Рецептор тромбоцитарного фактора роста
 | Эта статья нуждается в дополнительных цитатах для проверки . ( ноябрь 2019 г. ) |
| Рецептор тромбоцитарного фактора роста | |||
|---|---|---|---|
 | |||
| Идентификаторы | |||
| Символ | ПДГФР | ||
| Пфам | PF04692 | ||
| ИнтерПро | ИПР006782 | ||
| Мембраном | 1204 | ||
| |||
| рецептор фактора роста тромбоцитов, альфа-полипептид | |||
|---|---|---|---|
| Идентификаторы | |||
| Символ | ПДГФРА | ||
| ген NCBI | 5156 | ||
| HGNC | 8803 | ||
| МОЙ БОГ | 173490 | ||
| RefSeq | НМ_006206 | ||
| ЮниПрот | P16234 | ||
| Другие данные | |||
| Локус | Хр. 4 q12 | ||
| |||
| рецептор фактора роста тромбоцитов, бета-полипептид | |||
|---|---|---|---|
| Идентификаторы | |||
| Символ | ПДГФРБ | ||
| Альт. символы | ПДГФР | ||
| ген NCBI | 5159 | ||
| HGNC | 8804 | ||
| МОЙ БОГ | 173410 | ||
| RefSeq | НМ_002609 | ||
| ЮниПрот | P09619 | ||
| Другие данные | |||
| Локус | 5 q31-q32 | ||
| |||
Рецепторы фактора роста тромбоцитов ( PDGF-R ) представляют собой рецепторы тирозинкиназы клеточной поверхности для членов семейства факторов роста тромбоцитов (PDGF). Субъединицы PDGF -A и -B являются важными факторами, регулирующими пролиферацию клеток , клеточную дифференциацию , рост клеток , развитие и многие заболевания, включая рак . [ 2 ] Существует две формы PDGF-R: альфа и бета, каждая из которых кодируется разными генами. [ 3 ] В зависимости от того, с каким фактором роста связан PDGF-R, гомо- или гетеродимеризуется. [ 4 ]
Механизм действия
[ редактировать ]Семейство PDGF состоит из PDGF-A, -B, -C и -D, которые образуют гомо- или гетеродимеры ( PDGF-AA, -AB, -BB, -CC, -DD). Четыре PDGF неактивны в своих мономерных формах. PDGF связываются с рецепторами протеинтирозинкиназы, рецепторами PDGF-α и -β. Эти две изоформы рецептора димеризуются при связывании димера PDGF, что приводит к трем возможным комбинациям рецепторов, а именно -αα, -ββ и -αβ. Внеклеточная доменов , область рецептора состоит из пяти иммуноглобулиноподобных а внутриклеточная часть представляет собой тирозинкиназный домен. Лигандсвязывающие сайты рецепторов расположены к трем первым иммуноглобулиноподобным доменам. PDGF-CC специфически взаимодействует с PDGFR-α и -αβ, но не с -ββ, и тем самым напоминает PDGF-AB. PDGF-DD связывается с PDGFR-ββ с высоким сродством и с PDGFR-αβ в значительно меньшей степени и поэтому считается специфичным для PDGFR-ββ. PDGF-AA связывается только с PDGFR-α, тогда как PDGF-BB является единственным PDGF, который может связывать все три комбинации рецепторов с высоким сродством. [ 5 ]
условием активации киназы Димеризация является необходимым . Активация киназы визуализируется как тирозина фосфорилирование молекул рецептора, которое происходит между димеризованными молекулами рецептора ( трансфосфорилирование ). В сочетании с димеризацией и активацией киназы молекулы рецептора претерпевают конформационные изменения , которые позволяют базовой активности киназы фосфорилировать критический остаток тирозина , тем самым «разблокируя» киназу, что приводит к полной ферментативной активности, направленной на другие остатки тирозина в молекулах рецептора, как а также другие субстраты киназы. Экспрессия обоих рецепторов и каждого из четырех PDGF находится под независимым контролем, что придает системе PDGF/PDGFR высокую гибкость. Различные типы клеток сильно различаются по соотношению изоформ PDGF и экспрессируемых PDGFR. Различные внешние стимулы, такие как воспаление , эмбриональное развитие или дифференцировка, модулируют экспрессию клеточных рецепторов, позволяя связывать одни PDGF, но не другие. Кроме того, некоторые клетки отображают только одну изоформу PDGFR, тогда как другие клетки экспрессируют обе изоформы одновременно или по отдельности.
Взаимодействие с молекулами сигнальной трансдукции
[ редактировать ]Сайты фосфорилирования тирозина в рецепторах факторов роста служат двум основным целям — контролировать состояние активности киназы и создавать сайты связывания для последующих молекул сигнальной трансдукции , которые во многих случаях также являются субстратами для киназы. Вторая часть тирозинкиназного домена рецептора PDGFβ фосфорилирована по Tyr-857, а мутантные рецепторы, несущие фенилаланин в этом положении, обладают пониженной киназной активностью. Таким образом, Tyr-857 играет роль в позитивной регуляции киназной активности. [ 6 ] Сайты фосфорилирования тирозина, участвующие в связывании молекул передачи сигнала, были идентифицированы в околомембранном домене, киназной вставке и в С-концевом хвосте рецептора PDGFβ. Фосфорилированный остаток тирозина и, как правило, три соседних С-концевых аминокислотных остатка образуют сайты специфического связывания для молекул сигнальной трансдукции. Связывание с этими сайтами включает общие консервативные участки, обозначенные доменом гомологии Src (SH) 2 и/или фосфотирозин- связывающими доменами (PTB). Специфичность этих взаимодействий оказывается очень высокой, поскольку мутантные рецепторы, несущие остатки фенилаланина в одном или нескольких различных сайтах фосфорилирования, обычно не способны связывать молекулу, передающую целевой сигнал. Молекулы сигнальной трансдукции либо обладают различной ферментативной активностью, либо представляют собой адапторные молекулы, которые в некоторых, но не во всех случаях встречаются в комплексах с субъединицами, несущими каталитическую активность. При взаимодействии с активированным рецептором каталитическая активность активируется посредством фосфорилирования тирозина или других механизмов, генерируя сигнал, который может быть уникальным для каждого типа молекулы, передающей сигнал.
Исследование различных сигнальных каскадов , индуцированных RTK, установило пути Ras/митоген-активируемой протеинкиназы (MAPK), киназы PI-3 и фосфолипазы-γ (PLCγ) как ключевых последующих медиаторов передачи сигналов PDGFR. [ 7 ] [ 8 ] Кроме того, зависимая от активных форм кислорода (АФК), было установлено, что активация STAT3, является ключевым нисходящим медиатором передачи сигналов PDGFR в гладкомышечных клетках сосудов. [ 9 ]
Путь МАПК
[ редактировать ]Адаптерный белок Grb2 образует комплекс с Sos посредством домена SH3 Grb2 . Grb2 (или комплекс Grb2/Sos) рекрутируется на мембрану посредством связывания домена SH2 Grb2 с активированным PDGFR-связанным SHP2 (также известным как PTPN11 , цитозольный PTP ), тем самым обеспечивая взаимодействие с Ras и обмен GDP на GTP на Рас . В то время как взаимодействие между Grb2 и PDGFR происходит посредством взаимодействия с белком SHP2, Grb2 вместо этого связывается с активированным EGFR через Shc , другой адаптерный белок, который образует комплекс со многими рецепторами через свой домен PTB . [ 10 ] После активации Ras взаимодействует с несколькими белками, а именно с Raf. Активированный Raf стимулирует MAPK-киназу (MAPKK или MEK) путем фосфорилирования остатка серина в ее петле активации . Затем MAPKK фосфорилирует MAPK (ERK1/2) по остаткам T и Y в петле активации, что приводит к ее активации. Активированная МАРК фосфорилирует различные цитоплазматические субстраты, а также факторы транскрипции при транслокации в ядро. Было обнаружено, что члены семейства MAPK регулируют различные биологические функции путем фосфорилирования определенных молекул-мишеней (таких как факторы транскрипции, другие киназы и т. д.), расположенных в клеточной мембране, цитоплазме и ядре, и, таким образом, способствуют регуляции различных клеточных процессов, таких как клеточные процессы. пролиферация, дифференцировка, апоптоз и иммунные ответы .
Путь PI3K
[ редактировать ]Фосфолипидкиназа класса IA, киназа PI-3, активируется большинством RTK. Подобно другим белкам, содержащим домен SH2, киназа PI-3 образует комплекс с сайтами PY на активированных рецепторах. Основной функцией активации PI3K является генерация PIP3, который действует как вторичный мессенджер для активации нижестоящих тирозинкиназ Btk и Itk, киназ Ser/Thr PDK1 и Akt (PKB). Основные биологические функции активации Akt можно разделить на три категории – выживание, пролиферация и рост клеток. Также известно, что Akt участвует в развитии нескольких видов рака, особенно рака молочной железы. PLCγ немедленно рекрутируется активированной RTK посредством связывания его доменов SH2 с фосфотирозиновыми сайтами рецептора. После активации PLCγ гидролизует свой субстрат PtdIns(4,5)P2 и образует два вторичных мессенджера: диацилглицерин и Ins(1,4,5)P3. Ins(1,4,5)P3 стимулирует высвобождение Ca 2+ из внутриклеточных запасов. Затем Ca 2+ связывается с кальмодулином, который впоследствии активирует семейство кальмодулинзависимых протеинкиназ (CamKs). Кроме того, и диацилглицерин, и Ca 2+ активируют членов семейства PKC. Вторые мессенджеры, генерируемые гидролизом PtdIns(4,5)P2, стимулируют различные внутриклеточные процессы, такие как пролиферация, ангиогенез, подвижность клеток.
См. также
[ редактировать ]- Рецептор тирозинкиназы
- ПДФФ
- Иматиниб
- ПДГФРА
- ПДГФРБ
- Креноланиб (CP-868,596-26)
Ссылки
[ редактировать ]- ^ PDB : 3MJG ; Шим А.Х., Лю Х., Фочия П.Дж., Чен Х, Лин ПК, Хэ Х (июнь 2010 г.). «Структуры комплекса тромбоцитарного фактора роста/пропептида и комплекса тромбоцитарного фактора роста/рецептора» . Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки . 107 (25): 11307–12. Бибкод : 2010PNAS..10711307H . дои : 10.1073/pnas.1000806107 . ПМК 2895058 . ПМИД 20534510 . ; визуализируется с использованием PyMOL .
- ^ Уильямс LT (март 1989 г.). «Передача сигнала рецептором фактора роста тромбоцитов». Наука . 243 (4898): 1564–70. Бибкод : 1989Sci...243.1564W . дои : 10.1126/science.2538922 . ПМИД 2538922 .
- ^ Хелдин CH, Вестермарк B (апрель 1989 г.). «Фактор роста тромбоцитов: три изоформы и два типа рецепторов». Тенденции в генетике . 5 (4): 108–11. дои : 10.1016/0168-9525(89)90040-1 . ПМИД 2543106 .
- ^ Хелдин Ч., Остман А., Эрикссон А., Зигбан А., Клаессон-Уэлш Л., Вестермарк Б. (март 1992 г.). «Фактор роста тромбоцитов: специфичная для изоформ передача сигналов через гетеродимерные или гомодимерные рецепторные комплексы» . Почки Интернешнл . 41 (3): 571–4. дои : 10.1038/ki.1992.84 . ПМИД 1315403 .
- ^ Цао Ю, Цао Р., Хедлунд Э.М. (июль 2008 г.). «R Регуляция опухолевого ангиогенеза и метастазирования с помощью сигнальных путей FGF и PDGF». Журнал молекулярной медицины . 86 (7): 785–9. дои : 10.1007/s00109-008-0337-z . ПМИД 18392794 . S2CID 21872247 .
- ^ Казлаускас А., Купер Дж.А. (сентябрь 1989 г.). «Аутофосфорилирование рецептора PDGF в области вставки киназы регулирует взаимодействие с клеточными белками». Клетка . 58 (6): 1121–33. дои : 10.1016/0092-8674(89)90510-2 . ПМИД 2550144 . S2CID 25586248 .
- ^ Валюс М., Казлаускас А (апрель 1993 г.). «Фосфолипаза C-гамма 1 и фосфатидилинозитол 3 киназа являются нижестоящими медиаторами митогенного сигнала рецептора PDGF». Клетка . 73 (2): 321–34. дои : 10.1016/0092-8674(93)90232-F . ПМИД 7682895 . S2CID 36305139 .
- ^ Монмайер Ж.П., Валиус М., Ванденхид Дж., Казлаускас А. (декабрь 1997 г.). «Рецептор бета-фактора роста тромбоцитов запускает множественные цитоплазматические сигнальные каскады, которые поступают в ядро в качестве различимых входных сигналов» . Журнал биологической химии . 272 (51): 32670–8. дои : 10.1074/jbc.272.51.32670 . ПМИД 9405485 .
- ^ Блажевич Т., Швайбергер А.В., Шрайнер К.Е., Шахнер Д., Шайбл А.М., Гройер К.С., Атанасов А.Г., Верц О., Дирш В.М., Хейсс Э.Х. (декабрь 2013 г.). «12/15-липоксигеназа способствует индуцированной тромбоцитарным фактором роста активации преобразователя сигнала и активатора транскрипции 3» . Журнал биологической химии . 288 (49): 35592–603. дои : 10.1074/jbc.M113.489013 . ПМЦ 3853304 . ПМИД 24165129 .
- ^ Шлессингер, Дж. Сигнальные белки SH2/SH3. Курс. Оп. Генерал Дев. 1994, 4 (1): 25-30.
Внешние ссылки
[ редактировать ]- Тромбоцитарные + факторы роста + рецепторы в Национальной медицинской библиотеке США по медицинским предметным рубрикам (MeSH)
