Протоонкогенная тирозин-протеинкиназа Src
| СРЦ | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|
| |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| Идентификаторы | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| Псевдонимы | SRC , ASV, SRC1, c-p60-Src, протоонкоген SRC, нерецепторная тирозинкиназа, THC6 | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| Внешние идентификаторы | Опустить : 190090 ; МГИ : 98397 ; Гомологен : 21120 ; GeneCards : SRC ; ОМА : SRC – ортологи | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| Номер ЕС | 2.7.10.2 | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| Викиданные | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Протоонкогенная тирозинкиназа Src , также известная как протоонкоген c-Src , или просто c-Src (клеточный Src; произносится как «саркома», так как это сокращение от саркомы ), представляет собой нерецепторный тирозинкиназный белок, который у человека кодируется SRC геном . Он принадлежит к семейству киназ семейства Src и подобен гену v-Src (вирусный Src) вируса саркомы Рауса . Он включает домен SH2 , домен SH3 и домен тирозинкиназы . два варианта транскрипта, кодирующие один и тот же белок. Для этого гена обнаружено [5]
c-Src фосфорилирует специфические остатки тирозина в других тирозинкиназах . Он играет роль в регуляции эмбрионального развития и роста клеток. Предполагается, что повышенный уровень активности c-Src связан с прогрессированием рака, стимулируя другие сигналы. [6] Мутации в c-Src могут быть вовлечены в злокачественное прогрессирование рака толстой кишки . c-Src не следует путать с CSK (C-концевой киназой Src), ферментом , который фосфорилирует c-Src на его C-конце и обеспечивает негативную регуляцию ферментативной активности Src.
c-Src первоначально был открыт американскими учёными Дж. Майклом Бишопом и Гарольдом Э. Вармусом , за что они были удостоены Нобелевской премии по физиологии и медицине 1989 года . [7]
Открытие [ править ]
В 1979 году Дж. Майкл Бишоп и Гарольд Э. Вармус обнаружили, что нормальные цыплята обладают геном, который структурно тесно связан с v-Src . [8] Нормальный клеточный ген получил название c-src (клеточный-src). [9] Это открытие изменило нынешнее представление о раке с модели, согласно которой рак вызывается чужеродным веществом (вирусным геном), на модель, согласно которой ген, который обычно присутствует в клетке, может вызывать рак. Считается, что в какой-то момент предковый вирус ошибочно включил ген c-Src своего клеточного хозяина. В конце концов этот нормальный ген мутировал в аномально функционирующий онкоген вируса саркомы Рауса . Как только онкоген будет трансфецирован обратно в курицу, это может привести к раку.
Структура [ править ]
Существует 9 членов семейства киназ Src: c-Src, Yes , Fyn , Fgr , Yrk , Lyn , Blk , Hck и Lck . [10] Экспрессия этих членов семейства Src неодинакова во всех тканях и типах клеток. Src, Fyn и Yes экспрессируются повсеместно во всех типах клеток, тогда как остальные обычно обнаруживаются в гемопоэтических клетках. [11] [12] [13] [14]
c-Src состоит из 6 функциональных областей: домена 4 гомологии Src (домен SH4), уникальной области, домена SH3 , домена SH2 , каталитического домена и короткого регуляторного хвоста. [15] Когда Src неактивен, фосфорилированная группа тирозина в положении 527 взаимодействует с доменом SH2, что помогает домену SH3 взаимодействовать с гибким линкерным доменом и тем самым удерживает неактивную единицу прочно связанной. Активация c-Src вызывает дефосфорилирование тирозина 527. Это вызывает аллостерию дальнего действия посредством динамики белковых доменов , вызывая дестабилизацию структуры, что приводит к открытию SH3, SH2 и киназных доменов и аутофосфорилированию остаток тирозин 416. [16] [17] [18]
Аутофосфорилирование Y416, а также фосфорилирование выбранных субстратов Src усиливается за счет димеризации c-Src. [19] Димеризация c-Src опосредуется взаимодействием миристоилированной N-концевой области одного партнера и киназного домена другого партнера. [19] Во взаимодействии участвуют как присоединенная к N-концу миристиновая кислота, так и пептидные последовательности уникального региона. [19] Учитывая универсальность, присущую этой внутренне неупорядоченной области, ее многосайтовое фосфорилирование и ее дивергенцию внутри семейства, этот уникальный домен, вероятно, функционирует как центральный сигнальный узел, контролирующий большую часть ферментативной активности и уникальные функции киназ семейства Src. [19]
c-Src может активироваться многими трансмембранными белками, включая: рецепторы адгезии , рецепторные тирозинкиназы , рецепторы, связанные с G-белком , и рецепторы цитокинов . В большинстве исследований изучались рецепторные тирозинкиназы, примерами которых являются путь рецептора фактора роста тромбоцитов (PDGFR) и рецептора эпидермального фактора роста (EGFR).
Src содержит по крайней мере три гибких белковых домена , которые в сочетании с миристоилированием могут опосредовать прикрепление к мембранам и определять субклеточную локализацию. [20]
Функция [ править ]
Этот протоонкоген может играть роль в регуляции эмбрионального развития и роста клеток.
Когда src активирован, он способствует выживанию, ангиогенеза , пролиферации путям и инвазии. Он также регулирует ангиогенные факторы и проницаемость сосудов после очаговой ишемии-реперфузии головного мозга. [21] [22] и регулирует активность матриксной металлопротеиназы-9 после внутримозгового кровоизлияния. [23]
Роль раке в
Активация пути c-Src наблюдалась примерно в 50% опухолей толстой кишки, печени, легких, молочной железы и поджелудочной железы. [24] Поскольку активация c-Src приводит к стимулированию путей выживания, ангиогенеза, пролиферации и инвазии, наблюдается аберрантный рост опухолей при раке. Общий механизм заключается в том, что существуют генетические мутации, которые приводят к повышенной активности или сверхэкспрессии c-Src, что приводит к постоянной активации c-Src.
Рак толстой кишки [ править ]
Активность c-Src лучше всего охарактеризована при раке толстой кишки. Исследователи показали, что экспрессия Src в предраковых полипах в 5–8 раз выше, чем в нормальной слизистой оболочке. [25] [26] [27] Также было показано, что повышенные уровни c-Src коррелируют с поздними стадиями опухоли, размером опухоли и метастатическим потенциалом опухолей. [28] [29]
Рак молочной железы [ править ]
EGFR активирует c-Src, тогда как EGF также увеличивает активность c-Src. Кроме того, сверхэкспрессия c-Src увеличивает реакцию EGFR-опосредованных процессов. Таким образом, и EGFR, и c-Src усиливают эффекты друг друга. Повышенные уровни экспрессии c-Src были обнаружены в тканях рака молочной железы человека по сравнению с нормальными тканями. [30] [31] [32]
Сверхэкспрессия рецептора 2 эпидермального фактора роста человека (HER2), также известного как erbB2, коррелирует с худшим прогнозом рака молочной железы. [33] [34] Таким образом, c-Src играет ключевую роль в опухолевом прогрессировании рака молочной железы.
Рак простаты [ править ]
Члены киназ семейства Src Src, Lyn и Fgr экспрессируются на высоком уровне в злокачественных клетках простаты по сравнению с нормальными клетками простаты. [35] Когда первичные клетки простаты обрабатывали KRX-123, который является ингибитором Lyn, клетки in vitro снижали пролиферацию, миграцию и инвазивный потенциал. [36] Таким образом, использование ингибиторов тирозинкиназы является возможным способом замедления прогрессирования рака простаты.
мишень наркотиков для Как
Для терапевтического применения был разработан ряд ингибиторов тирозинкиназы, нацеленных на тирозинкиназу c-Src (а также родственные тирозинкиназы). [37] Одним из ярких примеров является дазатиниб , который был одобрен для лечения хронического миелолейкоза (ХМЛ) и острого лимфоцитарного лейкоза с филадельфийской хромосомой (PH+). [38] Дазатиниб также проходит клинические испытания по применению при неходжкинской лимфоме, метастатическом раке молочной железы и раке простаты. Другие препараты-ингибиторы тирозинкиназы, находящиеся на стадии клинических испытаний, включают босутиниб , [39] бафетиниб , саракатиниб (AZD-0530), Xll-999, KX01 и XL228. [6] Было описано, что ингибитор HSP90 NVP-BEP800 влияет на стабильность тирозинкиназы Src и рост Т-клеточных и В-клеточных острых лимфобластных лейкозов. [40]
Взаимодействие [ править ]
Было показано, что Src (ген) взаимодействует со следующими сигнальными путями:
Дополнительные изображения [ править ]
 |
|
Ссылки [ править ]
- ^ Jump up to: Перейти обратно: а б с GRCh38: Версия Ensembl 89: ENSG00000197122 – Ensembl , май 2017 г.
- ^ Jump up to: Перейти обратно: а б с GRCm38: выпуск Ensembl 89: ENSMUSG00000027646 – Ensembl , май 2017 г.
- ^ «Ссылка на Human PubMed:» . Национальный центр биотехнологической информации, Национальная медицинская библиотека США .
- ^ «Ссылка на Mouse PubMed:» . Национальный центр биотехнологической информации, Национальная медицинская библиотека США .
- ^ «Ген Энтреза: гомолог вирусного онкогена саркомы SRC v-src (Шмидта-Руппина А-2) (птичий)» .
- ^ Jump up to: Перейти обратно: а б Уилер Д.Л., Иида М., Данн Э.Ф. (июль 2009 г.). «Роль Src в солидных опухолях» . Онколог . 14 (7): 667–78. doi : 10.1634/теонколог.2009-0009 . ПМЦ 3303596 . ПМИД 19581523 .
- ^ «Нобелевская премия по физиологии и медицине 1989 года: Дж. Майкл Бишоп, Гарольд Э. Вармус» . Нобелевская премия.org. 09.10.1989.
за открытие «клеточного происхождения ретровирусных онкогенов»
- ^ Стехелин Д., Фудзита Д.Д., Пэджетт Т., Вармус Х.Э., Бишоп Дж.М. (1977). «Детекция и подсчет трансформационно-дефектных штаммов вируса саркомы птиц методом молекулярной гибридизации». Вирусология . 76 (2): 675–84. дои : 10.1016/0042-6822(77)90250-1 . ПМИД 190771 .
- ^ Опперманн Х., Левинсон А.Д., Вармус Х.Э., Левинтов Л., Бишоп Дж.М. (апрель 1979 г.). «Неинфицированные клетки позвоночных содержат белок, который тесно связан с продуктом трансформирующего гена вируса птичьей саркомы (src)» . Учеб. Натл. акад. наук. США . 76 (4): 1804–8. Бибкод : 1979PNAS...76.1804O . дои : 10.1073/pnas.76.4.1804 . ПМЦ 383480 . ПМИД 221907 .
- ^ Томас С.М., Брюгге Дж.С. (1997). «Клеточные функции, регулируемые киназами семейства Src». Анну. Преподобный Cell Dev. Биол . 13 : 513–609. дои : 10.1146/annurev.cellbio.13.1.513 . ПМИД 9442882 .
- ^ Канс В.Г., Крейвен Р.Дж., Бергман М., Сюй Л., Алитало К., Лю Э.Т. (декабрь 1994 г.). «Рак, новая ядерная тирозинкиназа, экспрессируемая в эпителиальных клетках». Рост клеток отличается . 5 (12): 1347–55. ПМИД 7696183 .
- ^ Ли Дж., Ван З., Луох С.М., Вуд В.И., Скадден Д.Т. (январь 1994 г.). «Клонирование FRK, нового гена, кодирующего внутриклеточную SRC-подобную тирозинкиназу человека». Джин . 138 (1–2): 247–51. дои : 10.1016/0378-1119(94)90817-6 . ПМИД 7510261 .
- ^ Оберг-Уэлш К, Уэлш М (январь 1995 г.). «Клонирование BSK, мышиного гомолога FRK со специфическим характером распределения в тканях». Джин . 152 (2): 239–42. дои : 10.1016/0378-1119(94)00718-8 . ПМИД 7835707 .
- ^ Тувесон М., Альбрехт Д., Цюрхер Г., Андрес А.С., Земиецкий А. (апрель 1995 г.). «iyk, новая внутриклеточная протеинтирозинкиназа, дифференциально экспрессирующаяся в молочной железе и кишечнике мышей». Биохим. Биофиз. Рез. Коммун . 209 (2): 582–9. дои : 10.1006/bbrc.1995.1540 . ПМИД 7733928 .
- ^ Арбесу М., Маффей М., Кордейру Т.Н., Тейшейра Х.М., Перес Ю., Бернадо П., Рош С., Понс М. (март 2017 г.). «Уникальный домен образует нечеткий внутримолекулярный комплекс в киназах семейства Src» . Структура . 25 (4): 630–640.e4. дои : 10.1016/j.str.2017.02.011 . ПМИД 28319009 .
- ^ Купер Дж.А., Гулд К.Л., Картрайт К.А., Хантер Т. (март 1986 г.). «Tyr527 фосфорилируется в pp60c-src: значение для регуляции». Наука . 231 (4744): 1431–4. Бибкод : 1986Sci...231.1431C . дои : 10.1126/science.2420005 . ПМИД 2420005 .
- ^ Окада М., Накагава Х. (декабрь 1989 г.). «Протеинтирозинкиназа, участвующая в регуляции функции pp60c-src» . Ж. Биол. Хим . 264 (35): 20886–93. дои : 10.1016/S0021-9258(19)30019-5 . ПМИД 2480346 .
- ^ Нада С., Окада М., Маколи А., Купер Дж.А., Накагава Х. (май 1991 г.). «Клонирование комплементарной ДНК протеин-тирозинкиназы, которая специфически фосфорилирует негативный регуляторный сайт p60c-src». Природа . 351 (6321): 69–72. Бибкод : 1991Natur.351...69N . дои : 10.1038/351069a0 . ПМИД 1709258 . S2CID 4363527 .
- ^ Jump up to: Перейти обратно: а б с д Спасов Д.С., Руис-Саенс А., Пипл А., Моассер М.М. (октябрь 2018 г.). «Функция димеризации в внутренне неупорядоченной N-концевой области Src» . Представитель ячейки . 25 (2): 6449–463. дои : 10.1016/j.celrep.2018.09.035 . ПМК 6226010 . ПМИД 30304684 .
- ^ Каплан Дж. М., Вармус Х. Е., епископ Дж. М. (март 1990 г.). «Белок src содержит несколько доменов для специфического прикрепления к мембранам» . Молекулярная и клеточная биология . 10 (3): 1000–9. дои : 10.1128/mcb.10.3.1000 . ПМК 360952 . ПМИД 1689455 .
- ^ Зань Л, Ву Х, Цзян Дж, Чжао С, Сун Ю, Тэн Г, Ли Х, Цзя Ю, Чжоу М, Чжан Икс, Ци Дж, Ван Дж (2011). «Временной профиль Src, SSeCKS и ангиогенных факторов после фокальной ишемии головного мозга: корреляции с ангиогенезом и отеком мозга» . Нейрохим. Межд . 58 (8): 872–9. doi : 10.1016/j.neuint.2011.02.014 . ПМК 3100427 . ПМИД 21334414 .
- ^ Зань Л, Чжан Х, Си Ю, Ву Х, Сун Ю, Тэн Г, Ли Х, Ци Дж, Ван Дж (2013). «Src регулирует ангиогенные факторы и проницаемость сосудов после фокальной ишемии-реперфузии головного мозга» . Нейронаука . 262 (3): 118–128. doi : 10.1016/j.neuroscience.2013.12.060 . ПМЦ 3943922 . ПМИД 24412374 .
- ^ Чжао X, Ву Т, Чанг К.Ф. и др. (2015). «Токсическая роль рецептора простагландина E2 EP1 после внутримозгового кровоизлияния у мышей» . Мозговое поведение. Иммунитет . 46 : 293–310. дои : 10.1016/j.bbi.2015.02.011 . ПМК 4422065 . ПМИД 25697396 .
- ^ Дем С.М., Бонэм К. (апрель 2004 г.). «Экспрессия гена SRC при раке человека: роль активации транскрипции». Биохим. Клеточная Биол . 82 (2): 263–74. дои : 10.1139/o03-077 . ПМИД 15060621 .
- ^ Болен Дж.Б., Розен Н., Израиль, Массачусетс (ноябрь 1985 г.). «Повышенная активность тирозилкиназы pp60c-src в нейробластомах человека связана с аминоконцевым фосфорилированием тирозина продукта гена src» . Учеб. Натл. акад. наук. США . 82 (21): 7275–9. Бибкод : 1985PNAS...82.7275B . дои : 10.1073/pnas.82.21.7275 . ПМК 390832 . ПМИД 2414774 .
- ^ Картрайт К.А., Кампс М.П., Мейслер А.И., Пипас Дж.М. , Экхарт В. (июнь 1989 г.). «Активация pp60c-src при карциноме толстой кишки человека» . Дж. Клин. Инвестируйте . 83 (6): 2025–33. дои : 10.1172/JCI114113 . ПМК 303927 . ПМИД 2498394 .
- ^ Таламонти М.С., Ро М.С., Керли С.А., Галлик Дж.Е. (январь 1993 г.). «Повышение активности и уровня pp60c-src на прогрессирующих стадиях колоректального рака человека» . Дж. Клин. Инвестируйте . 91 (1): 53–60. дои : 10.1172/JCI116200 . ПМК 329994 . ПМИД 7678609 .
- ^ Алигайер Х., Бойд Д.Д., Хейсс М.М., Абдалла Е.К., Керли С.А., Галлик Г.Е. (январь 2002 г.). «Активация киназы Src при первичном колоректальном раке: показатель плохого клинического прогноза» . Рак . 94 (2): 344–51. дои : 10.1002/cncr.10221 . ПМИД 11900220 . S2CID 2103781 .
- ^ Картрайт К.А., Мейслер А.И., Экхарт В. (январь 1990 г.). «Активация протеинкиназы pp60c-src является ранним событием канцерогенеза толстой кишки» . Учеб. Натл. акад. наук. США . 87 (2): 558–62. Бибкод : 1990PNAS...87..558C . дои : 10.1073/pnas.87.2.558 . ПМЦ 53304 . ПМИД 2105487 .
- ^ Оттенхофф-Калф А.Е., Райксен Г., ван Берден Э.А., Хеннипман А., Михельс А.А., Стаал Г.Е. (сентябрь 1992 г.). «Характеристика протеинтирозинкиназ рака молочной железы человека: участие онкогенного продукта c-src». Рак Рез . 52 (17): 4773–8. ПМИД 1380891 .
- ^ Бискарди Дж.С., Белшес А.П., Парсонс С.Дж. (апрель 1998 г.). «Характеристика взаимодействия рецептора эпидермального фактора роста человека и c-Src в клетках опухоли молочной железы человека». Мол. Карциног . 21 (4): 261–72. doi : 10.1002/(SICI)1098-2744(199804)21:4<261::AID-MC5>3.0.CO;2-N . ПМИД 9585256 . S2CID 24236532 .
- ^ Вербек Б.С., Врум Т.М., Адриансен-Слот С.С., Оттенхофф-Кальф А.Е., Герцема Дж.Г., Хеннипман А., Райксен Г. (декабрь 1996 г.). «Экспрессия белка c-Src увеличивается при раке молочной железы человека. Иммуногистохимический и биохимический анализ». Дж. Патол . 180 (4): 383–8. doi : 10.1002/(SICI)1096-9896(199612)180:4<383::AID-PATH686>3.0.CO;2-N . ПМИД 9014858 . S2CID 26892937 .
- ^ Сламон DJ, Кларк GM, Вонг С.Г., Левин В.Дж., Ульрих А., МакГуайр В.Л. (январь 1987 г.). «Рак молочной железы человека: корреляция рецидива и выживаемости с амплификацией онкогена HER-2/neu». Наука . 235 (4785): 177–82. Бибкод : 1987Sci...235..177S . дои : 10.1126/science.3798106 . ПМИД 3798106 .
- ^ Слэмон DJ, Годольфин В., Джонс Л.А., Холт Дж.А., Вонг С.Г., Кейт Д.Е., Левин В.Дж., Стюарт С.Г., Удов Дж., Ульрих А. (май 1989 г.). «Исследование протоонкогена HER-2/neu при раке молочной железы и яичников человека». Наука . 244 (4905): 707–12. Бибкод : 1989Sci...244..707S . дои : 10.1126/science.2470152 . ПМИД 2470152 .
- ^ Нам С., Ким Д., Ченг Дж.К., Чжан С., Ли Дж.Х., Бюттнер Р., Миросевич Дж., Ли Ф.Ю., Джов Р. (октябрь 2005 г.). «Действие ингибитора киназы семейства Src, дазатиниба (BMS-354825), на клетки рака простаты человека» . Рак Рез . 65 (20): 9185–9. дои : 10.1158/0008-5472.CAN-05-1731 . ПМИД 16230377 .
- ^ Чанг Ю.М., Бай Л., Ян И. (2002). «Обзор активности Src, а также роста и миграции, связанных с Src, в линиях рака простаты». Proc Am Assoc Cancer Res . 62 : 2505а.
- ^ Мусумечи Ф, Шеноне С, Брюлло С, Ботта М (апрель 2012 г.). «Обновленная информация о двойных ингибиторах Src/Abl». Будущая медицинская химия . 4 (6): 799–822. дои : 10.4155/fmc.12.29 . ПМИД 22530642 .
- ^ Брекча М., Салароли А., Молика М., Алимена Г. (2013). «Систематический обзор дазатиниба при хроническом миелолейкозе» . OncoTargets Ther . 6 : 257–65. дои : 10.2147/OTT.S35360 . ПМЦ 3615898 . ПМИД 23569389 .
- ^ Амсберг ГК, Кошмидер С (2013). «Профиль босутиниба и его клинический потенциал в лечении хронического миелолейкоза» . OncoTargets Ther . 6 : 99–106. дои : 10.2147/OTT.S19901 . ПМК 3594007 . ПМИД 23493838 .
- ^ Мшаик Р., Симонет Дж., Георгиевски А., Джамал Л., Бечуа С., Баллерини П., Беллайе П.С., Мламла З., Паис де Баррос Ж.П., Гейсслер А., Франсен П.Дж., Жиродон Ф., Гарридо С., Кере Р. (март 2021 г.). «Ингибитор HSP90 NVP-BEP800 влияет на стабильность киназ SRC и рост Т-клеточных и В-клеточных острых лимфобластных лейкозов» . Рак крови Дж . 3 (11): 61. дои : 10.1038/s41408-021-00450-2 . ПМЦ 7973815 . ПМИД 33737511 .
Внешние ссылки [ править ]
- src+Gene в Национальной медицинской библиотеке США по медицинским предметным рубрикам (MeSH)
- src-Family+Kinases в Национальной медицинской библиотеке США по медицинским предметным рубрикам (MeSH)
- Протеопедия ГРЦ - интерактивная 3D модель структуры ГРЦ
- Вега генвью
- Информация об источниках со ссылками на шлюзе Cell Migration Gateway. Архивировано 11 декабря 2014 г. на Wayback Machine.
- Обзор всей структурной информации, доступной в PDB для UniProt : P12931 (протоонкогенная тирозин-протеинкиназа Src) в PDBe-KB .
галерея PDB |
|---|
