Эфрин
| Эфрин | |||
|---|---|---|---|
 Эктодомены белкового комплекса Ephb4-Ephrinb2 | |||
| Идентификаторы | |||
| Символ | Эфрин | ||
| Пфам | PF00812 | ||
| Пфам Клан | CL0026 | ||
| ИнтерПро | ИПР001799 | ||
| PROSITE | PDOC01003 | ||
| ОБЛАСТЬ ПРИМЕНЕНИЯ 2 | 1кг / СКОПе / СУПФАМ | ||
| CDD | cd02675 | ||
| Мембраном | 70 | ||
| |||
Эфрины (также известные как лиганды эфрина или белки, взаимодействующие с рецепторами семейства Eph ) представляют собой семейство белков , которые служат лигандами рецептора Eph . Рецепторы Eph, в свою очередь, составляют самое большое известное подсемейство рецепторных протеинтирозинкиназ (RTK).
Поскольку лиганды эфрина (эфрины) и рецепторы Eph (Ephs) являются мембраносвязанными белками , связывание и активация внутриклеточных сигнальных путей Eph/эфрина может происходить только посредством прямого межклеточного взаимодействия . Передача сигналов эф/эфрин регулирует различные биологические процессы во время эмбрионального развития, включая управление конусами роста аксонов . [1] формирование границ тканей, [2] миграция клеток и сегментация . [3] Кроме того, было установлено, что передача сигналов Eph/эфрин играет решающую роль в поддержании нескольких процессов во взрослом возрасте, включая долгосрочную потенциацию . [4] ангиогенез , [5] и дифференцировка стволовых клеток . [6]
Классификация
[ редактировать ]Лиганды эфрина делятся на два подкласса: эфрин-А и эфрин-В в зависимости от их структуры и связи с клеточной мембраной. Эфрин-А прикреплены к мембране с помощью гликозилфосфатидилинозитоловой (GPI) связи и не имеют цитоплазматического домена, тогда как эфрин-B прикреплены к мембране с помощью одного трансмембранного домена, который содержит короткий цитоплазматический , связывающий PDZ мотив . Гены, кодирующие белки эфрин-А и эфрин-В, обозначаются как EFNA и EFNB соответственно. Рецепторы Eph, в свою очередь, классифицируются как EphA или EphB на основании их аффинности связывания либо с лигандами эфрина-A, либо с лигандами эфрина-B. [7]
Из восьми эфринов, идентифицированных у человека, известно пять лигандов эфрина-А (эфрин-А1-5), которые взаимодействуют с девятью EphA (EphA1-8 и EphA10) и тремя лигандами эфрина-B (эфрин-B1-3). которые взаимодействуют с пятью EphB (EphB1-4 и EphB6). [4] [8] Эфы определенного подкласса демонстрируют способность связываться с высоким сродством со всеми эфринами соответствующего подкласса, но в целом практически не имеют перекрестного связывания с эфринами противоположного подкласса. [9] Однако есть несколько исключений из этой специфичности связывания внутри подкласса, поскольку недавно было показано, что эфрин-B3 способен связываться и активировать рецептор EPH A4 , а эфрин-A5 может связываться и активировать рецептор Eph B2 . [10] EphAs/эфрин-А обычно связываются с высоким сродством, что частично можно объяснить тем фактом, что эфрины взаимодействуют с EphAs по механизму «замок и ключ», который требует небольших конформационных изменений EphAs при связывании лиганда. Напротив, EphB обычно связываются с более низким сродством, чем EphAs/ephring-As, поскольку они используют механизм «индуцированного соответствия», который требует большего конформационного изменения EphB для связывания эфрина-B. [11]
Функция
[ редактировать ]Наведение аксона
[ редактировать ]Во время развития центральной нервной системы передача сигналов Eph/ephrin играет критическую роль в межклеточной миграции нескольких типов нейрональных аксонов к местам их назначения. Передача сигналов Eph/ephrin контролирует направление аксонов нейронов посредством их способности ингибировать выживание конусов роста аксонов , что отталкивает мигрирующий аксон от места активации Eph/ephrin. [12] Конусы роста мигрирующих аксонов не просто реагируют на абсолютные уровни Ephs или эфринов в клетках, с которыми они контактируют, но, скорее, реагируют на относительные уровни экспрессии Eph и эфрина. [13] что позволяет мигрирующим аксонам, которые экспрессируют либо Ephs, либо эфрины, направлять вдоль градиентов Eph или клеток, экспрессирующих эфрин, к месту назначения, где выживание конуса роста аксонов больше не полностью подавляется. [12]
Хотя активация эфрина обычно связана со снижением выживаемости ростовых конусов и отталкиванием мигрирующих аксонов, недавно было продемонстрировано, что выживание ростовых конусов зависит не только от активации эфрина, но, скорее, от дифференциальных эффектов «прямой» передачи сигналов. с помощью рецептора Eph или «обратной» передачи сигнала эфриновым лигандом о выживании конуса роста. [12] [14]
Ретинотопическое картирование
[ редактировать ]Формирование организованной ретинотопической карты в верхних холмиках (SC) (называемых зрительной тектумом у низших позвоночных) требует правильной миграции аксонов ганглиозных клеток сетчатки (RGC) из сетчатки в определенные области SC, т.е. опосредовано градиентами экспрессии Eph и эфрина как в SC, так и в мигрирующих RGCs, покидающих сетчатку. [15] Снижение выживаемости конусов роста аксонов, обсуждавшееся выше, позволяет создать градиент от высокой задней до низкой экспрессии лиганда эфрина-А в СК, чтобы направить мигрирующие аксоны RGC из височной области сетчатки, которые экспрессируют высокий уровень рецепторов EphA к мишеням в передние SC и RGC из назальной сетчатки, которые имеют низкую экспрессию EphA, по направлению к их конечному пункту назначения в заднем SC. [16] [17] [18] Сходным образом, градиент экспрессии ephrin-B1 вдоль медиально-вентральной оси SC направляет миграцию дорсальных и вентральных EphB-экспрессирующих RGCs в латеральные и медиальные SC соответственно. [19]
Ангиогенез
[ редактировать ]
Эфрины способствуют ангиогенезу при физиологических и патологических состояниях (например, раковом ангиогенезе, неоваскуляризации при артериовенозных мальформациях головного мозга ). [20] [21] В частности, Ephrin-B2 и EphB4 определяют артериальную и венозную судьбу эндотелиальных клеток соответственно, регулируя ангиогенез путем снижения экспрессии сигнального пути VEGF . [20] [22] Эфрин-В2 влияет на рецепторы VEGF (например, VEGFR3 ) посредством прямых и обратных сигнальных путей. [22] Путь эфрина-B2 распространяется на лимфангиогенез , приводя к интернализации VEGFR3 в культивируемых лимфатических эндотелиальных клетках. [22] Хотя роль эфринов в ангиогенезе развития выяснена, ангиогенез опухолей остается неясным. На основании наблюдений на мышах с дефицитом эфрина-А2 , эфрин-А2 может участвовать в прямой передаче сигналов при опухолевом ангиогенезе; однако этот эфрин не способствует деформациям сосудов во время развития. [23] Более того, Ephrin-B2 и EphB4 могут также способствовать опухолевому ангиогенезу в дополнение к их положению в развитии, хотя точный механизм остается неясным. [23] Пары рецепторов эфрина B2/EphB4 и эфрина B3/EphB1 в большей степени способствуют васкулогенезу в дополнение к ангиогенезу, в то время как эфрин A1/EphA2, по-видимому, способствует исключительно ангиогенезу. [24]
Было обнаружено, что несколько типов рецепторов эфринов и Eph активируются при раке человека, включая рак молочной железы, толстой кишки и печени. [24] Удивительно, но подавление других типов эфринов и их рецепторов также может способствовать онкогенезу; а именно EphA1 при колоректальном раке и EphB6 при меланоме . [24] Демонстрируя схожую полезность, разные эфрины используют схожие механизмы, способствующие росту различных структур.
Фактор миграции при миграции эпителиальных клеток кишечника
[ редактировать ]Семейство белков эфрина класса A и класса B направляет лиганды с рецепторами клеточной поверхности семейства EphB, обеспечивая устойчивую, упорядоченную и специфическую миграцию эпителиальных клеток кишечника из крипт. [ нужны разъяснения ] к ворсинкам . Белок Wnt запускает экспрессию рецепторов EphB глубоко внутри крипт, что приводит к снижению экспрессии Eph и увеличению экспрессии лиганда эфрина, тем более поверхностное расположение клеток-предшественников. [25] Миграция вызвана двунаправленным сигнальным механизмом, при котором взаимодействие лиганда эфрина с рецептором EphB регулирует динамику актинового цитоскелета, вызывая «отталкивание». Клетки остаются на месте, как только взаимодействие прекращается. секретирующие слизь В то время как бокаловидные клетки, , и абсорбирующие клетки движутся к просвету , зрелые клетки Панета движутся в противоположном направлении, к дну крипты, где они и находятся. [26] За исключением лиганда эфрина, связывающегося с EphA5, все остальные белки классов А и В обнаружены в кишечнике. Однако белки эфрина A4, A8, B2 и B4 имеют самые высокие уровни на стадии плода и снижаются с возрастом.
Эксперименты, проведенные на мышах с нокаутом рецептора Eph, выявили нарушение в распределении разных типов клеток. [26] Поглощающие клетки различной дифференцировки смешивались со стволовыми клетками внутри ворсинок. Было доказано, что без рецептора лиганда эфрина недостаточно для правильного размещения клеток. [27] Недавние исследования на мышах с нокаутом также показали доказательства косвенной роли взаимодействия эфрин-эф в подавлении колоректального рака . Развитие аденоматозных полипов, возникающих в результате неконтролируемого роста эпителиальных клеток, контролируется взаимодействием эфрин-эф. У мышей с мутацией APC , не имеющих белка эфрина-B, отсутствуют средства предотвращения распространения ephB-положительных опухолевых клеток по соединению крипта-ворсинки. [28]
Обратная сигнализация
[ редактировать ]Одним из уникальных свойств лигандов эфрина является то, что многие из них обладают способностью инициировать «обратный» сигнал, который отличается от внутриклеточного сигнала, активированного в клетках, экспрессирующих рецептор Eph. Хотя механизмы, посредством которых происходит «обратная» передача сигналов, до конца не изучены, было показано, что как эфрин-А, так и эфрин-В опосредуют клеточные реакции, отличные от тех, которые связаны с активацией соответствующих им рецепторов. В частности, было показано, что эфрин-А5 стимулирует распространение конуса роста в мотонейронах спинного мозга. [12] и было показано, что эфрин-B1 способствует созреванию дендритных отростков. [29]
Ссылки
[ редактировать ]- ^ Эгеа Дж., Кляйн Р. (май 2007 г.). «Двунаправленная передача сигналов эф-эфрина во время наведения аксона». Тенденции в клеточной биологии . 17 (5): 230–238. дои : 10.1016/j.tcb.2007.03.004 . ПМИД 17420126 .
- ^ Рохани Н., Кэнти Л., Луу О., Фаготто Ф., Винклбауэр Р. (март 2011 г.). Хамада Х (ред.). «Передача сигналов EphrinB/EphB контролирует разделение эмбриональных зародышевых слоев путем контактно-индуцированного отслоения клеток» . ПЛОС Биология . 9 (3): e1000597. дои : 10.1371/journal.pbio.1000597 . ПМК 3046958 . ПМИД 21390298 .
- ^ Дэви А., Сориано П. (январь 2005 г.). «Передача сигналов эфрина in vivo: посмотрите в обе стороны» . Динамика развития . 232 (1): 1–10. дои : 10.1002/dvdy.20200 . ПМИД 15580616 . S2CID 37808863 .
- ^ Jump up to: а б Кулландер К., Кляйн Р. (июль 2002 г.). «Механизмы и функции передачи сигналов Eph и эфрина». Nature Reviews Молекулярно-клеточная биология . 3 (7): 475–486. дои : 10.1038/nrm856 . ПМИД 12094214 . S2CID 1735440 .
- ^ Куйпер С., Тернер С.Дж., Адамс Р.Х. (июль 2007 г.). «Регуляция ангиогенеза посредством взаимодействия эф-эфрина». Тенденции сердечно-сосудистой медицины . 17 (5): 145–151. дои : 10.1016/j.tcm.2007.03.003 . ПМИД 17574121 .
- ^ Генандер М., Фрисен Дж. (октябрь 2010 г.). «Эфрины и рецепторы Eph в стволовых клетках и раке». Современное мнение в области клеточной биологии . 22 (5): 611–616. дои : 10.1016/j.ceb.2010.08.005 . ПМИД 20810264 .
- ^ «Единая номенклатура рецепторов семейства Eph и их лигандов, эфринов. Комитет по номенклатуре Eph» . Клетка . 90 (3): 403–404. Август 1997 г. doi : 10.1016/S0092-8674(00)80500-0 . ПМИД 9267020 .
- ^ Питулеску М.Е., Адамс Р.Х. (ноябрь 2010 г.). «Молекулы эф/эфрина — центр передачи сигналов и эндоцитоза» . Гены и развитие . 24 (22): 2480–2492. дои : 10.1101/gad.1973910 . ПМЦ 2975924 . ПМИД 21078817 .
- ^ Паскуале Э.Б. (октябрь 1997 г.). «Семейство рецепторов Eph». Современное мнение в области клеточной биологии . 9 (5): 608–615. дои : 10.1016/S0955-0674(97)80113-5 . ПМИД 9330863 .
- ^ Химанен Дж.П., Чамли М.Дж., Лакманн М., Ли С., Бартон В.А., Джеффри П.Д., Веринг С., Гелейк Д., Фельдхайм Д.А., Бойд А.В., Хенкемейер М., Николов Д.Б. (май 2004 г.). «Отталкивающая классовая дискриминация: эфрин-А5 связывается с рецептором EphB2 и активирует передачу сигналов». Природная неврология . 7 (5): 501–509. дои : 10.1038/nn1237 . ПМИД 15107857 . S2CID 15643420 .
- ^ Химанен Дж. П. (февраль 2012 г.). «Эктодоменные структуры рецепторов Eph». Семинары по клеточной биологии и биологии развития . 23 (1): 35–42. дои : 10.1016/j.semcdb.2011.10.025 . ПМИД 22044883 .
- ^ Jump up to: а б с д Марквардт Т., Ширасаки Р., Гош С., Эндрюс С.Е., Картер Н., Хантер Т., Пфафф С.Л. (апрель 2005 г.). «Коэкспрессированные рецепторы EphA и лиганды эфрина-A опосредуют противоположные действия на навигацию конуса роста из разных мембранных доменов» . Клетка . 121 (1): 127–139. дои : 10.1016/j.cell.2005.01.020 . ПМИД 15820684 .
- ^ Ребер М., Буррола П., Лемке Г. (октябрь 2004 г.). «Относительная сигнальная модель для формирования топографической нейронной карты». Природа . 431 (7010): 847–853. Бибкод : 2004Natur.431..847R . дои : 10.1038/nature02957 . ПМИД 15483613 . S2CID 4427892 .
- ^ Петрос Т.Дж., Брайсон Дж.Б., Мейсон С. (сентябрь 2010 г.). «Эфрин-B2 вызывает дифференциальный коллапс конуса роста и ретракцию аксонов в ганглиозных клетках сетчатки из отдельных областей сетчатки» . Развивающая нейробиология . 70 (11): 781–794. дои : 10.1002/dneu.20821 . ПМК 2930402 . ПМИД 20629048 .
- ^ Триплетт Дж.В., Фельдхайм Д.А. (февраль 2012 г.). «Передача сигналов Eph и эфрина при формировании топографических карт» . Семинары по клеточной биологии и биологии развития . 23 (1): 7–15. дои : 10.1016/j.semcdb.2011.10.026 . ПМК 3288406 . ПМИД 22044886 .
- ^ Уилкинсон Д.Г. (март 2001 г.). «Множественные роли рецепторов EPH и эфринов в развитии нервной системы». Обзоры природы. Нейронаука . 2 (3): 155–164. дои : 10.1038/35058515 . ПМИД 11256076 . S2CID 205014301 .
- ^ Ченг Х.Дж., Накамото М., Бергеманн А.Д., Фланаган Дж.Г. (август 1995 г.). «Дополнительные градиенты экспрессии и связывания ELF-1 и Mek4 в развитии топографической карты ретинотектальной проекции» . Клетка . 82 (3): 371–381. дои : 10.1016/0092-8674(95)90426-3 . hdl : 2164/10927 . ПМИД 7634327 .
- ^ Дрешер У, Кремозер С, Хандверкер С, Лёшингер Дж, Нода М, Бонхёффер Ф (август 1995 г.). «Наведение in vitro аксонов ганглиозных клеток сетчатки с помощью RAGS, тектального белка массой 25 кДа, родственного лигандам тирозинкиназ рецептора Eph» . Клетка . 82 (3): 359–370. дои : 10.1016/0092-8674(95)90425-5 . ПМИД 7634326 .
- ^ Манн Ф., Рэй С., Харрис В., Холт С. (август 2002 г.). «Топографическое картирование дорсовентральной оси ретинотектальной системы Xenopus зависит от передачи сигналов через лиганды эфрина-B» . Нейрон . 35 (3): 461–473. дои : 10.1016/S0896-6273(02)00786-9 . ПМИД 12165469 .
- ^ Jump up to: а б Сальвуччи О, Тосато Дж (2012). «Основная роль рецепторов EphB и лигандов EphrinB в функции эндотелиальных клеток и ангиогенезе» . Достижения в области исследований рака . 114 (2): 21–57. дои : 10.1016/B978-0-12-386503-8.00002-8 . ISBN 9780123865038 . ПМЦ 3500853 . ПМИД 22588055 .
- ^ Бай Дж, Ван Ю.Дж., Лю Л., Чжао Ю.Л. (апрель 2014 г.). «Эфрин B2 и EphB4 избирательно маркируют артериальные и венозные сосуды при артериовенозных мальформациях головного мозга» . Журнал международных медицинских исследований . 42 (2): 405–15. дои : 10.1177/0300060513478091 . ПМИД 24517927 .
- ^ Jump up to: а б с Ван Й., Накаяма М., Питулеску М.Е., Шмидт Т.С., Боченек М.Л., Сакакибара А., Адамс С., Дэви А., Дойч У., Люти У., Барберис А., Бенджамин Л.Е., Мякинен Т., Нобес К.Д., Адамс Р.Х. (май 2010 г.). «Эфрин-B2 контролирует ангиогенез и лимфангиогенез, индуцированный VEGF». Природа . 465 (7297): 483–486. Бибкод : 2010Natur.465..483W . дои : 10.1038/nature09002 . ПМИД 20445537 . S2CID 4427463 .
- ^ Jump up to: а б Паскуале Э.Б. (март 2010 г.). «Рецепторы Eph и эфрины при раке: двунаправленная передача сигналов и не только» . Обзоры природы. Рак . 10 (3): 165–80. дои : 10.1038/nrc2806 . ПМЦ 2921274 . ПМИД 20179713 .
- ^ Jump up to: а б с Мош, Биргит; Райсенвебер, Беттина; Нойбер, Кристиан; Питч, Йенс (2010). «Рецепторы Eph и лиганды эфрина: важные игроки в ангиогенезе и опухолевом ангиогенезе» . Журнал онкологии . 2010 : 1–12. дои : 10.1155/2010/135285 . ISSN 1687-8450 . ПМЦ 2836134 . ПМИД 20224755 .
- ^ Альбертс Б., Джонсон А., Льюис Дж., Рафф М., Робертс К., Уолтер П. (2007). Молекулярная биология клетки . Гирляндные науки. п. 1 440–1441. ISBN 978-0815341055 .
- ^ Jump up to: а б Батль Э. «Передача сигналов Wnt и взаимодействие EphB-эфрина в стволовых клетках кишечника и прогрессирование CRC» (PDF) . Научный отчет 2007 г.
- ^ Ислам С., Лоизидес А.М., Фиалкович Дж.Дж., Гранд Р.Дж., Монтгомери Р.К. (сентябрь 2010 г.). «Эволюционная экспрессия генов семейства Eph и эфрина в тонком кишечнике млекопитающих» . Пищеварительные заболевания и науки . 55 (9): 2478–88. дои : 10.1007/s10620-009-1102-z . ПМЦ 3947671 . ПМИД 20112066 .
- ^ Питулеску М (2010). «Молекулы эф/эфрина — центр передачи сигналов и эндоцитоза» . Гены и развитие . 24 (22): 2480–2492. дои : 10.1101/gad.1973910 . ПМЦ 2975924 . ПМИД 21078817 .
- ^ Сегура I, Эссманн К.Л., Вайнгес С., Акер-Палмер А. (март 2007 г.). «Grb4 и GIT1 передают обратные сигналы эфрина B, модулируя морфогенез позвоночника и образование синапсов». Природная неврология . 10 (3): 301–310. дои : 10.1038/nn1858 . ПМИД 17310244 . S2CID 12950598 .