ШК1

ШК1
Доступные структуры
ПДБ	Поиск ортологов: PDBe RCSB
показывать Список идентификационных кодов PDB
	1MIL, 1N3H, 1OY2, 1QG1, 1SHC, 1TCE, 2L1C, 4JMH, 4XWX, 5CZI
Идентификаторы
Псевдонимы	SHC1 , SHC, SHCA, адаптерный белок 1 SHC
Внешние идентификаторы	Опустить : 600560 ; МГИ : 98296 ; Гомологен : 7934 ; Генные карты : SHC1 ; OMA : SHC1 — ортологи
показывать Местоположение гена ( человек )
Chr.	Chromosome 1 (human)
End	154,974,395 bp
показывать Местоположение гена ( Мышь )
Chr.	Chromosome 3 (mouse)
End	89,337,334 bp
показывать экспрессии РНК Характер
	Top expressed in
	stromal cell of endometrium; ; gallbladder; ; smooth muscle tissue; ; Descending thoracic aorta; ; gastric mucosa; ; anterior pituitary; ; left uterine tube; ; cartilage tissue; ; right lobe of thyroid gland; ; canal of the cervix;
	Top expressed in
	lens; ; tail of embryo; ; granulocyte; ; uterus; ; genital tubercle; ; lung; ; yolk sac; ; islet of Langerhans; ; epiblast; ; stomach;
	More reference expression data
	; ;
	More reference expression data
показывать Генная онтология
Molecular function	insulin-like growth factor receptor binding; transmembrane receptor protein tyrosine kinase adaptor activity; insulin receptor binding; neurotrophin TRKA receptor binding; ephrin receptor binding; epidermal growth factor receptor binding; receptor tyrosine kinase binding; protein binding; phospholipid binding; epidermal growth factor binding; phosphotyrosine residue binding;
Cellular component	cytoplasm; cytosol; mitochondrial matrix; mitochondrion; Shc-EGFR complex; plasma membrane;
Biological process	actin cytoskeleton reorganization; insulin receptor signaling pathway; intracellular signal transduction; epidermal growth factor receptor signaling pathway; cellular response to growth factor stimulus; MAPK cascade; Fc-epsilon receptor signaling pathway; heart development; IRE1-mediated unfolded protein response; regulation of cell population proliferation; angiogenesis; regulation of epidermal growth factor-activated receptor activity; regulation of growth; Ras protein signal transduction; viral process; leukocyte migration; signal transduction; ERBB2 signaling pathway; axon guidance; defense response to bacterium; negative regulation of apoptotic process; positive regulation of MAPK cascade; negative regulation of transcription, DNA-templated; positive regulation of transcription, DNA-templated; positive regulation of ERK1 and ERK2 cascade; cell-cell adhesion; interleukin-15-mediated signaling pathway; negative regulation of angiogenesis; cytokine-mediated signaling pathway; interleukin-2-mediated signaling pathway; positive regulation of cell proliferation in bone marrow; regulation of superoxide metabolic process; positive regulation of cell population proliferation; positive regulation of Ras protein signal transduction;
	Sources:Amigo / QuickGO
скрывать Ортологи
	6464
	20416
	ENSG00000160691
	ENSMUSG00000042626
	P29353
	P98083
	НМ_001130040 ; НМ_001130041 ; НМ_001202859 ; НМ_003029 ; НМ_183001
	НМ_001113331 ; НМ_011368
	НП_001123512 ; НП_001123513 ; НП_001189788 ; НП_003020 ; НП_892113
	НП_001106802 ; НП_035498
	Викиданные
Просмотр/редактирование человека	Просмотр/редактирование мыши

SHC-трансформирующий белок 1 — это белок , который у человека кодируется SHC1 геном . ^{[ 5 ]} Было обнаружено, что SHC играет важную роль в регуляции апоптоза и лекарственной устойчивости в клетках млекопитающих.

SCOP классифицирует трехмерную структуру как принадлежащую семейству доменов SH2 .

Ген и выражение

Ген SHC1 расположен на хромосоме 1 и кодирует 3 основные изоформы белка: p66SHC, p52SHC и p46SHC. Эти белки различаются по активности и субклеточному расположению, p66 является самым длинным, а p52 и p46 связывают активированную рецепторную тирозинкиназу с путем RAS. ^{[ 6 ]} Белок SHC1 также действует как каркасный белок, который используется в рецепторах клеточной поверхности. ^{[ 7 ]} Три белка, которые кодирует SHC1, имеют совершенно разную молекулярную массу. ^{[ 8 ]} Все три белка SHC1 имеют одинаковое расположение доменов, состоящее из N-концевого фосфотирозин-связывающего (PTB) домена и C-концевого домена Src-гомологии2 (SH2). Оба домена трех белков могут связываться с тирозин-фосфорилированными белками, но они различаются по своей специфичности связывания фосфопептидов. ^{[ 9 ]} P66SHC характеризуется наличием дополнительного N-концевого домена CH2. ^{[ 9 ]}

Функция

Сверхэкспрессия белков SHC связана с митогенезом рака, канцерогенезом и метастазированием. ^{[ 8 ]} SHC и его адаптерные белки передают сигналы рецепторам клеточной поверхности, таким как EGFR, erbV-2 и рецепторы инсулина. p52SHC и p46SHC активируют путь Ras-ERK. p66SHC ингибирует активность ERK1/2 и противодействует митогенным и выживающим способностям клеточных линий Т-лимфомы Jurkat. ^{[ 8 ]} Повышение уровня p66SHC способствует апоптозу, вызванному стрессом. ^{[ 8 ]} p66SHC функционально также участвует в регуляции окислительного и стресс-индуцированного апоптоза, опосредуя действие стероидов через окислительно-восстановительный сигнальный путь. P52SHC и p66SHC были обнаружены при раке и метастазах, регулируемых стероидными гормонами. ^{[ 8 ]}

Путь EGFR

Было обнаружено, что SHC1 участвует в передаче сигнальной информации после стимуляции эпидермального фактора роста (EGF). Активированные тирозинкиназные рецепторы на поверхности клетки используют белки, такие как SHC1, которые содержат домены, связывающие фосфотирозин. После стимуляции EGF SHC1 связывается с группами белков, которые активируют пути выживания. За этой активацией следует подсеть белков, которые связываются с SHC1 и участвуют в реорганизации цитоскелета, транспортировке и терминации сигнала. Затем PTPN122 действует как переключатель для преобразования SHC1 в SgK269-опосредованные пути, которые регулируют клеточную инвазию и морфогенез. ^{[ 7 ]} SHC1 не является статичным каркасным белком, белком, который не перемещается и не меняется с течением времени, он динамичен, поскольку его конформация меняется и со временем модифицирует выходной сигнальный сигнал EGFR. ^{[ 10 ]}

Регламент МСТ-1

Белки SHC по-разному регулируются множественными копиями при злокачественных новообразованиях Т-клеток (MCT-1). Эта регуляция влияет на путь SHC-Ras-ERK. ^{[ 8 ]} При снижении MCT-1 также снижается фосфорная активация Ras, MEK и ERk ½, это снижение ERK также влияет на циклин D1. Экспрессия белков SHC (всех трех) также резко снижалась при уменьшении MCT-1, поэтому считается, что MCT-1 действует как индуктор транскрипции гена SHC. Установлено, что p66SHC является белком, на который больше всего влияет MCT-1. Экспрессия SHC, сниженная при онкогенных процессах, выявляется после истощения MCT-1. Блокируя активность MCT-1, это может ингибировать сигнальный каскад SHC, а также онкогенность и туморогенность, которые регулируются экспрессией SHC. ^{[ 8 ]}

Окислительный стресс

Окислительный стресс возникает, когда производство активных форм кислорода (АФК) превышает их катаболизм. Производство АФК митохондриями регулируется множеством разнообразных факторов, включая SHC1. ^{[ 11 ]} Белки SHC регулируются фосфорилированием тирозина и являются частью фактора роста и активации ERK, индуцированной стрессом. Были получены данные, которые предполагают корреляцию между продолжительностью жизни и реакцией на окислительный стресс. С p66SHC связаны избирательная устойчивость к окислительному стрессу и увеличение продолжительности жизни. ^{[ 12 ]}

Продолжительность жизни

Существует связь между окислительным стрессом, продолжительностью жизни и p66SHC. ^{[ 12 ]} у мышей из-за этой связи ген SHC связан с долголетием и увеличением продолжительности жизни мышей. ^{[ 13 ]} Было высказано предположение, что SHC1 модулирует продолжительность жизни и реакцию на стресс через инсулиноподобный рецептор DAF-2 пути IIS. SHC-1 может напрямую взаимодействовать с DAF-2 in vitro. ^{[ 9 ]}

метаболизм p66SHC

p66SHC действует как окислительно-восстановительный фермент, связанный с апоптотической гибелью клеток. p66SHC связан с системой сиртуина-1 и связан с повреждением и восстановлением эндотелия. Эти взаимоотношения также связаны с сосудистым гомеостазом и окислительным стрессом. ^{[ 14 ]} p66SHC может быть изменен в результате изменений метаболизма глюкозы и старения сосудов. Когда протеинкиназа C индуцируется гипергликемией, индуцируется p66SHC, что затем приводит к окислительному стрессу. Когда коагулированный активированный протеазой белок C ингибирует p66SHC, на почки оказывается цитопротекторное действие в отношении диабетической нефропатии. Когда возникают такие мутации, как делеция p66SHC, гибель кардиомиоцитов снижается, а пул сердечных стволовых клеток предохраняется от окислительного повреждения, что предотвращает диабетическую кардиомиопатию. Удаление p66SHC также защищает от ишемии/реперфузии головного мозга за счет притупления продукции свободных радикалов. ^{[ 14 ]}

Клиническое значение

Активация передачи сигнала SHC участвует в туморогенности раковых клеток, и существует возможность использования SHC в качестве прогностического маркера при выборе лечения рака. ^{[ 8 ]} SHC1 взаимодействует с SgK269, который является членом сигнальной сети киназы Src, характеризующей базальные клетки рака молочной железы. Когда SgK269 сверхэкспрессируется в эпителиальных клетках молочной железы, это способствует росту клеток и может способствовать прогрессированию агрессивного рака молочной железы. ^{[ 15 ]} При раке простаты и яичников повышенная экспрессия p66Shc, по-видимому, способствует пролиферации клеток. ^{[ 16 ]} и туморогенность, особенно в ксенотрансплантатах рака простаты ^{[ 17 ]} Этот онкогенный эффект связан с его способностью увеличивать окислительно-восстановительный стресс в этих раковых клетках. ^{[ 18 ]}

Ссылки

^ Перейти обратно: ^а ^б ^с GRCh38: Версия Ensembl 89: ENSG00000160691 – Ensembl , май 2017 г.
^ Перейти обратно: ^а ^б ^с GRCm38: выпуск Ensembl 89: ENSMUSG00000042626 – Ensembl , май 2017 г.
^ «Ссылка на Human PubMed:» . Национальный центр биотехнологической информации, Национальная медицинская библиотека США .
^ «Ссылка на Mouse PubMed:» . Национальный центр биотехнологической информации, Национальная медицинская библиотека США .
^ Пеличчи Дж., Ланфранконе Л., Гриньяни Ф., МакГлейд Дж., Кавалло Ф., Форни Дж., Николетти И., Гриньяни Ф., Поусон Т., Пеличчи П.Г. (июль 1992 г.). «Новый трансформирующий белок (SHC) с доменом SH2 участвует в передаче митогенного сигнала». Клетка . 70 (1): 93–104. дои : 10.1016/0092-8674(92)90536-Л . ПМИД 1623525 . S2CID 20390181 .
^ «Гены и картированные фенотипы» . Национальный центр биотехнологической информации . Национальная медицинская библиотека США.
^ Перейти обратно: ^а ^б Чжэн Ю, Чжан С, Краучер Д.Р., Солиман М.А., Сен-Дени Н., Паскулеску А., Тейлор Л., Тейт С.А., Харди В.Р., Колвилл К., Дай А.Ю., Бэгшоу Р., Деннис Дж.В., Гинграс АС, Дейли Р.Дж., Поусон Т. ( июль 2013 г.). «Временная регуляция сигнальных сетей EGF с помощью каркасного белка Shc1» . Природа . 499 (7457): 166–71. Бибкод : 2013Natur.499..166Z . дои : 10.1038/nature12308 . ПМЦ 4931914 . ПМИД 23846654 .
^ Перейти обратно: ^а ^б ^с ^д ^и ^ж ^г ^час Ши HJ, Чен Х.Х., Чен Ю.А., Ву М.Х., Лю Г.Г., Чанг В.В., Чен Л., Ван Л.Х., Сюй Х.Л. (ноябрь 2012 г.). «Нацеливание на онкоген MCT-1 ингибирует путь Shc и туморогенность ксенотрансплантата» . Онкотаргет . 3 (11): 1401–15. дои : 10.18632/oncotarget.688 . ПМЦ 3717801 . ПМИД 23211466 .
^ Перейти обратно: ^а ^б ^с Нойманн-Хефелин Э., Ци В., Финкбайнер Э., Вальц Г., Баумайстер Р., Хертвек М. (октябрь 2008 г.). «SHC-1/p52Shc воздействует на сигнальные пути инсулина/IGF-1 и JNK, модулируя продолжительность жизни и реакцию на стресс у C. elegans» . Гены и развитие . 22 (19): 2721–35. дои : 10.1101/gad.478408 . ПМК 2559911 . ПМИД 18832074 .
^ Райтон К.Х. (август 2013 г.). «Передача сигналов в ячейке: передача сигналов EGF — все зависит от времени SHC1» . Nature Reviews Молекулярно-клеточная биология . 14 (8): 463. дои : 10.1038/nrm3630 . ПМИД 23860237 . S2CID 37092108 .
^ Натан С., Каннингем-Бассел А (май 2013 г.). «За пределами окислительного стресса: руководство иммунолога по активным формам кислорода» . Обзоры природы. Иммунология . 13 (5): 349–61. дои : 10.1038/nri3423 . ПМК 4250048 . ПМИД 23618831 .
^ Перейти обратно: ^а ^б Финкель Т., Холбрук, штат Нью-Джерси (ноябрь 2000 г.). «Окислители, окислительный стресс и биология старения». Природа . 408 (6809): 239–47. Бибкод : 2000Natur.408..239F . дои : 10.1038/35041687 . ПМИД 11089981 . S2CID 2502238 .
^ Муиджаарт С.П., ван Хемст Д., Шредер Дж., ван Гервен С., Бикман М., Брандт Б.В., Элин Слагбум П., Вестендорп Р.Г. (февраль 2004 г.). «Вариации гена SHC1 и продолжительность жизни человека». Экспериментальная геронтология . 39 (2): 263–8. дои : 10.1016/j.exger.2003.10.001 . ПМИД 15036421 . S2CID 23009239 .
^ Перейти обратно: ^а ^б Авогаро А., де Кройценберг С.В., Федеричи М., Фадини Г.П. (июнь 2013 г.). «Эндотелий снижает резистентность к инсулину и приводит к преждевременному старению» . Журнал Американской кардиологической ассоциации . 2 (3): e000262. дои : 10.1161/JAHA.113.000262 . ПМЦ 3698793 . ПМИД 23917532 .
^ Дикич И., Дейли Р.Дж. (март 2012 г.). «Сигнализация через виноградную лозу» . Отчеты ЭМБО . 13 (3): 178–80. дои : 10.1038/embor.2012.16 . ПМЦ 3323131 . ПМИД 22354089 .
^ Бхат С.С., Ананд Д., Хандай Ф.А. (2015). «p66Shc как переключатель, вызывающий противоположные реакции роста клеток: влияние на пролиферацию клеток и апоптоз» . Молекулярный рак . 14:76 . дои : 10.1186/s12943-015-0354-9 . ПМК 4421994 . ПМИД 25890053 .
^ Вирамани С., Чжоу Ю.В., Линь ФК, Муниян С., Лин Ф.Ф., Кумар С., Се Ю., Леле С.М., Ту Ю., Линь МФ (июль 2012 г.). «Активные формы кислорода, индуцированные белком долголетия p66Shc, опосредуют негеномное действие андрогенов посредством передачи сигналов фосфорилирования тирозина, повышая туморогенность клеток рака простаты» . Свободно-радикальная биология и медицина . 53 (1): 95–108. doi : 10.1016/j.freeradbiomed.2012.03.024 . ПМЦ 3384717 . ПМИД 22561705 .
^ Лебедзинская-Арчишевская М., Опарка М., Вега-Наредо И., Каркуцинская-Вецковска А., Пинтон П., Душинский Дж., Вецковски М.Р. (2015). «Взаимодействие между p66Shc, активными формами кислорода и метаболизмом раковых клеток». Европейский журнал клинических исследований . 45 (Приложение 1): 25–31. дои : 10.1111/eci.12364 . ПМИД 25524583 . S2CID 18237773 .

Дальнейшее чтение

Сасаока Т., Кобаяши М. (август 2000 г.). «Функциональное значение Shc в передаче сигналов инсулина как субстрата инсулинового рецептора» . Эндокринный журнал . 47 (4): 373–81. doi : 10.1507/endocrj.47,373 . ПМИД 11075717 .
Равичандран К.С. (октябрь 2001 г.). «Передача сигналов через адаптерные белки семейства Shc» . Онкоген . 20 (44): 6322–30. дои : 10.1038/sj.onc.1204776 . ПМИД 11607835 .
ван дер Гир П. (май 2002 г.). «Фосфорилирование LRP1: регуляция транспорта и передачи сигнала». Тенденции сердечно-сосудистой медицины . 12 (4): 160–5. дои : 10.1016/S1050-1738(02)00154-8 . ПМИД 12069755 .

[refGRCh38Ensembl-1] Перейти обратно: ^а ^б ^с GRCh38: Версия Ensembl 89: ENSG00000160691 – Ensembl , май 2017 г.

[refGRCm38Ensembl-2] Перейти обратно: ^а ^б ^с GRCm38: выпуск Ensembl 89: ENSMUSG00000042626 – Ensembl , май 2017 г.

[3] «Ссылка на Human PubMed:» . Национальный центр биотехнологической информации, Национальная медицинская библиотека США .

[4] «Ссылка на Mouse PubMed:» . Национальный центр биотехнологической информации, Национальная медицинская библиотека США .

[pmid1623525-5] Пеличчи Дж., Ланфранконе Л., Гриньяни Ф., МакГлейд Дж., Кавалло Ф., Форни Дж., Николетти И., Гриньяни Ф., Поусон Т., Пеличчи П.Г. (июль 1992 г.). «Новый трансформирующий белок (SHC) с доменом SH2 участвует в передаче митогенного сигнала». Клетка . 70 (1): 93–104. дои : 10.1016/0092-8674(92)90536-Л . ПМИД 1623525 . S2CID 20390181 .

[A1-6] «Гены и картированные фенотипы» . Национальный центр биотехнологической информации . Национальная медицинская библиотека США.

[pmid23846654-7] Перейти обратно: ^а ^б Чжэн Ю, Чжан С, Краучер Д.Р., Солиман М.А., Сен-Дени Н., Паскулеску А., Тейлор Л., Тейт С.А., Харди В.Р., Колвилл К., Дай А.Ю., Бэгшоу Р., Деннис Дж.В., Гинграс АС, Дейли Р.Дж., Поусон Т. ( июль 2013 г.). «Временная регуляция сигнальных сетей EGF с помощью каркасного белка Shc1» . Природа . 499 (7457): 166–71. Бибкод : 2013Natur.499..166Z . дои : 10.1038/nature12308 . ПМЦ 4931914 . ПМИД 23846654 .

[pmid23211466-8] Перейти обратно: ^а ^б ^с ^д ^и ^ж ^г ^час Ши HJ, Чен Х.Х., Чен Ю.А., Ву М.Х., Лю Г.Г., Чанг В.В., Чен Л., Ван Л.Х., Сюй Х.Л. (ноябрь 2012 г.). «Нацеливание на онкоген MCT-1 ингибирует путь Shc и туморогенность ксенотрансплантата» . Онкотаргет . 3 (11): 1401–15. дои : 10.18632/oncotarget.688 . ПМЦ 3717801 . ПМИД 23211466 .

[pmid18832074-9] Перейти обратно: ^а ^б ^с Нойманн-Хефелин Э., Ци В., Финкбайнер Э., Вальц Г., Баумайстер Р., Хертвек М. (октябрь 2008 г.). «SHC-1/p52Shc воздействует на сигнальные пути инсулина/IGF-1 и JNK, модулируя продолжительность жизни и реакцию на стресс у C. elegans» . Гены и развитие . 22 (19): 2721–35. дои : 10.1101/gad.478408 . ПМК 2559911 . ПМИД 18832074 .

[pmid23860237-10] Райтон К.Х. (август 2013 г.). «Передача сигналов в ячейке: передача сигналов EGF — все зависит от времени SHC1» . Nature Reviews Молекулярно-клеточная биология . 14 (8): 463. дои : 10.1038/nrm3630 . ПМИД 23860237 . S2CID 37092108 .

[A6-11] Натан С., Каннингем-Бассел А (май 2013 г.). «За пределами окислительного стресса: руководство иммунолога по активным формам кислорода» . Обзоры природы. Иммунология . 13 (5): 349–61. дои : 10.1038/nri3423 . ПМК 4250048 . ПМИД 23618831 .

[pmid11089981-12] Перейти обратно: ^а ^б Финкель Т., Холбрук, штат Нью-Джерси (ноябрь 2000 г.). «Окислители, окислительный стресс и биология старения». Природа . 408 (6809): 239–47. Бибкод : 2000Natur.408..239F . дои : 10.1038/35041687 . ПМИД 11089981 . S2CID 2502238 .

[pmid15036421-13] Муиджаарт С.П., ван Хемст Д., Шредер Дж., ван Гервен С., Бикман М., Брандт Б.В., Элин Слагбум П., Вестендорп Р.Г. (февраль 2004 г.). «Вариации гена SHC1 и продолжительность жизни человека». Экспериментальная геронтология . 39 (2): 263–8. дои : 10.1016/j.exger.2003.10.001 . ПМИД 15036421 . S2CID 23009239 .

[pmid23917532-14] Перейти обратно: ^а ^б Авогаро А., де Кройценберг С.В., Федеричи М., Фадини Г.П. (июнь 2013 г.). «Эндотелий снижает резистентность к инсулину и приводит к преждевременному старению» . Журнал Американской кардиологической ассоциации . 2 (3): e000262. дои : 10.1161/JAHA.113.000262 . ПМЦ 3698793 . ПМИД 23917532 .

[pmid22354089-15] Дикич И., Дейли Р.Дж. (март 2012 г.). «Сигнализация через виноградную лозу» . Отчеты ЭМБО . 13 (3): 178–80. дои : 10.1038/embor.2012.16 . ПМЦ 3323131 . ПМИД 22354089 .

[Bhat_2015-16] Бхат С.С., Ананд Д., Хандай Ф.А. (2015). «p66Shc как переключатель, вызывающий противоположные реакции роста клеток: влияние на пролиферацию клеток и апоптоз» . Молекулярный рак . 14:76 . дои : 10.1186/s12943-015-0354-9 . ПМК 4421994 . ПМИД 25890053 .

[17] Вирамани С., Чжоу Ю.В., Линь ФК, Муниян С., Лин Ф.Ф., Кумар С., Се Ю., Леле С.М., Ту Ю., Линь МФ (июль 2012 г.). «Активные формы кислорода, индуцированные белком долголетия p66Shc, опосредуют негеномное действие андрогенов посредством передачи сигналов фосфорилирования тирозина, повышая туморогенность клеток рака простаты» . Свободно-радикальная биология и медицина . 53 (1): 95–108. doi : 10.1016/j.freeradbiomed.2012.03.024 . ПМЦ 3384717 . ПМИД 22561705 .

[Lebiedzinska-Arciszewska_2015-18] Лебедзинская-Арчишевская М., Опарка М., Вега-Наредо И., Каркуцинская-Вецковска А., Пинтон П., Душинский Дж., Вецковски М.Р. (2015). «Взаимодействие между p66Shc, активными формами кислорода и метаболизмом раковых клеток». Европейский журнал клинических исследований . 45 (Приложение 1): 25–31. дои : 10.1111/eci.12364 . ПМИД 25524583 . S2CID 18237773 .

[1]

[2]

[ 3 ]

[ 4 ]

[ 5 ]

[ 6 ]

[ 7 ]

[ 8 ]

[ 9 ]

[ 10 ]

[ 11 ]

[ 12 ]

[ 13 ]

[ 14 ]

[ 15 ]

[ 16 ]

[ 17 ]

[ 18 ]