функцию митохондрий и подавляет аэробное дыхание в клетках рака легких» . БМК Рак . 16 (1): 150. дои : 10.1186/s12885-016-2200-x . ПМЦ 4766751 . ПМИД 26911235 .
Лекарство от рака стоит за рождением Циклопа? , Проводные новости
Бар Э.Э., Чаудри А., Лин А., Фан Х, Шрек К., Мацуи В., Пиччирильо С., Вескови А.Л., ДиМеко Ф., Оливи А., Эберхарт К.Г. (октябрь 2007 г.). «Ингибирование пути ежа, опосредованное циклопамином, истощает стволоподобные раковые клетки при глиобластоме» . Стволовые клетки . 25 (10): 2524–33. doi : 10.1634/stemcells.2007-0166 . ПМК 2610257 . ПМИД 17628016 .
- «Экспериментальный противораковый препарат убивает стволовые клетки опухоли головного мозга» . ScienceDaily (пресс-релиз). 31 августа 2007 г.
Табс С., Авчи О (2004). «Индукция дифференцировки и апоптоза опухолевых клеток in vivo с эффективностью и селективностью» . Европейский журнал дерматологии . 14 (2): 96–102. ПМИД 15196999 .
Таш С., Авчи О (2004). «Быстрое устранение псориатических поражений кожи, вызванных местным применением циклопамина. Предварительное исследование концепции». Дерматология . 209 (2): 126–31. дои : 10.1159/000079596 . ПМИД 15316166 . S2CID 28753644 .
Чжан Дж., Гарроссян М., Гарднер Д., Гарроссян А., Чанг Ю.Т., Ким Ю.К., Чанг К.В. (февраль 2008 г.). «Синтез и исследование противораковой активности производных циклопамина». Письма по биоорганической и медицинской химии . 18 (4): 1359–63. дои : 10.1016/j.bmcl.2008.01.017 . ПМИД 18221872 .
Фань Q, Гу Д, Хэ М, Лю Х, Шэн Т, Се Г, Ли CX, Чжан Х, Уэйнрайт Б, Гарроссян А, Гарроссян М, Гарднер Д, Се Дж (июль 2011 г.). «Уменьшение опухоли под действием тартрата циклопамина за счет ингибирования передачи сигналов ежа» . Китайский журнал рака . 30 (7): 472–81. дои : 10.5732/cjc.011.10157 . ПМК 4013422 . ПМИД 21718593 .

[1] Чен, Джеймс К. (2016). «Я смотрю только на овец: открытие циклопамина и разработка препаратов, воздействующих на путь Hedgehog» . Отчеты о натуральных продуктах . 33 (5): 595–601. дои : 10.1039/C5NP00153F . ISSN 0265-0568 . ПМЦ 4856577 . ПМИД 26787175 .

[:0-2] Перейти обратно: ^а ^б ^с «Странный случай с овцой-циклопом — Тьен Нгуен» . TED-Ed . Проверено 27 апреля 2018 г.

[Heretsch_2010-3] Перейти обратно: ^а ^б ^с ^д ^и Хереч П., Цагкарулаки Л., Яннис А. (май 2010 г.). «Циклопамин и передача сигналов ежей: химия, биология, медицинские перспективы». Ангеванде Хеми . 49 (20): 3418–27. дои : 10.1002/anie.200906967 . ПМИД 20429080 .

[:1-4] Перейти обратно: ^а ^б Киллер, Ричард Ф. (май 1969 г.). «Токсичные и тератогенные алкалоиды растений западного ареала» . Журнал сельскохозяйственной и пищевой химии . 17 (3): 473–482. дои : 10.1021/jf60163a012 . ISSN 0021-8561 .

[5] «Роль HCL в функции желудка и здоровье | Клиническое образование» . 20 января 2011 г. Проверено 14 октября 2023 г.

[Rimkus_2016-6] Перейти обратно: ^а ^б ^с ^д Римкус Т.К., Карпентер Р.Л., Касем С., Чан М., Ло Х.В. (февраль 2016 г.). «Нацеливание на сигнальный путь Sonic Hedgehog: обзор ингибиторов Smoothened и GLI» . Раки . 8 (2): 22. doi : 10.3390/cancers8020022 . ПМЦ 4773745 . ПМИД 26891329 .

[7] Хитам Нафади (13 сентября 2015 г.). «Врожденные пороки развития головного мозга» . Слайдшер . Архивировано из оригинала 25 апреля 2018 г. Проверено 9 мая 2018 г.

[Taipale2000-8] Тайпале Дж., Чен Дж.К., Купер М.К., Ван Б., Манн Р.К., Миленкович Л., Скотт М.П., Бичи П.А. (август 2000 г.). «Эффекты онкогенных мутаций Smoothened и Patched можно обратить вспять с помощью циклопамина». Природа . 406 (6799): 1005–9. Бибкод : 2000Natur.406.1005T . дои : 10.1038/35023008 . ПМИД 10984056 . S2CID 4313790 .

[:4-9] Перейти обратно: ^а ^б Доктор Сазерлин, Дэн (2017). «Обнаружение висмодегиба в борьбе с раком кожи: первый одобренный ингибитор пути ежа» (PDF) . Американское химическое общество .

[ 1 ]

[ 2 ]

[ 3 ]

[ 4 ]

[ 5 ]

[ 6 ]

[ 7 ]

[ 8 ]

[ 9 ]