Тирозин-протеинкиназа SYK
| БОЛЬНОЙ | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|
 | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| Идентификаторы | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| Псевдонимы | SYK , p72-Syk, тирозинкиназа селезенки, тирозинкиназа, связанная с селезенкой, IMD82 | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| Внешние идентификаторы | ОМИМ : 600085 ; МГИ : 99515 ; Гомологи : 2390 ; GeneCards : СИК ; ОМА : БОЛЬНЫЕ - ортологи | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| Викиданные | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Тирозин-протеинкиназа SYK , также известная как тирозинкиназа селезенки , представляет собой фермент , который у человека кодируется SYK геном . [ 5 ] [ 6 ] [ 7 ]
Функция
[ редактировать ]SYK, наряду с ZAP70 , является членом семейства тирозинкиназ Syk . Эти цитоплазматические нерецепторные тирозинкиназы имеют характерный двойной домен SH2, разделенный линкерным доменом. Однако активация SYK в меньшей степени зависит от фосфорилирования киназами семейства Src, чем ZAP70. [ 8 ] SYK и ZAP70 имеют общее эволюционное происхождение и отделились от общего предка челюстных позвоночных . [ 9 ]
Хотя Syk и ZAP70 экспрессируются преимущественно в кроветворных тканях, Syk экспрессируют и различные ткани. Внутри В- и Т-клеток соответственно Syk и ZAP70 передают сигналы от рецептора В-клеток и рецептора Т-клеток . [ 10 ] Syk играет аналогичную роль в передаче сигналов от различных рецепторов клеточной поверхности, включая CD74 , рецептор Fc и интегрины .
Функция во время разработки
[ редактировать ]Мыши, у которых полностью отсутствует Сик (Syk −/− , Syk-нокаут) погибают во время эмбрионального развития, примерно в середине беременности. У них наблюдаются выраженные дефекты развития лимфатической системы. В норме лимфатическая система и кровеносная система строго отделены друг от друга. Однако у мышей с дефицитом Syk лимфатические и кровеносные сосуды образуют аномальные шунты, что приводит к утечке крови в лимфатическую систему. Причина этого фенотипа была установлена с помощью подхода картирования генетических судеб, показавшего, что Syk экспрессируется в миелоидных клетках, которые обеспечивают правильное разделение лимфатической и кровеносной систем во время эмбриогенеза и за его пределами. Таким образом, Сик является важным регулятором развития лимфатической системы мышей. [ 11 ]
Клиническое значение
[ редактировать ]Аномальная функция Syk была вовлечена в несколько случаев гемопоэтических злокачественных опухолей, включая транслокации с участием Itk и Tel . Конститутивная активность Syk может трансформировать В-клетки. Некоторые трансформирующие вирусы содержат « мотивы активации тирозина иммунорецепторов » (ITAM), которые приводят к активации Syk, включая вирус Эпштейна-Барра , вирус лейкемии крупного рогатого скота и вирус опухоли молочной железы мышей .
Ингибирование SYK
[ редактировать ]Учитывая центральную роль SYK в передаче активирующих сигналов внутри B-клеток, подавление этой тирозинкиназы может помочь в лечении злокачественных новообразований B-клеток и аутоиммунных заболеваний . [ нужна ссылка ]
Ингибирование Syk было предложено в качестве терапии как лимфомы , так и хронического лимфоцитарного лейкоза . [ нужна ссылка ] Ингибиторы Syk находятся в стадии клинической разработки, включая цердулатиниб и энтосплетиниб . [ 12 ] Другие ингибиторы передачи сигналов B-клеточного рецептора (BCR), включая ибрутиниб (PCI-32765), который ингибирует BTK, [ 13 ] и иделалисиб (ингибитор PI3K – CAL-101/GS-1101) также проявил активность при этих заболеваниях. [ 14 ]
Перорально активный ингибитор SYK фостаматиниб (R788) при лечении иммунной тромбоцитопении . [ 15 ]
ингибитор Syk нилвадипин Было показано, что регулирует выработку бета-амилоида и фосфорилирование тау и, следовательно, был предложен для лечения болезни Альцгеймера. [ 16 ] и вступил в III фазу клинических испытаний. [ 17 ]
Эпителиальные злокачественные новообразования
[ редактировать ]Роль Syk в эпителиальных злокачественных новообразованиях противоречива. Некоторые авторы предположили, что аномальная функция Syk способствует трансформации при раке носоглотки и раке головы и шеи, в то время как другие авторы предположили, что он играет роль супрессора опухоли при раке молочной железы и желудка .
Без Syk, белка, который он производит, и генетического нарушения в группе из 55 генов, которые, как полагают, также контролируются Syk, карциномой протоков молочной железы in situ (DCIS молочной железы, которая может стать инвазивной), считается, что рак имеет заметно увеличенную склонность к инвазии и метастазированию. [ 18 ]
Взаимодействия
[ редактировать ]Было показано, что Сик взаимодействует с:
- Ген Cbl [ 19 ] [ 20 ] [ 21 ]
- ЦРКЛ , [ 22 ]
- ФКГР2А , [ 23 ] [ 24 ]
- ФИН , [ 25 ] [ 26 ]
- Грб2 , [ 27 ] [ 28 ]
- Лкк , [ 29 ]
- ЛИН , [ 30 ]
- ПТК2 , [ 31 ]
- ПТПН6 , [ 27 ] [ 32 ] и
- ВАВ1 . [ 19 ] [ 33 ] [ 34 ]
Ссылки
[ редактировать ]- ^ Jump up to: а б с GRCh38: Версия Ensembl 89: ENSG00000165025 – Ensembl , май 2017 г.
- ^ Jump up to: а б с GRCm38: выпуск Ensembl 89: ENSMUSG00000021457 – Ensembl , май 2017 г.
- ^ «Ссылка на Human PubMed:» . Национальный центр биотехнологической информации, Национальная медицинская библиотека США .
- ^ «Ссылка на Mouse PubMed:» . Национальный центр биотехнологической информации, Национальная медицинская библиотека США .
- ^ «Ген Энтрез: SYK Тирозинкиназа селезенки» .
- ^ Чан AC, Ивасима М, Терк CW, Вайс А (ноябрь 1992 г.). «ZAP-70: протеин-тирозинкиназа массой 70 кДа, которая связана с дзета-цепью TCR». Клетка . 71 (4): 649–62. дои : 10.1016/0092-8674(92)90598-7 . ПМИД 1423621 . S2CID 54326428 .
- ^ Ку Г, Малиссен Б, Маттей М.Г. (1994). «Хромосомное расположение генов тирозинкиназы Syk и ZAP-70 у мышей и людей». Иммуногенетика . 40 (4): 300–2. дои : 10.1007/BF00189976 . ПМИД 8082894 . S2CID 33774157 .
- ^ Фасбендер Ф, Клаус М, Вингерт С, Сандаски М, Ватцл К (07 июля 2017 г.). «Дифференциальные требования к киназам семейства Src при SYK или ZAP70-опосредованном фосфорилировании SLP-76 в лимфоцитах» . Границы в иммунологии . 8 : 789. дои : 10.3389/fimmu.2017.00789 . ПМК 5500614 . ПМИД 28736554 .
- ^ Стаал Дж., Дриг И., Хэгман М., Борги А., Хульпио П., Ливенс Л. и др. (2018). «Древнее происхождение CARD-спиральной катушки/Bcl10/MALT1-подобного сигнального комплекса паракаспазы указывает на неизвестные критические функции» . Границы в иммунологии . 9 : 1136. дои : 10.3389/fimmu.2018.01136 . ПМК 5978004 . ПМИД 29881386 .
- ^ Мочай А., Руланд Дж., Тыбулевич В.Л. (июнь 2010 г.). «Тирозинкиназа SYK: решающий игрок в разнообразных биологических функциях» . Обзоры природы. Иммунология . 10 (6): 387–402. дои : 10.1038/nri2765 . ПМЦ 4782221 . ПМИД 20467426 .
- ^ Бёмер Р., Нойхаус Б., Бюрен С., Чжан Д., Стелинг М., Бёк Б., Кифер Ф. (март 2010 г.). «Регуляция лимфангиогенеза развития с помощью лейкоцитов Syk (+)» . Развивающая клетка . 18 (3): 437–49. дои : 10.1016/j.devcel.2010.01.009 . ПМИД 20230750 .
- ^ Шарман Дж., Ди Паоло Дж. (2016). «Нацеливание на сигнальные киназы B-клеточных рецепторов при хроническом лимфоцитарном лейкозе: перспективы энтосплетиниба» . Терапевтические достижения в гематологии . 7 (3): 157–70. дои : 10.1177/2040620716636542 . ПМЦ 4872176 . ПМИД 27247756 .
- ^ Роскоски Р. (2016). «Ингибирование ибрутинибом протеин-тирозинкиназы Брутона (ВТК) при лечении В-клеточных новообразований». Фармакологические исследования . 113 (Часть А): 395–408. дои : 10.1016/J.phrs.2016.09.011 . ПМИД 27641927 .
- ^ Чеа Сай, Фаулер, Нью-Хэмпшир (2016). «Иделалисиб в лечении лимфомы» . Кровь . 128 (3): 331–6. дои : 10.1182/blood-2016-02-702761 . ПМК 5161010 . ПМИД 27252232 .
- ^ Скотт И.С., Скотт Д.Л. (2014). «Ингибиторы тирозинкиназы селезенки при ревматоидном артрите: где мы сейчас?». Наркотики . 74 (4): 415–22. дои : 10.1007/s40265-014-0193-9 . ПМИД 24610702 . S2CID 24168330 .
- ^ Пэрис Д., Айт-Гезала Г., Бахмайер С., Лако Г., Болье-Абделахад Д., Лин Ю., Джин С., Кроуфорд Ф., Муллан М. (декабрь 2014 г.). «Тирозинкиназа селезенки (Syk) регулирует выработку бета-амилоида при болезни Альцгеймера и гиперфосфорилирование тау» . Журнал биологической химии . 289 (49): 33927–44. дои : 10.1074/jbc.M114.608091 . ПМЦ 4256331 . ПМИД 25331948 .
- ^ Лоулор П.Б. (3 марта 2017 г.). «Испытание III фазы нилвадипина для лечения болезни Альцгеймера» . ClinicalTrials.gov . Проверено 2 апреля 2017 г.
- ^ Бланкато Дж., Грейвс А., Рашиди Б., Морони М., Чобе Л., Оздемирли М., Каллакури Б., Макамби К.Х., Мариан С., Мюллер С.С. (2014). «Потеря аллелей SYK и роль генов, регулируемых Syk, в выживаемости при раке молочной железы» . ПЛОС ОДИН . 9 (2): е87610. Бибкод : 2014PLoSO...987610B . дои : 10.1371/journal.pone.0087610 . ПМЦ 3921124 . ПМИД 24523870 .
- ^ Jump up to: а б Бертаньоло В., Маркизио М., Бругноли Ф., Бавеллони А., Боккафогли Л., Коламусси М.Л., Капитани С. (апрель 2001 г.). «Потребность в тирозин-фосфорилированном Vav для морфологической дифференцировки клеток HL-60, обработанных полностью транс-ретиноевой кислотой». Рост и дифференцировка клеток . 12 (4): 193–200. ПМИД 11331248 .
- ^ Люфер М.Л., Рао Н., Лилль Н.Л., Андониу С.Э., Мияке С., Кларк Э.А., Друкер Б., Группа H (декабрь 1998 г.). «Cbl-опосредованная негативная регуляция тирозинкиназы Syk. Критическая роль связывания фосфотирозин-связывающего домена Cbl с фосфотирозином Syk 323» . Журнал биологической химии . 273 (52): 35273–81. дои : 10.1074/jbc.273.52.35273 . ПМИД 9857068 .
- ^ Меландер Ф., Андерссон Т., Диб К. (март 2003 г.). «Fgr, но не тирозинкиназа Syk, является мишенью для бета-2-интегрин-индуцированного c-Cbl-опосредованного убиквитинирования в прикрепленных нейтрофилах человека» . Биохимический журнал . 370 (Часть 2): 687–94. дои : 10.1042/BJ20021201 . ПМЦ 1223185 . ПМИД 12435267 .
- ^ Ода А., Окс Х.Д., Ласки Л.А., Спенсер С., Одзаки К., Фудзихара М., Ханда М., Икебучи К., Икеда Х. (май 2001 г.). «CrkL является адаптером для белка синдрома Вискотта-Олдрича и Syk» . Кровь . 97 (9): 2633–9. дои : 10.1182/blood.V97.9.2633 . ПМИД 11313252 .
- ^ Ибаррола I, Воссебельд П.Дж., Хомбург CH, Телен М., Роос Д., Верховен А.Дж. (июль 1997 г.). «Влияние фосфорилирования тирозина на взаимодействие белка с FcgammaRIIa» . Biochimica et Biophysical Acta (BBA) - Исследования молекулярных клеток . 1357 (3): 348–58. дои : 10.1016/S0167-4889(97)00034-7 . ПМИД 9268059 .
- ^ Ким М.К., Пан XQ, Хуан З.И., Хантер С., Хван П.Х., Индик З.К., Шрайбер А.Д. (январь 2001 г.). «Fc-гамма-рецепторы различаются по своим структурным требованиям для взаимодействия с тирозинкиназой Syk на начальных этапах передачи сигнала для фагоцитоза». Клиническая иммунология . 98 (1): 125–32. дои : 10.1006/clim.2000.4955 . ПМИД 11141335 .
- ^ Декерт М., Элли С., Альтман А., Лю Ю.К. (апрель 1998 г.). «Координированная регуляция фосфорилирования тирозина Cbl тирозинкиназами Fyn и Syk» . Журнал биологической химии . 273 (15): 8867–74. дои : 10.1074/jbc.273.15.8867 . ПМИД 9535867 .
- ^ Чунг Дж., Гао А.Г., Фрейзер В.А. (июнь 1997 г.). «Тромбспондин действует через связанный с интегрином белок, активируя интегрин тромбоцитов альфаIIbbeta3» . Журнал биологической химии . 272 (23): 14740–6. дои : 10.1074/jbc.272.23.14740 . ПМИД 9169439 .
- ^ Jump up to: а б Ганджу Р.К., Брубейкер С.А., Чернок Р.Д., Авраам С., Групман Дж.Э. (июнь 2000 г.). «Бета-хемокиновый рецептор CCR5 передает сигналы через SHP1, SHP2 и Syk» . Журнал биологической химии . 275 (23): 17263–8. дои : 10.1074/jbc.M000689200 . ПМИД 10747947 .
- ^ Сачи А., Лю В.К., Видаль М., Гарбай С., Ренду Ф., Бачело-Лоза С. (май 2002 г.). «Дифференциальный эффект ингибирования взаимодействий Grb2-SH3 при активации тромбоцитов, индуцированной тромбином и взаимодействием рецептора Fc» . Биохимический журнал . 363 (Часть 3): 717–25. дои : 10.1042/0264-6021:3630717 . ПМЦ 1222524 . ПМИД 11964172 .
- ^ Том М., Дюплей П., Гуттингер М., Акуто О. (июнь 1995 г.). «Syk и ZAP-70 опосредуют привлечение p56lck/CD4 к активированному комплексу рецептор Т-клеток/CD3/дзета» . Журнал экспериментальной медицины . 181 (6): 1997–2006. дои : 10.1084/jem.181.6.1997 . ПМК 2192070 . ПМИД 7539035 .
- ^ Сидоренко С.П., Лоу К.Л., Чандран К.А., Кларк Э.А. (январь 1995 г.). «Тирозинкиназа p72Syk селезенки человека связывается с киназой p53/56Lyn семейства Src и фосфопротеином массой 120 кДа» . Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки . 92 (2): 359–63. Бибкод : 1995ПНАС...92..359С . дои : 10.1073/pnas.92.2.359 . ПМК 42739 . ПМИД 7831290 .
- ^ Сада К., Минами Ю., Ямамура Х. (сентябрь 1997 г.). «Перемещение протеин-тирозинкиназы Syk в сеть актиновых филаментов и последующая ассоциация с Fak» . Европейский журнал биохимии . 248 (3): 827–33. дои : 10.1111/j.1432-1033.1997.00827.x . ПМИД 9342235 .
- ^ Дастин Л.Б., Плас Д.Р., Вонг Дж., Ху Ю.Т., Сото С., Чан А.С., Томас М.Л. (март 1999 г.). «Экспрессия домена 2 доминантно-негативной src-гомологии, содержащего протеин тирозинфосфатазу-1, приводит к увеличению активности тирозинкиназы Syk и активации B-клеток» . Журнал иммунологии . 162 (5): 2717–24. дои : 10.4049/jimmunol.162.5.2717 . ПМИД 10072516 .
- ^ Декерт М., Тартар-Декерт С., Кутюр С., Мустелин Т., Альтман А. (декабрь 1996 г.). «Функциональные и физические взаимодействия киназ семейства Syk с продуктом протоонкогена Vav» . Иммунитет . 5 (6): 591–604. дои : 10.1016/S1074-7613(00)80273-3 . ПМИД 8986718 .
- ^ Сонг Дж.С., Гомес Дж., Станкато Л.Ф., Ривера Дж. (октябрь 1996 г.). «Ассоциация Vav-содержащего сигнального комплекса p95 с гамма-цепью FcepsilonRI в линии тучных клеток RBL-2H3. Доказательства конститутивной ассоциации in vivo Vav с Grb2, Raf-1 и ERK2 в активном комплексе» . Журнал биологической химии . 271 (43): 26962–70. дои : 10.1074/jbc.271.43.26962 . ПМИД 8900182 .
Дальнейшее чтение
[ редактировать ]- Тернер М., Швайгоффер Э., Колуччи Ф., Ди Санто Дж.П., Тыбулевич В.Л. (март 2000 г.). «Тирозинкиназа SYK: важные функции передачи сигналов иммунорецепторов». Иммунология сегодня . 21 (3): 148–54. дои : 10.1016/S0167-5699(99)01574-1 . ПМИД 10689303 .
- Фруман Д.А., Саттертуэйт А.Б., Витте О.Н. (июль 2000 г.). «Xid-подобные фенотипы: сигналосома В-клеток обретает форму» . Иммунитет . 13 (1): 1–3. дои : 10.1016/S1074-7613(00)00002-9 . ПМИД 10933389 .
- Янаги С., Инатоме Р., Такано Т., Ямамура Х. (ноябрь 2001 г.). «Экспрессия Syk и новые функции в самых разных тканях». Связь с биохимическими и биофизическими исследованиями . 288 (3): 495–8. дои : 10.1006/bbrc.2001.5788 . ПМИД 11676469 .
- Тохьяма Ю., Ямамура Х. (2006). «Комплемент-опосредованный фагоцитоз - роль Сыка» . ИУБМБ Жизнь . 58 (5–6): 304–8. дои : 10.1080/15216540600746377 . ПМИД 16754322 . S2CID 41684033 .
- Шимеинский Дж., Моксай А., Вальцог Б. (август 2007 г.). «Активация нейтрофилов посредством бета2-интегринов (CD11/CD18): молекулярные механизмы и клинические последствия». Тромбоз и гемостаз . 98 (2): 262–73. дои : 10.1160/ч07-02-0156 . ПМИД 17721605 . S2CID 41094726 .
Внешние ссылки
[ редактировать ]- Syk + киназа в Национальной медицинской библиотеке США по медицинским предметным рубрикам (MeSH)
- Обзор всей структурной информации, доступной в PDB для UniProt : P43405 (тирозин-протеинкиназа SYK) в PDBe-KB .
галерея PDB |
|---|
