Нейрегулин 3
| НРГ3 | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|
| Идентификаторы | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| Псевдонимы | NRG3 , HRG3, пронейрегулин 3 | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| Внешние идентификаторы | ОМИМ : 605533 ; МГИ : 1097165 ; Гомологен : 32051 ; Генные карты : NRG3 ; ОМА : NRG3 — ортологи | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| Викиданные | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Нейрегулин 3 , также известный как NRG3 , представляет собой обогащенный нейронами член нейрегулина семейства белков , который у человека кодируется NRG3 геном . [ 5 ] [ 6 ] NRG подобного представляют собой группу сигнальных белков, входящих в суперсемейство эпидермального фактора роста, EGF- полипептидного фактора роста. Эти группы белков обладают «EGF-подобным доменом», который состоит из шести остатков цистеина и трех дисульфидных мостиков, что предсказано консенсусной последовательностью остатков цистеина. [ 7 ]
Неурегулины представляют собой разнообразное семейство белков, образующихся путем альтернативного сплайсинга одного гена; они играют решающую роль в регуляции роста и дифференцировки эпителиальных, глиальных и мышечных клеток. Эти группы белков также помогают межклеточным ассоциациям в молочной железе, сердце и скелетных мышцах. [ 6 ] [ 8 ] Были идентифицированы четыре различных типа генов нейрегулина, а именно: NRG1 , NRG2 , NRG3 и NRG4 . Хотя изоформы NRG1 тщательно изучены, о других генах семейства имеется мало информации. ERBB3 и ERBB4 ; NRG связываются с тирозинкиназными рецепторами [ 6 ] затем они образуют гомодимеры или гетеродимеры, часто состоящие из ERBB2 , который, как полагают, функционирует как корецептор, поскольку не наблюдалось связывания какого-либо лиганда. [ 9 ] [ 10 ] NRG связываются с рецепторами ERBB, способствуя фосфорилированию специфических остатков тирозина на С-концевом звене рецептора и взаимодействиям внутриклеточных сигнальных белков. [ 11 ]
NRG также играют важную роль в развитии, поддержании и восстановлении нервной системы; это связано с тем, что NRG1, NRG2 и NRG3 широко экспрессируются в центральной нервной системе, а также в обонятельной системе. [ 11 ] Исследования показали, что у мышей NRG3 ограничен развивающейся центральной нервной системой, а также взрослой формой; [ 6 ] предыдущие исследования также подчеркивают роль NRG1, ERBB2 и ERBB4 в развитии сердца. Было обнаружено, что мыши с дефицитом ERBB2, ERBB4 или NRG1 погибают на стадии середины эмбриогенеза из-за прекращения развития трабекул миокарда в желудочке. Эти результаты подтверждают, что экспрессия NRG1 в эндокарде является важным лигандом, необходимым для активации экспрессии ERBB2 и ERBB4 в миокарде. [ 6 ]
Функция
[ редактировать ]Нейрегулинами являются лиганды рецепторов семейства ERBB, в то время как NRG1 и NRG2 способны связывать и активировать как ERBB3, так и ERBB4, связывание NRG3 стимулирует фосфорилирование тирозина и может связываться только с внеклеточным доменом тирозинкиназы рецептора ERBB4, но не с другим члены семейства рецепторов ERBB; ЭРББ2 и ЭРББ3. [ 6 ]
NRG1 играет решающую роль в развитии эмбриональной коры головного мозга, контролируя миграцию и секвенирование кортикальных клеток. [ 12 ] В отличие от NRG1, имеется ограниченная информация о сплайсинге пре-мРНК гена NRG3, а также о его транскрипционном профиле и функции в мозге. [ 6 ] Недавнее открытие hFBNRG3 (NRG3 мозга плода человека; DQ857894), который представляет собой альтернативную клонированную изоформу NRG3 из мозга плода человека, способствует выживанию олигодендроцитов с помощью пути ERBB4/PI3K/AKT1. [ 13 ] а также участвует в передаче сигналов NRG3-ERBB4 в развитии нервной системы и функционировании мозга. [ 14 ]
Несмотря на то, что исследования показали, что NRG1 и NRG3 являются паралогами, домен EGF NRG3 только на 31% идентичен NRG1 . N-концевой домен NRG3 напоминает домен фактора, производного сенсорных и двигательных нейронов; СМДФ [ 15 ] потому что в нем отсутствуют Ig-подобные, а также Крингл-подобные домены, которые приписывают многим изомерам NRG1. Исследования профиля гидропатии показали, что у NRG3 отсутствует гидрофобная N-концевая сигнальная последовательность, обычная для секретируемых белков, но содержится область неполярных или незаряженных аминокислот в положении (W66–V91). [ 6 ] Аминокислотная область, обнаруженная в SMDF, аналогична этому неполярному участку NRG3 и, как предполагается, действует как внутренняя нерасщепленная сигнальная последовательность, которая действует как агент транслокации через мембрану эндоплазматического ретикулума. [ 15 ]
Клиническое значение
[ редактировать ]Недавние генетические исследования человека выявили ген нейрегулина 3 (NRG3) как ген потенциального риска, ответственный за различные виды нарушений нервного развития, приводящие к шизофрении, задержке развития, расстройствам, связанным с дефицитом внимания, и биполярным расстройствам, когда внутри гена возникают структурные и генетические вариации. [ 16 ]
Самое главное, что варианты гена NRG3 связаны с предрасположенностью к шизофрении . [ 17 ] Сообщалось об увеличении количества специфичных для изоформы моделей NRG3, участвующих в шизофрении, и наблюдалось взаимодействие с rs10748842; риска NRG3 полиморфизм , который указывает на то, что нарушение регуляции транскрипции NRG3 является молекулярным механизмом риска. [ 18 ]
Эти изоформы также связаны с болезнью Гиршпрунга . [ 19 ]
Шизофрения
[ редактировать ]Несколько генов сигнального пути NRG-ERBB вовлечены в генетическую предрасположенность к шизофрении. Нейрегулин 3 (NRG3) кодирует белок, аналогичный его паралогу NRG1, и оба играют важную роль в развитии нервной системы. Как наблюдается при других патологиях, таких как аутизм и шизофрения , несколько членов любого семейства белков имеют высокую вероятность ассоциации с одним и тем же фенотипом, индивидуально или вместе. [ 20 ] [ 21 ]
В недавнем исследовании временной, диагностической и тканеспецифической модуляции экспрессии изоформы NRG3 в развитии мозга человека использовалось использование qRT-PCR ; количественная полимеразная цепная реакция для количественного определения 4 классов NRG3 в посмертной дорсолатеральной префронтальной коре человека у 286 нормальных и больных (биполярное или крайне депрессивное расстройство) кандидатов в возрасте от 14 недель до 85 лет. [ 18 ] Исследования показали, что каждая из 4 классов изоформ (I-IV) NRG3 демонстрирует уникальные траектории экспрессии в процессе развития и старения человека.
- Уровень I класса NRG3 был повышен при биполярном и большом депрессивном расстройстве, что согласуется с наблюдениями при шизофрении.
- Класс II NRG3 повышался при биполярном расстройстве, а класс III повышался при большой депрессии.
- NRG3 класса I, II и IV активно участвовал в стадиях разработки,
- Генотип риска rs10748842 предсказал повышенную экспрессию классов II и III, что согласуется с предыдущими сообщениями в головном мозге, а тканеспецифический анализ показал, что классы II и III являются специфичными для мозга изоформами NRG3. [ 18 ]
Ссылки
[ редактировать ]- ^ Jump up to: а б с GRCh38: Версия Ensembl 89: ENSG00000185737 – Ensembl , май 2017 г.
- ^ Jump up to: а б с GRCm38: Ensembl, выпуск 89: ENSMUSG00000041014 – Ensembl , май 2017 г.
- ^ «Ссылка на Human PubMed:» . Национальный центр биотехнологической информации, Национальная медицинская библиотека США .
- ^ «Ссылка на Mouse PubMed:» . Национальный центр биотехнологической информации, Национальная медицинская библиотека США .
- ^ «Ген Энтреза: нейрегулин 3 NRG3» .
- ^ Jump up to: а б с д и ж г час Чжан Д., Сливковски М.Х., Марк М., Франц Г., Акита Р., Сунь Ю., Хиллан К., Кроули С., Браш Дж., Годовски П.Дж. (сентябрь 1997 г.). «Нейрегулин-3 (NRG3): новый белок, обогащенный нервной тканью, который связывает и активирует ErbB4» . Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки . 94 (18): 9562–7. Бибкод : 1997PNAS...94.9562Z . дои : 10.1073/pnas.94.18.9562 . ПМК 23218 . ПМИД 9275162 .
- ^ Мерфи С., Крайнок Р., Тэм М. (февраль 2002 г.). «Передача сигналов нейрегулина через сборки рецепторов erbB в нервной системе». Молекулярная нейробиология . 25 (1): 67–77. дои : 10.1385/мин:25:1:067 . ПМИД 11890458 . S2CID 2092870 .
- ^ Falls DL (март 2003 г.). «Нейрегулины: функции, формы и сигнальные стратегии». Экспериментальные исследования клеток . 284 (1): 14–30. дои : 10.1016/s0014-4827(02)00102-7 . ПМИД 12648463 .
- ^ Олайойе М.А., Нив Р.М., Лейн Х.А., Хайнс Н.Е. (июль 2000 г.). «Сигнальная сеть ErbB: гетеродимеризация рецепторов в развитии и раке» . Журнал ЭМБО . 19 (13): 3159–67. дои : 10.1093/emboj/19.13.3159 . ПМК 313958 . ПМИД 10880430 .
- ^ Лефковиц Р.Дж. (сентябрь 1975 г.). «Идентификация бета-адренергических рецепторов, связанных с аденилатциклазой, с радиоактивно меченными бета-адренергическими антагонистами». Биохимическая фармакология . 24 (18): 1651–8. дои : 10.1016/0006-2952(75)90001-5 . ПМИД 11 .
- ^ Jump up to: а б Маутино Б, Далла Коста Л, Гамбаротта Г, Перрото И, Фасоло А, Дати С (май 2004 г.). «Биоактивные рекомбинантные нейрегулин-1, -2 и -3, экспрессируемые в Escherichia coli». Экспрессия и очистка белков . 35 (1): 25–31. дои : 10.1016/j.pep.2003.12.012 . ПМИД 15039062 .
- ^ Шмид Р.С., МакГрат Б., Беречид Б.Е., Бойлз Б., Маркионни М., Сестан Н., Антон Э.С. (апрель 2003 г.). «Передача сигналов нейрегулина 1-erbB2 необходима для формирования радиальной глии и их трансформации в астроциты в коре головного мозга» . Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки . 100 (7): 4251–6. Бибкод : 2003PNAS..100.4251S . дои : 10.1073/pnas.0630496100 . ПМК 153079 . ПМИД 12649319 .
- ^ Картерон С., Феррер-Монтьель А., Кабедо Х. (март 2006 г.). «Характеристика нейроспецифической формы сплайсинга гена нейрегулина 3 человека, участвующей в выживании олигодендроцитов» . Журнал клеточной науки . 119 (Часть 5): 898–909. дои : 10.1242/jcs.02799 . hdl : 10261/289020 . ПМИД 16478787 .
- ^ Као В.Т., Ван Ю., Кляйнман Дж.Э., Липска Б.К., Хайд Т.М., Вайнбергер Д.Р., Лоу А.Дж. (август 2010 г.). «Общая генетическая вариация нейрегулина 3 (NRG3) влияет на риск шизофрении и экспрессию NRG3 в мозге человека» . Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки . 107 (35): 15619–24. Бибкод : 2010PNAS..10715619K . дои : 10.1073/pnas.1005410107 . ПМЦ 2932571 . ПМИД 20713722 .
- ^ Jump up to: а б Хо WH, член парламента Арманини, Нуйенс А., Филлипс Х.С., Ошерофф П.Л. (июнь 1995 г.). «Фактор, происходящий из сенсорных и двигательных нейронов. Новый вариант гегулина, высоко экспрессируемый в сенсорных и двигательных нейронах» . Журнал биологической химии . 270 (24): 14523–32. дои : 10.1074/jbc.270.24.14523 . ПМИД 7782315 .
- ^ Мейер С., Стромайер Дж., Бройер Р., Маттайзен М., Дегенхардт Ф., Мюлейзен Т.В., Шульце Т.Г., Нётен М.М., Цишон С., Ритшель М., Вюст С. (апрель 2013 г.). «Нейрегулин 3 связан с дефицитом внимания при шизофрении и биполярном расстройстве» . Международный журнал нейропсихофармакологии . 16 (3): 549–56. дои : 10.1017/s1461145712000697 . ПМИД 22831755 .
- ^ Чен П.Л., Аврамопулос Д., Лассетер В.К., МакГрат Дж.А., Фаллин М.Д., Лян К.Ю., Нештадт Г., Фэн Н., Стил Г., Каттинг А.С., Волынец П., Пулвер А.Е., Валле Д. (январь 2009 г.). «Точное картирование хромосомы 10q22-q23 указывает на участие нейрегулина 3 в развитии шизофрении» . Американский журнал генетики человека . 84 (1): 21–34. дои : 10.1016/j.ajhg.2008.12.005 . ПМК 2668048 . ПМИД 19118813 .
- Сэм Омер (25 февраля 2009 г.). «Симптом шизофрении связан с мутацией гена» . Информационный бюллетень Джона Хопкинса .
- ^ Jump up to: а б с Патерсон С., Ван Й., Хайд Т.М., Вайнбергер Д.Р., Кляйнман Дж.Э., Лоу Эй.Дж. (март 2017 г.). «Временная, диагностическая и тканеспецифичная регуляция экспрессии изоформы NRG3 при развитии мозга человека и аффективных расстройствах» . Американский журнал психиатрии . 174 (3): 256–265. дои : 10.1176/appi.ajp.2016.16060721 . ПМЦ 5892449 . ПМИД 27771971 .
- ^ Ян Дж, Дуань С, Чжун Р, Инь Дж, Пу Дж, Кэ Дж, Лу Х, Цзоу Л, Чжан Х, Чжу Цзы, Ван Д, Сяо Х, Го А, Ся Дж, Мяо X, Тан С, Ван Г (июнь 2013 г.). «Секвенирование экзома идентифицировало NRG3 как новый восприимчивый ген болезни Гиршпрунга в китайской популяции». Молекулярная нейробиология . 47 (3): 957–66. дои : 10.1007/s12035-012-8392-4 . ПМИД 23315268 . S2CID 16842806 .
- ^ Кой РФ (14 июля 2010 г.). «Оценка факультета 1000 функционального влияния глобального изменения количества редких копий на расстройства аутистического спектра» . дои : 10.3410/f.3862963.3600063 .
{{cite journal}}: Для цитирования журнала требуется|journal=( помощь ) [ нужны разъяснения ] - ^ Аврамопулос Д. (март 2018 г.). «Нейрегулин 3 и его роль в риске и проявлении шизофрении» . Американский журнал медицинской генетики. Часть B. Нейропсихиатрическая генетика . 177 (2): 257–266. дои : 10.1002/ajmg.b.32552 . ПМК 5735014 . ПМИД 28556469 .
Дальнейшее чтение
[ редактировать ]- Бензель И., Бансал А., Браунинг Б.Л., Голви Н.В., Мэйкокс П.Р., Макгиннис Р., Смарт Д., Сент-Клер Д., Йейтс П., Первис I (июнь 2007 г.). «Взаимодействия между генами в сигнальной сети ErbB-нейрегулин связаны с повышенной восприимчивостью к шизофрении» . Поведенческие и мозговые функции . 3 (1): 31. дои : 10.1186/1744-9081-3-31 . ЧВК 1934910 . ПМИД 17598910 .
- Иидзима М., Томита М., Морозуми С., Кавагашира Ю., Накамура Т., Койке Х., Кацуно М., Хаттори Н., Танака Ф., Ямамото М., Собуэ Г. (октябрь 2009 г.). «Однонуклеотидный полиморфизм TAG-1 влияет на чувствительность к внутривенному ввивку японских пациентов с ХВДП». Неврология . 73 (17): 1348–52. дои : 10.1212/WNL.0b013e3181bd1139 . ПМИД 19776380 . S2CID 207116106 .
- Шреста С., Ирвин М.Р., Тейлор К.Д., Винер Х.В., Паевски Н.М., Харитунианс Т., Делани Дж.А., Шамбелан М., Полак Дж.Ф., Арнетт Д.К., Чен Ю.Д., Грюнфельд С. (февраль 2010 г.). «Полногеномное ассоциативное исследование атеросклероза сонных артерий у ВИЧ-инфицированных мужчин» . СПИД . 24 (4): 583–92. дои : 10.1097/QAD.0b013e3283353c9e . ПМК 3072760 . ПМИД 20009918 .
- Уль Г.Р., Лю К.Р., Дргон Т., Джонсон С., Уолтер Д., Роуз Дж.Э., Дэвид С.П., Ниаура Р., Лерман С. (июнь 2008 г.). «Молекулярная генетика успешного отказа от курения: результаты конвергентного общегеномного исследования ассоциации» . Архив общей психиатрии . 65 (6): 683–93. дои : 10.1001/archpsyc.65.6.683 . ПМЦ 2430596 . ПМИД 18519826 .
- Кимура К, Вакамацу А, Судзуки Ю, Ота Т, Нисикава Т, Ямашита Р, Ямамото Дж, Секине М, Цуритани К, Вакагури Х, Исии С, Сугияма Т, Сайто К, Исоно Ю, Ириэ Р, Кушида Н, Ёнеяма Т , Оцука Р., Канда К., Ёкой Т., Кондо Х., Вагацума М., Муракава К., Исида С., Исибаши Т., Такахаши-Фуджи А., Танасе Т., Нагай К., Кикучи Х., Накаи К., Исогай Т., Сугано С. (январь 2006 г.) «Диверсификация транскрипционной модуляции: крупномасштабная идентификация и характеристика предполагаемых альтернативных промоторов человеческих генов» . Геномные исследования . 16 (1): 55–65 . 10.1101 . ПМЦ 1356129 . гр.4039406 /
- Гизатуллин Р.З., Муравенко О.В., Аль-Амин АН, Ван Ф, Протопопов А.И., Кашуба В.И., Зеленин А.В., Забаровский Э.Р. (2000). «Положение на карте гена NRG3 человека 10q22-q23». Хромосомные исследования . 8 (6): 560. дои : 10.1023/A:1009232025144 . ПМИД 11032326 . S2CID 33340207 .
- Панчал Х., Уонсбери О., Парри С., Эшворт А., Ховард Б. (сентябрь 2007 г.). «Нейрегулин-3 изменяет судьбу клеток эпидермиса и молочной железы» . Биология развития BMC . 7 :105. дои : 10.1186/1471-213X-7-105 . ПМК 2110892 . ПМИД 17880691 .
- Ван Ю.К., Чен Дж.Ю., Чен М.Л., Чен Ч., Лай И.С., Чен Т.Т., Хун С.Дж., Цай С.Дж., Лю Ю.Дж. (декабрь 2008 г.). «Генетические вариации нейрегулина 3 и предрасположенность к шизофрении среди населения Китая». Биологическая психиатрия . 64 (12): 1093–6. doi : 10.1016/j.biopsych.2008.07.012 . ПМИД 18708184 . S2CID 24914991 .
- Ревийон Ф., Лотелье В., Хорнес Л., Боннетер Ж., Пейра Ж.П. (январь 2008 г.). «Лиганды ErbB/HER при раке молочной железы человека и взаимоотношения с их рецепторами, биопатологические особенности и прогноз» . Анналы онкологии . 19 (1): 73–80. дои : 10.1093/annonc/mdm431 . ПМИД 17962208 .
- Картерон С., Феррер-Монтьель А., Кабедо Х. (март 2006 г.). «Характеристика нейроспецифической формы сплайсинга гена нейрегулина 3 человека, участвующей в выживании олигодендроцитов» . Журнал клеточной науки . 119 (Часть 5): 898–909. дои : 10.1242/jcs.02799 . hdl : 10261/289020 . ПМИД 16478787 .
- Гратакос М, Костас Х, де Сид Р, Байес М, Гонсалес ХР, Бака-Гарсия Э, де Диего Ю, Фернандес-Аранда Ф, Фернандес-Пикерас Х, Гитарт М, Мартин-Сантос Р, Марторелл Л, Менчон ХМ, Рока М, Саис-Руис Х, Санхуан Х, Торренс М, Урретавиская М, Валеро Дж., Вилелла Э., Эстивилл Х., Карраседо А. (сентябрь 2009 г.). «Идентификация новых предполагаемых генов предрасположенности к нескольким психическим расстройствам путем анализа ассоциации регуляторных и несинонимичных SNP 306 генов, участвующих в нейротрансмиссии и развитии нервной системы» . Американский журнал медицинской генетики. Часть B. Нейропсихиатрическая генетика . 150Б (6): 808–16. дои : 10.1002/ajmg.b.30902 . ПМИД 19086053 . S2CID 44524739 .
- Сонуга-Барке Э.Дж., Ласки-Су Дж., Нил Б.М., Одес Р., Чен В., Франке Б., Буителаар Дж., Банашевски Т., Эбштейн Р., Гилл М., Энни Р., Миранда А., Мулас Ф., Ройерс Х., Ротенбергер А., Сержант Дж., Штайнхаузен Х.К., Томпсон М., Ашерсон П., Фараоне С.В. (декабрь 2008 г.). «Уменьшает ли выражение родительских эмоций генетические эффекты при СДВГ? Исследование с использованием полногеномного сканирования ассоциаций» (PDF) . Американский журнал медицинской генетики. Часть B. Нейропсихиатрическая генетика . 147Б (8): 1359–68. дои : 10.1002/ajmg.b.30860 . ПМИД 18846501 . S2CID 5994189 .
- Вольпи С., Хитон С., Мак К., Гамильтон Дж.Б., Ланнан Р., Вольфганг С.Д., Ликамеле Л., Полимеропулос М.Х., Лаведан С. (ноябрь 2009 г.). «Исследование полногеномной ассоциации идентифицирует полиморфизмы, связанные с удлинением интервала QT во время лечения шизофрении илоперидоном» . Молекулярная психиатрия . 14 (11): 1024–31. дои : 10.1038/mp.2008.52 . ПМИД 18521091 .