Тирозин-протеинкиназа Lck

Чтобы узнать о других значениях, см. LCK .

ЛКК
Доступные структуры ПДБ Поиск ортолога: E9PI33 PDBe E9PI33 RCSB showСписок идентификационных кодов PDB 1BHF, 1BHH, 1CWD, 1CWE, 1FBZ, 1H92, 1IJR, 1KIK, 1LCJ, 1LCK, 1LKK, 1LKL, 1Q68, 1Q69, 1QPC, 1QPD, 1QPE, 1QPJ, 1X27, 2IIM, 2OF2, 2OF4, 2OFU, 2OFV, 2OG8, 2PL0, 2ZM1, 2ZM4, 2ZYB, 3AC1, 3AC2, 3AC3, 3AC4, 3AC5, 3AC8, 3ACJ, 3ACK, 3AD4, 3AD5, 3AD6, 3B2W, 3BRH, 3BYM, 3BYO, 3BYS, 3BYU, 3KMM, 3KXZ, 3LCK, 3MPM, 4D8K, 4C3F
Идентификаторы
Псевдонимы	LCK , протоонкоген LCK, тирозинкиназа семейства Src, IMD22, LSK, YT16, p56lck, pp58lck
Внешние идентификаторы	ОМИМ : 153390 ; МГИ : 96756 ; Гомологен : 3911 ; Генные карты : LCK ; ОМА : LCK — ортологи
showМестоположение гена ( человек ) Chr. Chromosome 1 (human) Band 1p35.2 Start 32,251,239 bp End 32,286,165 bp
showМестоположение гена ( Мышь ) Chr. Chromosome 4 (mouse) Band 4 D2.2|4 63.26 cM Start 129,442,137 bp End 129,467,434 bp
show экспрессии РНК Характер Bgee Human Mouse (ortholog) Top expressed in thymus granulocyte lymph node blood appendix spleen epithelium of nasopharynx mucosa of ileum superficial temporal artery tonsil Top expressed in thymus mesenteric lymph nodes spleen blood otic placode submandibular gland otic vesicle subcutaneous adipose tissue ankle joint epiblast More reference expression data BioGPS More reference expression data
showГенная онтология Molecular function transferase activity nucleotide binding protein kinase activity CD4 receptor binding ATPase binding SH2 domain binding CD8 receptor binding phosphatidylinositol 3-kinase binding protein C-terminus binding protein binding identical protein binding protein phosphatase binding ATP binding protein kinase binding phosphatidylinositol-4,5-bisphosphate 3-kinase activity kinase activity protein serine/threonine phosphatase activity non-membrane spanning protein tyrosine kinase activity phosphotyrosine residue binding protein tyrosine kinase activity T cell receptor binding signaling receptor binding Cellular component cytoplasm cytosol membrane extrinsic component of cytoplasmic side of plasma membrane immunological synapse extracellular exosome pericentriolar material membrane raft plasma membrane Biological process B cell receptor signaling pathway release of sequestered calcium ion into cytosol hemopoiesis phosphorylation transmembrane receptor protein tyrosine kinase signaling pathway positive regulation of T cell receptor signaling pathway T cell costimulation mitigation of host defenses by virus platelet activation T cell differentiation regulation of cell population proliferation cellular zinc ion homeostasis regulation of lymphocyte activation peptidyl-tyrosine autophosphorylation T cell receptor signaling pathway positive regulation of intrinsic apoptotic signaling pathway leukocyte migration positive regulation of T cell activation protein dephosphorylation innate immune response phosphatidylinositol phosphate biosynthetic process viral process protein phosphorylation activation of cysteine-type endopeptidase activity involved in apoptotic process cell migration peptidyl-tyrosine phosphorylation interleukin-7-mediated signaling pathway positive regulation of protein kinase B signaling cell differentiation positive regulation of heterotypic cell-cell adhesion positive regulation of leukocyte cell-cell adhesion Sources:Amigo / QuickGO
hideОртологи Разновидность Человек Мышь Входить 3932 16818 Вместе ENSG00000182866 ENSMUSG00000000409 ЮниПрот P06239 P06240 RefSeq (мРНК) НМ_001042771 НМ_005356 НМ_001330468 НМ_001162432 НМ_001162433 НМ_010693 RefSeq (белок) НП_001036236 НП_001317397 НП_005347 НП_001155904 НП_001155905 НП_034823 Местоположение (UCSC) Chr 1: 32,25 – 32,29 Мб Chr 4: 129,44 – 129,47 Мб в PubMed Поиск
Викиданные
Просмотр/редактирование человека Просмотр/редактирование мыши

Тирозин-протеинкиназа Lck (или лимфоцит-специфическая протеинтирозинкиназа массой 56 кДа ) представляет собой белок , который обнаруживается внутри лимфоцитов и кодируется у человека геном LCK . Lck является членом семейства киназ Src (SFK) и важен для активации передачи сигналов рецептора Т-клеток (TCR) как в наивных Т-клетках, так и в эффекторных Т-клетках. Роль Lck менее заметна в активации или поддержании Т-клеток памяти CD8 по сравнению с Т-клетками CD4. Кроме того, конститутивная активность мышиного гомолога Lck варьируется среди подпопуляций Т-клеток памяти. По-видимому, у мышей в популяции эффекторных Т-клеток памяти (TEM) более 50% Lck присутствует в конститутивно активной конформации, тогда как менее 20% Lck присутствует в активной форме в центральных Т-клетках памяти. Эти различия обусловлены дифференциальной регуляцией с помощью фосфатазы-1, содержащей домен SH2 (Shp-1) и C-концевой киназы Src.

Lck отвечает за инициацию сигнального каскада TCR внутри клетки путем фосфорилирования мотивов активации иммунорецепторов на основе тирозина (ITAM) внутри TCR-ассоциированных цепей.

Lck можно обнаружить в иммунных клетках в различных формах: в свободном виде в цитозоле или связанном с плазматической мембраной (ПМ) посредством миристоилирования и пальмитоилирования. Благодаря наличию консервативного мотива CxxC (C20 и C23) в структуре цинковых застежек Lck способен связывать корецепторы клеточной поверхности CD8 и/или CD4.

Связанный и свободный Lck обладают разными свойствами: свободный Lck обладает более выраженной киназной активностью по сравнению со связанным Lck, причем свободная форма обеспечивает более высокий уровень активации Т-клеток. Причины этих различий еще недостаточно изучены.

Передача сигналов Т-клеток

Lck чаще всего встречается в Т-клетках . Он связывается с цитоплазматическими хвостами CD4 и CD8 корецепторов на Т-хелперных клетках и цитотоксических Т-клетках . соответственно, для содействия передаче сигналов от комплекса рецепторов Т-клеток (TCR). Т-клетки способны реагировать на патоген и рак с помощью Т-клеточного рецептора, тем не менее, они также могут реагировать на аутоантиген, вызывая возникновение аутоиммунных заболеваний . Созревание Т-клеток происходит в тимусе и регулируется порогом, определяющим границу между положительным и отрицательным отбором тимоцитов. Чтобы избежать возникновения аутоиммунных заболеваний, высокосамореактивные Т-клетки удаляются во время отрицательного отбора, тогда как для стимулирования эффективного иммунного ответа требуется некоторое количество слабых аутореактивных Т-клеток, поэтому во время положительного отбора эти клетки выбираются для созревания. Порог положительного и отрицательного отбора развивающихся Т-клеток регулируется связью между Lck и корецепторами.

Существует два основных пула Т-клеток, которые опосредуют адаптивные иммунные ответы: CD4+ Т-клетки (или Т-хелперы) и CD8+ Т-клетки (или цитотоксические Т-клетки), которые ограничены MHCII и MHCI соответственно. Несмотря на то, что их роль в иммунной системе различна, их активация одинакова. Цитотоксические Т-клетки непосредственно участвуют в индивидуации и удалении инфицированных клеток, тогда как Т-хелперы модулируют другие иммунные клетки, обеспечивая ответ.

Инициация иммунного ответа происходит, когда Т-клетки встречают и распознают родственный антиген. Антигенпрезентирующие клетки (АПК) экспонируют на своей поверхности часть антигена, который распознается либо CD8+ Т-клетками, либо CD4+ Т-клетками. Это связывание приводит к активации сигнального каскада TCR, в котором мотивы активации иммунорецепторов на основе тирозина (ITAM), расположенные в CD3-дзета -цепях (ζ-цепях) комплекса TCR, фосфорилируются с помощью Lck и в меньшей степени удлиняются с помощью Fyn. Как связанный с корецептором, так и свободный Lck могут фосфорилировать цепи CD3 при активации TCR; данные свидетельствуют о том, что свободная форма Lck может рекрутироваться и запускать сигнал TCR быстрее, чем связанный с корецептором Lck. Кроме того, при активации Т-клеток часть активной киназы Lck перемещается извне липидных рафтов (LR) внутрь липидных рафтов, где она взаимодействует и активирует LR-резидентный Fyn , который участвует в дальнейшей активации передачи сигналов ниже по ходу процесса. Как только комплекс ITAM фосфорилируется, цепи CD3 могут связываться с другой цитоплазматической тирозинкиназой, называемой ZAP -70 . В случае CD8+ Т-клеток, как только ZAP70 связывается с CD3, корецептор, связанный с Lck, связывается с MHC, стабилизируя взаимодействие TCR-MHC-пептид. Фосфорилированная форма ZAP-70 вовлекает в сигнальный каскад другую молекулу, называемую LAT (линкер для активации Т-клеток), трансмембранный белок . LAT действует как каркас, способный регулировать проксимальные сигналы TCR зависимым от фосфорилирования способом. Наиболее важными белками, рекрутируемыми фосфорилированными LAT, являются Shc - Grb2 -SOS, PI3K и фосфолипаза C (PLC). Остаток, ответственный за рекрутирование фосфолипазы C-γ1 (PLC-γ1), представляет собой Y132. Это связывание приводит к фосфорилированию и активации PLC-γ1, опосредованному киназой семейства Tec ITK, и, как следствие, к образованию кальция (Ca ²⁺ ) мобилизация ионов и активация важных сигнальных каскадов внутри лимфоцита. К ним относится путь Ras - MEK - ERK , который активирует определенные факторы транскрипции , такие как NFAT , NF-κB и AP-1 . Эти факторы транскрипции регулируют выработку множества генных продуктов, в первую очередь цитокинов , таких как интерлейкин-2 , которые способствуют долгосрочной пролиферации и дифференцировке активированных лимфоцитов. В дополнение к значению Lck и Fyn в передаче сигналов Т-клеточных рецепторов, также было показано, что эти две src киназы играют важную роль в TLR-опосредованной передаче сигналов в Т-клетках.

Функция Lck изучалась с использованием нескольких биохимических методов, включая нокаут гена (нокаутные мыши), клетки Jurkat , дефицитные по Lck (JCaM1.6), и siRNA -опосредованную РНК-интерференцию .

Регулирование активности Lck

Активность Lck может положительно или отрицательно регулироваться присутствием других белков, таких как мембранный белок CD146 , трансмембранная тирозинфосфатаза CD45 и C-концевая киназа Src (Csk). У мышей CD146 напрямую взаимодействует с доменом SH3 свободной от корецепторов LCK через его цитоплазматический домен, способствуя аутофосфорилированию LCK. Роль изоформ CD45 очень мало изучена, известно, что они типоспецифичны и зависят от состояния активации и дифференцировки клеток. В наивных Т-клетках человека изоформа CD45RA встречается чаще, тогда как при активации клеток изоформа CD45R0 экспрессируется в более высоких концентрациях. Мыши экспрессируют низкие уровни высокомолекулярных изоформ (CD45RABC) в тимоцитах или периферических Т-клетках. Низкие уровни CD45RB типичны для праймированных клеток, тогда как высокие уровни CD45RB обнаруживаются как в наивных, так и в праймированных клетках. В целом CD45 способствует активной форме LCK путем дефосфорилирования тирозина (Y192) в его ингибирующем С-концевом хвосте. Последующее транс-аутофосфорилирование тирозина в петле активации lck (Y394) стабилизирует его активную форму, способствуя его открытой конформации. что еще больше усиливает киназную активность и связывание субстрата. Дефосфорилирование сайта Y394 также может регулироваться фосфатазой 1, содержащей домен SH2 (SHP-1), тирозинфосфатазой, обогащенной PEST-доменом (PEP), и протеинтирозинфосфатазой-PEST. Напротив, Csk играет роль, противоположную роли CD45: он фосфорилирует Y505 Lck, способствуя закрытой конформации с ингибированной киназной активностью. Когда и Y394, и Y505 нефосфорилированы, lck проявляет базальную киназную активность, и наоборот, при фосфорилировании lck проявляет активность, аналогичную активности одиночного фосфорилированного Lck Y394.

Структура

Lck представляет собой белок массой 56 килодальтон . N -концевой хвост Lck миристоилирован и пальмитоилирован , что связывает белок с плазматической мембраной клетки. Кроме того, белок содержит домен SH3 , домен SH2 и в С-концевой части тирозинкиназный домен. Двумя основными сайтами фосфорилирования Lck являются тирозины 394 и 505. Первый является сайтом аутофосфорилирования и связан с активацией белка. Последний фосфорилируется с помощью Csk , который ингибирует Lck, поскольку белок сворачивается и связывает свой собственный домен SH2. Таким образом, Lck служит поучительным примером того, что фосфорилирование белка может приводить как к активации, так и к ингибированию.

Lck и болезнь

Мутации в Lck связаны с различными заболеваниями, такими как SCID (тяжелый комбинированный иммунодефицит) или CID. При этих патологиях дисфункциональная активация lck приводит к сбою активации Т-клеток. Многие патологии связаны со сверхэкспрессией Lck, такие как рак, астма, диабет 1, ревматоидный артрит, псориаз, системная красная волчанка, воспалительные заболевания кишечника (болезнь Крона и язвенный колит), отторжение трансплантата, атеросклероз, реакции гиперчувствительности, полиартрит, дерматомиозит. . Увеличение количества lck в эпителиальных клетках толстой кишки может привести к колоректальному раку. Lck также играет роль в тимоме, аутоиммунном заболевании, поражающем тимус. Онкогенез усиливается за счет аномальной пролиферации незрелых тимоцитов из-за низкого уровня Lck.

Лимфоидный белок тирозинфосфатаза (lyp) является одним из супрессоров активности lck, и мутации в этом белке коррелируют с возникновением диабета 1. Повышенная активность lck способствует развитию диабета 1.

Что касается респираторных заболеваний, астма связана с активацией Т-клеток типа th2, дифференцировка которых опосредована lck. Более того, у мышей с несбалансированным количеством lck наблюдается изменение функции легких, что может впоследствии привести к развитию астмы.

Субстраты

Lck тирозин фосфорилирует ряд белков, наиболее важными из которых являются рецептор CD3 , CEACAM1 , ZAP-70 , SLP-76 , рецептор IL-2 , протеинкиназа C , ITK , PLC , SHC , RasGAP , Cbl , Vav1 , и ПИ3К .

Торможение

В покоящихся Т-клетках Lck конститутивно ингибируется фосфорилированием Csk по тирозину 505. Lck также ингибируется дефосфорилированием SHP-1 по тирозину 394. Lck также может ингибироваться убиквитинлигазой Cbl , которая является частью убиквитин -опосредованного пути.

Сарактиниб, специфический ингибитор LCK, нарушает поддержание клеток T-ALL человека in vitro, а также in vivo, воздействуя на эту тирозинкиназу в клетках с высоким уровнем липидных рафтов.

Маситиниб также ингибирует Lck, что может иметь некоторое влияние на его терапевтический эффект при мастоцитоме собак .

Было описано, что ингибитор HSP90 NVP-BEP800 влияет на стабильность киназы LCK и рост Т-клеточных острых лимфобластных лейкозов.

Взаимодействия

Было показано, что Lck взаимодействует с:

• АДАМ15 ,
• CD2 ,
• CD44 ,
• CD4 ,
• КУП-ТФИИ ,
• ДЛГ1 ,
• НОТЧ1 ,
• ПИК3СА ,
• ПТПН6 ,
• ПТПРЦ ,
• UNC119 ,
• БОЛЬНОЙ ,
• УБЭ3А , и
• ЗАП70 .

См. также

• Тирозинкиназа
• Т-клетка

Дальнейшее чтение

• Сасаока Т., Кобаяши М. (август 2000 г.). «Функциональное значение Shc в передаче сигналов инсулина как субстрата инсулинового рецептора» . Эндокринный журнал . 47 (4): 373–381. doi : 10.1507/endocrj.47,373 . ПМИД   11075717 .
• Гольдманн WH (2003). «p56 (lck) Контролирует фосфорилирование филамина (ABP-280) и регулирует киназу фокальной адгезии (pp125 (FAK))». Международная клеточная биология . 26 (6): 567–571. дои : 10.1006/cbir.2002.0900 . ПМИД   12171035 . S2CID   86450727 .
• Мустелин Т., Таскен К. (апрель 2003 г.). «Положительная и отрицательная регуляция активации Т-клеток посредством киназ и фосфатаз» . Биохимический журнал . 371 (Часть 1): 15–27. дои : 10.1042/BJ20021637 . ПМЦ   1223257 . ПМИД   12485116 .
• Замойска Р., Бассон А., Филби А., Легнам Дж., Ловатт М., Седдон Б. (февраль 2003 г.). «Влияние киназ семейства src, Lck и Fyn, на дифференцировку, выживаемость и активацию Т-клеток». Иммунологические обзоры . 191 : 107–118. дои : 10.1034/j.1600-065X.2003.00015.x . ПМИД   12614355 . S2CID   10156186 .
• Сумми Дж. М., Галлик Г. Е. (декабрь 2003 г.). «Киназы семейства Src в прогрессировании и метастазировании опухоли». Обзоры рака и метастазов . 22 (4): 337–358. дои : 10.1023/A:1023772912750 . ПМИД   12884910 . S2CID   12380282 .
• Ливитт С.А., Шон А., Кляйн Дж.К., Манджаппара У., Чайкен И.М., Фрейре Э. (февраль 2004 г.). «Взаимодействие белков ВИЧ-1 gp120 и Nef с клеточными партнерами определяет новую аллостерическую парадигму». Современная наука о белках и пептидах . 5 (1): 1–8. дои : 10.2174/1389203043486955 . ПМИД   14965316 .
• Толструп М., Остергаард Л., Лаурсен А.Л., Педерсен С.Ф., Дах М. (апрель 2004 г.). «ВИЧ/ВИV ускользают от иммунного надзора: сосредоточьтесь на Нефе». Текущие исследования ВИЧ . 2 (2): 141–151. дои : 10.2174/1570162043484924 . ПМИД   15078178 .
• Паласиос Э.Х., Вайс А. (октябрь 2004 г.). «Функция киназ семейства Src, Lck и Fyn, в развитии и активации Т-клеток». Онкоген . 23 (48): 7990–8000. дои : 10.1038/sj.onc.1208074 . ПМИД   15489916 . S2CID   20109652 .
• Джозеф А.М., Кумар М., Митра Д. (январь 2005 г.). «Нэф: «необходимый и принудительный фактор» при ВИЧ-инфекции». Текущие исследования ВИЧ . 3 (1): 87–94. дои : 10.2174/1570162052773013 . ПМИД   15638726 .
• Левинсон А.Д., Опперманн Х., Левинтов Л., Вармус Х.Е., Бишоп Дж.М. (октябрь 1978 г.). «Доказательства того, что трансформирующий ген вируса птичьей саркомы кодирует протеинкиназу, связанную с фосфопротеином». Клетка . 15 (2): 561–572. дои : 10.1016/0092-8674(78)90024-7 . ПМИД   214242 . S2CID   40461709 .
• Томас П.М., Самельсон Л.Е. (июнь 1992 г.). «Закрепленная гликофосфатидилинозитом молекула Thy-1 взаимодействует с протеинтирозинкиназой p60fyn в Т-клетках» . Журнал биологической химии . 267 (17): 12317–12322. дои : 10.1016/S0021-9258(19)49841-4 . ПМИД   1351058 .
• Шеной-Скария А.М., Квонг Дж., Фудзита Т., Ольшови М.В., Шоу А.С., Люблин Д.М. (декабрь 1992 г.). «Передача сигнала через фактор, ускоряющий распад. Взаимодействие гликозил-фосфатидилинозитолового якоря и протеинтирозинкиназ p56lck и p59fyn 1» . Журнал иммунологии . 149 (11): 3535–3541. дои : 10.4049/jimmunol.149.11.3535 . ПМИД   1385527 . S2CID   23189716 .
• Вебер-младший, Белл ГМ, Хан М.Ю., Поусон Т., Имбоден Дж.Б. (август 1992 г.). «Ассоциация тирозинкиназы LCK с фосфолипазой C-гамма 1 после стимуляции рецептора Т-клеточного антигена» . Журнал экспериментальной медицины . 176 (2): 373–379. дои : 10.1084/jem.176.2.373 . ПМК   2119313 . ПМИД   1500851 .
• Чефаи Д., Феррер М., Серпенте Н., Идзиорек Т., Даутри-Варсат А., Дебре П., Висмут Г. (июль 1992 г.). «Интернализация гликопротеина gp120 ВИЧ связана с понижением модуляции мембранных CD4 и p56lck вместе с нарушением активации Т-клеток» . Журнал иммунологии . 149 (1): 285–294. дои : 10.4049/jimmunol.149.1.285 . ПМИД   1535086 . S2CID   25896387 .
• Соула М., Фагард Р., Фишер С. (февраль 1992 г.). «Взаимодействие гликопротеина 160 вируса иммунодефицита человека с CD4 в клетках Jurkat увеличивает аутофосфорилирование p56lck и киназную активность». Международная иммунология . 4 (2): 295–299. дои : 10.1093/интимм/4.2.295 . ПМИД   1535787 .
• Кризис B, Роуз Дж.К. (апрель 1992 г.). «Гликопротеин-предшественник вируса иммунодефицита человека типа 1 сохраняет комплекс CD4-p56lck в эндоплазматическом ретикулуме» . Журнал вирусологии . 66 (4): 2296–2301. doi : 10.1128/JVI.66.4.2296-2301.1992 . ПМК   289024 . ПМИД   1548763 .
• Молина Т.Дж., Кишихара К., Сидеровски Д.П., ван Эвейк В., Нарендран А., Тиммс Е. и др. (май 1992 г.). «Глубокая блокировка развития тимоцитов у мышей, лишенных p56lck». Природа . 357 (6374): 161–164. Бибкод : 1992Natur.357..161M . дои : 10.1038/357161a0 . ПМИД   1579166 . S2CID   4363506 .
• Ёсида Х., Кога Ю., Морой Ю., Кимура Г., Номото К. (февраль 1992 г.). «Влияние p56lck, специфичной для лимфоцитов протеинтирозинкиназы, на образование синцития, индуцированное гликопротеином оболочки вируса иммунодефицита человека». Международная иммунология . 4 (2): 233–242. дои : 10.1093/интимм/4.2.233 . ПМИД   1622897 .
• Ториго Т., О'Коннор Р., Сантоли Д., Рид Дж. К. (август 1992 г.). «Интерлейкин-3 регулирует активность протеин-тирозинкиназы LYN в линиях миелоидных лейкозных клеток» . Кровь . 80 (3): 617–624. дои : 10.1182/blood.V80.3.617.617 . ПМИД   1638019 .

Внешние ссылки

• lck + киназа в Национальной медицинской библиотеке США по медицинским предметным рубрикам (MeSH)
• Обзор всей структурной информации, доступной в PDB для UniProt : P06239 (тирозин-протеинкиназа Lck) в PDBe-KB .