Залутумумаб
| Моноклональное антитело | |
|---|---|
| Тип | Цельное антитело |
| Источник | Человек |
| Цель | Рецептор эпидермального фактора роста |
| Клинические данные | |
| код АТС |
|
| Идентификаторы | |
| Номер CAS | |
| ХимическийПаук |
|
| НЕКОТОРЫЙ | |
| КЕГГ | |
| Химические и физические данные | |
| Формула | С 6512 Х 10074 Н 1734 О 2032 С 46 |
| Молярная масса | 146 643 .09 g·mol −1 |
  (что это?) (проверять) | |
Залутумумаб (предлагаемое торговое название HuMax-EGFR ) представляет собой полностью человеческое моноклональное антитело IgG1 (mAb), направленное к рецептору эпидермального фактора роста (EGFR). Это продукт, разработанный компанией Genmab в Утрехте , Нидерланды. В частности, залутумумаб предназначен для лечения плоскоклеточного рака головы и шеи ( SCCHN ), одного из видов рака .
Механизм действия
[ редактировать ]Залутумумаб действует посредством ингибирования сигнала EGFR. EGFR представляет собой рецепторную тирозинкиназу . Его структура включает внеклеточный связывающий домен , трансмембранный липофильный сегмент и внутриклеточный тирозинкиназный домен.
Механизм EGFR
[ редактировать ]EGFR сверхэкспрессируется многими опухолевыми клетками. При связывании лиганда, такого как эпидермальный фактор роста или TGF-альфа , происходит димеризация , приводящая к аутофосфорилированию внутриклеточных остатков тирозина. После фосфорилирования Grb2 стимулируется сигнальный комплекс -SOS. Это вызывает активацию G-белка RAS посредством обмена гуанозиндифосфата (GDP) на гуанозинтрифосфат (GTP). Обмен GDP на GTP вызывает конформационные изменения RAS, позволяющие ему связываться с Raf-1 . Затем Raf-1 активируется посредством другого многоэтапного механизма, при котором происходит дефосфорилирование ингибирующих сайтов протеинфосфатазой 2А (PP2A), а также фосфорилирование активирующих сайтов киназой, активированной р21 (PAK). После этого Raf-1 активирует киназу MAPK/ERK (MEK), которая затем активирует киназу, регулируемую внеклеточными сигналами (ERK). Затем ERK может проникать в ядро клетки и контролировать экспрессию генов путем фосфорилирования различных факторов транскрипции, таких как Лось-1 . Именно оттуда происходит специфическая транскрипция гена, инициирующая клеточный цикл . Благодаря этому механизму апоптоз ингибируется , происходят ангиогенез , миграция , адгезия и инвазия. Каждый из них является функциональным элементом прогрессирования и развития рака, который определяется как аномальный рост клеток с тенденцией к неконтролируемому размножению и, в некоторых случаях, к метастазированию . [ 1 ]
Механизм действия залутумумаба
[ редактировать ]Для борьбы с SCCHN был разработан залутумумаб, ингибирующий передачу сигналов EGFR. В частности, он связывается с доменом III EGFR на поверхности клетки. Это блокирует рецептор в неактивной конформации, превращая препарат в обратный агонист . При этом он также действует как конкурентный антагонист лиганда EGF . В неактивной конформации расстояние между внутриклеточными остатками тирозинкиназы больше, что ингибирует димеризацию. В результате фосфорилирование ингибируется, поэтому сигнал не высвобождается. Без сигнала характеристики клеточного цикла, способствующие усилению роста опухоли, подавляются, а прогрессирование рака подавляется. [ 2 ]
Это не единственный способ действия залутумумаба. Он также отвечает за некоторые противоопухолевые эффекты посредством антителозависимой клеточной цитотоксичности (ADCC). Fab или фрагмент антигенсвязывающей области антитела связывается с антигеном на опухолевых клетках, экспрессирующих EGFr. организма Посредством иммунологического ответа естественные клетки-киллеры (NK) , которые представляют собой тип лимфоцитов , распознают и связываются с частью Fc антитела через рецептор Fc, CD16 . Затем NK-клетка активируется посредством перекрестного связывания рецепторов Fc, что посылает сигнал, вызывающий апоптоз и гибель клеток. Затем опухолевая клетка-мишень уничтожается. [ 2 ]
Статус развития
[ редактировать ]одобрило лечение залутумумабом по санитарному надзору за качеством 2009: Управление пищевых продуктов и медикаментов США для пациентов, страдающих SCCHN, у которых стандартные методы лечения оказались неэффективными и у которых нет других вариантов. Препарат прошел доклинические исследования, а также исследования фазы I и II, а также находится в фазах I и II для передовой линии SCCHN с химиолучевой терапией и SCCHN с лучевой терапией. Кроме того, проводится фаза II для SCCHN, а также проводятся исследования фазы III для SCCHN и SCCHN, передовых с лучевой терапией. [ 3 ]
2010: Исследование III фазы (залутумумаб как дополнение к «лучшему поддерживающему лечению» у пациентов после неудачной стандартной химиотерапии на основе платины ) сообщило о незначительном улучшении общей выживаемости и значительном улучшении на 61% выживаемости без прогрессирования заболевания. [ 4 ]
2014: Исследование залутумумаба в качестве дополнения к химиолучевой терапии при SCCHN не выявило никакой пользы. [ 5 ] и у 94% появилась кожная сыпь (у 11% достаточно серьезная, чтобы прекратить лечение).
2015: Генмаб не продолжает лечение залутумумабом. [ 6 ]
Ссылки
[ редактировать ]- ^ Что такое рак , MedicineNet.com
- ^ Jump up to: а б Ламмертс ван Бюрен Дж. Дж., Бликер В. К., Брэннстрем А., фон Эйлер А., Янссон М., Пейпп М., Шнайдер-Мерк Т., Валериус Т., ван де Винкель Дж. Г., Паррен П. В. (апрель 2008 г.). «Антитело залутумумаб ингибирует передачу сигналов рецептора эпидермального фактора роста, ограничивая внутри- и межмолекулярную гибкость» . Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки . 105 (16): 6109–14. Бибкод : 2008PNAS..105.6109L . дои : 10.1073/pnas.0709477105 . ПМК 2329681 . ПМИД 18427122 . (Отозвано, см. два : 10.1073/pnas.1203736109 , PMID 22431606 , Часы втягивания )
- ^ «Наука и исследования» . Генмаб А/С . 2009.
- ^ http://www.genengnews.com/news/bnitem.aspx?name=77261239, март 2010 г.
- ^ «OncoBriefs: Залутумумаб не достигает отметок при раке H&N» . medpagetoday.com . 22 февраля 2014 г.
- ^ Дизайн в Nottingham Web. «Добро пожаловать на сайт UKMi National Medicines Information» . www.ukmi.nhs.uk. Архивировано из оригинала 26 мая 2012 г. Проверено 31 октября 2015 г.