Молекула клеточной адгезии
Молекулы клеточной адгезии ( CAM ) представляют собой подмножество белков клеточной поверхности. [ 1 ] которые участвуют в связывании клеток с другими клетками или с внеклеточным матриксом (ECM) в процессе, называемом клеточной адгезией . [ 2 ] По сути, САМ помогают клеткам прилипать друг к другу и к окружающей среде. САМ являются важнейшими компонентами поддержания структуры и функции тканей. У полностью развитых животных эти молекулы играют важную роль в создании силы и движения и, следовательно, в обеспечении способности органов нормально выполнять свои функции. [ 3 ] Помимо того, что САМ служат «молекулярным клеем», они играют важную роль в клеточных механизмах роста, контактном ингибировании и апоптозе. Аберрантная экспрессия CAM может привести к широкому спектру патологий, от обморожения до рака. [ 4 ]
Структура
[ редактировать ]САМ обычно представляют собой однопроходные трансмембранные рецепторы. [ 5 ] и состоят из трех консервативных доменов: внутриклеточного домена, который взаимодействует с цитоскелетом , трансмембранного домена и внеклеточного домена. Эти белки могут взаимодействовать несколькими различными способами. [ 6 ] Первый метод заключается в гомофильном связывании, при котором САМ связываются с теми же САМ. Они также способны к гетерофильному связыванию, то есть САМ в одной клетке будет связываться с разными САМ в другой клетке.
Семейства CAM
[ редактировать ]Существует четыре основных суперсемейства или группы CAM: суперсемейство иммуноглобулинов молекул клеточной адгезии ( IgCAM ), кадгерины , интегрины и суперсемейство белков лектиноподобных доменов C-типа ( CTLD ). Протеогликаны также считаются классом САМ.
Одна система классификации предполагает различие между кальций-независимыми и кальций-зависимыми САМ. [ 7 ] САМ Ig-суперсемейства не зависят от Ca 2+ тогда как интегрины, кадгерины и селектины зависят от Ca 2+ . Кроме того, интегрины участвуют во взаимодействиях клетка-матрикс, тогда как другие семейства CAM участвуют в межклеточных взаимодействиях. [ 8 ]
Кальций-независимый
[ редактировать ]IgSF CAM
[ редактировать ]САМ суперсемейства иммуноглобулинов (САМ IgSF) считается наиболее разнообразным суперсемейством САМ. Это семейство характеризуется наличием внеклеточных доменов, содержащих Ig-подобные домены. Затем за доменами Ig следуют повторы домена фибронектина типа III , а IgSF закрепляются на мембране с помощью фрагмента GPI. Это семейство участвует как в гомофильном, так и в гетерофильном связывании и обладает способностью связывать интегрины или различные САМ IgSF. [ нужна ссылка ]
Кальций-зависимый
[ редактировать ]Интегрины
[ редактировать ]Интегрины , один из основных классов рецепторов внеклеточного матрикса. [ 9 ] опосредуют взаимодействие клетка-ECM с коллагеном , фибриногеном , фибронектином и витронектином . [ 10 ] Интегрины обеспечивают важные связи между внеклеточной средой и внутриклеточными сигнальными путями, которые могут играть роль в поведении клеток, таких как апоптоз , дифференцировка , выживание и транскрипция . [ 11 ]
Интегрины гетеродимерны , так как состоят из альфа- и бета-субъединицы. [ 12 ] В настоящее время существует 18 альфа-субъединиц и 8 бета-субъединиц, которые в совокупности образуют 24 различные комбинации интегринов. [ 10 ] Внутри каждой альфа- и бета-субъединицы имеется большой внеклеточный домен, трансмембранный домен и короткий цитоплазматический домен. [ 13 ] Внеклеточный домен — это место, где лиганд связывается с помощью двухвалентных катионов . Интегрины содержат множество сайтов связывания двухвалентных катионов во внеклеточном домене. [ 14 ] ). Сайты связывания катионов интегрина могут быть заняты ионами Ca2+ или Mn2+. Катионы необходимы, но недостаточны для того, чтобы интегрины превратились из неактивной изогнутой конформации в активную расширенную конформацию. Для достижения расширенной структуры и сопутствующей активации интегринам необходимо как наличие катионов, связанных с множественными сайтами связывания катионов, так и прямая физическая ассоциация с лигандами ЕСМ. [ 15 ] Таким образом, увеличение количества внеклеточных ионов Ca2+ может способствовать запуску гетеродимера интегрина. Было показано, что высвобождение внутриклеточного Ca2+ важно для активации интегрина изнутри наружу. [ 16 ] Однако внеклеточное связывание Са2+ может оказывать различные эффекты в зависимости от типа интегрина и концентрации катионов. [ 17 ] Интегрины регулируют свою активность в организме путем изменения конформации. Большинство из них существуют в состоянии покоя в состоянии низкого сродства , которое можно изменить на высокое сродство с помощью внешнего агониста, который вызывает конформационные изменения внутри интегрина, увеличивая их сродство. [ 11 ]
Примером этого является агрегация тромбоцитов ; [ 11 ] Агонисты, такие как тромбин или коллаген, переводят интегрин в состояние высокого сродства, что вызывает усиление связывания фибриногена , вызывая агрегацию тромбоцитов.
Кагерины
[ редактировать ]Кадгерины гомофильными являются Ca 2+
-зависимые гликопротеины . [ 18 ] Классические кадгерины ( E- , N- и P- ) сконцентрированы в промежуточных клеточных соединениях , которые соединяются с сетью актиновых филаментов посредством специфических связывающих белков, называемых катенинами . [ 18 ]
Кадгерины играют важную роль в эмбриональном развитии. Например, кадгерины играют решающую роль в гаструляции для формирования мезодермы , энтодермы и эктодермы . Кадгерины также вносят значительный вклад в развитие нервной системы. Четкая временная и пространственная локализация кадгеринов предполагает, что эти молекулы являются основными игроками в процессе синаптической стабилизации . Каждый кадгерин демонстрирует уникальный образец распределения в тканях, который тщательно контролируется кальцием. Разнообразное семейство кадгеринов включает эпителиальные (Е-кадгерины), плацентарные (Р-кадгерины), нервные (N-кадгерины), сетчатку ( R-кадгерины ), мозговые (В-кадгерины и Т-кадгерины) и мышечные (М-кадгерины). кадгерины). [ 18 ] Многие типы клеток экспрессируют комбинации типов кадгеринов.
домен Внеклеточный имеет основные повторы, называемые внеклеточными доменами кадгерина (ECD). Последовательности, участвующие в Ca 2+
Связывание между ECD необходимо для клеточной адгезии . Цитоплазматический домен имеет специфические области, с которыми связываются белки катенина. [ 19 ]
Селектины
[ редактировать ]Селектины фукозилированных представляют собой семейство гетерофильных САМ, связывание которых зависит от , например, муцинов углеводов . Тремя членами семейства являются E-селектин ( эндотелиальный ), L-селектин ( лейкоцитарный ) и P-селектин ( тромбоцитарный ). Наиболее изученным лигандом для трех селектинов является гликопротеин-лиганд-1 P-селектина ( PSGL-1 ), который представляет собой гликопротеин муцинового типа, экспрессируемый на всех лейкоцитах. Селектины выполняют несколько функций, но они особенно важны для иммунной системы, помогая перемещаться и перемещать лейкоциты. [ 20 ]
Биологическая функция САМ
[ редактировать ]Разнообразие САМ приводит к разнообразной функциональности этих белков в биологических условиях. Одним из CAMS, который особенно важен для хоминга лимфоцитов, является адресин . [ 21 ] Возвращение лимфоцитов — ключевой процесс, происходящий в сильной иммунной системе. Он контролирует процесс циркуляции лимфоцитов, прикрепляющихся к определенным областям и органам тела. [ 22 ] Этот процесс в значительной степени регулируется молекулами клеточной адгезии, в частности адресином, также известным как MADCAM1. Этот антиген известен своей ролью в тканеспецифической адгезии лимфоцитов к венулам с высоким эндотелием. [ 23 ] Благодаря этим взаимодействиям они играют решающую роль в управлении циркулирующими лимфоцитами.
Функция САМ при метастазах рака, воспалении и тромбозе делает его жизнеспособной терапевтической мишенью, которая в настоящее время рассматривается. Например, они блокируют способность метастатических раковых клеток к экстравазации и проникновению во вторичные участки. Это было успешно продемонстрировано при метастатической меланоме, поражающей легкие. У мышей, когда в качестве лечения использовались антитела, направленные против САМ в эндотелии легких, наблюдалось значительное снижение количества мест метастазирования. [ 24 ]
См. также
[ редактировать ]
Ссылки
[ редактировать ]- ^ Клетка + Адгезия + Молекулы Национальной медицинской библиотеки США в медицинских предметных рубриках (MeSH)
- ^ Чотия, К.; Джонс, EY (1997). «Молекулярная структура молекул клеточной адгезии» . Ежегодный обзор биохимии . 66 : 823–862. doi : 10.1146/annurev.biochem.66.1.823 . ISSN 0066-4154 . ПМИД 9242926 .
- ^ Гумбинер, Б.М. (9 февраля 1996 г.). «Клеточная адгезия: молекулярные основы тканевой архитектуры и морфогенеза» . Клетка . 84 (3): 345–357. дои : 10.1016/s0092-8674(00)81279-9 . ISSN 0092-8674 . ПМИД 8608588 .
- ^ Кортуис Р.Дж., Андерсон, округ Колумбия, Грейнджер Д.Н. (март 1994 г.). «Роль нейтрофильно-эндотелиальной адгезии клеток в воспалительных заболеваниях». J Критическая помощь . 9 (1): 47–71. дои : 10.1016/0883-9441(94)90032-9 . ISSN 0883-9441 . ПМИД 8199653 .
- ^ «Однопроходная трансмембранная адгезия и структурные белки» . мембраном . Фармацевтический колледж Мичиганского университета . Проверено 20 октября 2018 г. в базе данных мембранома
- ^ Чотия С., Джонс Э.Ю. (1997). «Молекулярная структура молекул клеточной адгезии». Анну. Преподобный Биохим . 66 : 823–62. doi : 10.1146/annurev.biochem.66.1.823 . ПМИД 9242926 . S2CID 6298053 .
- ^ Брэкенбери Р., Рутисхаузер У., Эдельман Г.М. (январь 1981 г.). «Различные кальций-независимые и кальций-зависимые системы адгезии клеток куриного эмбриона» . Учеб. Натл. акад. наук. США . 78 (1): 387–91. Бибкод : 1981PNAS...78..387B . дои : 10.1073/pnas.78.1.387 . ПМК 319058 . ПМИД 6165990 .
- ^ Лодиш, Харви; Берк, Арнольд; Зипурски, С. Лоуренс; Мацудайра, Пол; Балтимор, Дэвид; Дарнелл, Джеймс (1 января 2000 г.). «Клеточно-клеточная адгезия и связь» .
{{cite journal}}: Для цитирования журнала требуется|journal=( помощь ) - ^ Браун, К; Ямада, К. (1995), «Роль интегринов в развитии позвонков», Биология развития , 6 (2): 69–77, doi : 10.1016/s1044-5781(06)80016-2
- ^ Jump up to: а б Хамфрис Дж.Д., Байрон А., Хамфрис М.Дж. (октябрь 2006 г.). «Краткий обзор лигандов интегринов» . Дж. Клеточная наука . 119 (Часть 19): 3901–3. дои : 10.1242/jcs.03098 . ПМК 3380273 . ПМИД 16988024 .
- ^ Jump up to: а б с Шнапп, Л. (2006). Интегрин, Адгезия/клеточный матрикс . Сиэтл: Эльзевир.
- ^ Гарсиа А.Дж. (декабрь 2005 г.). «Возьмите в руки: интегрины во взаимодействии клетки и биоматериала». Биоматериалы . 26 (36): 7525–9. doi : 10.1016/j.bimaterials.2005.05.029 . ПМИД 16002137 .
- ^ Винатье Д. (март 1995 г.). «Интегрины и репродукция» . Eur J Obstet Gynecol Reprod Biol . 59 (1): 71–81. дои : 10.1016/0028-2243(94)01987-I . ПМИД 7781865 .
- ^ Сюн, Ж.-П. (5 апреля 2002 г.). «Кристаллическая структура внеклеточного сегмента интегрина альфа Vbeta 3 в комплексе с лигандом Arg-Gly-Asp» . Наука . 296 (5565): 151–155. Бибкод : 2002Sci...296..151X . дои : 10.1126/science.1069040 . ПМИД 11884718 . S2CID 24339086 .
- ^ Дай, Агуанг; Да, Фэн; Тейлор, Дайан В.; Ху, Гуйцин; Гинзберг, Марк Х.; Тейлор, Кеннет А. (ноябрь 2015 г.). «Структура полноразмерного интегрированного в мембрану интегрина, связанного с физиологическим лигандом» . Журнал биологической химии . 290 (45): 27168–27175. дои : 10.1074/jbc.M115.682377 . ПМЦ 4646401 . ПМИД 26391523 .
- ^ Тармалингам, Суджинтар; Хэмпсон, Дэвид Р. (2016). «Кальций-чувствительный рецептор и интегрины в клеточной дифференцировке и миграции» . Границы в физиологии . 7 : 190. дои : 10.3389/fphys.2016.00190 . ISSN 1664-042X . ПМЦ 4880553 . ПМИД 27303307 .
- ^ Чжан, Кун; Чен, ЦзяньФэн (январь 2012 г.). «Регуляция функции интегрина двухвалентными катионами» . Адгезия и миграция клеток . 6 (1): 20–29. дои : 10.4161/cam.18702 . ISSN 1933-6918 . ПМЦ 3364134 . ПМИД 22647937 .
- ^ Jump up to: а б с Бакстон Р.С., Маги А.И. (июнь 1992 г.). «Структура и взаимодействие десмосомальных и других кадгеринов». Семин. Клеточная Биол . 3 (3): 157–67. дои : 10.1016/s1043-4682(10)80012-1 . ПМИД 1623205 .
- ^ Сончин, Ф.; Уорд, MC (2011). «Функция E-кадгерина в плюрипотентности и самообновлении стволовых клеток» . Гены . 2 (1): 229–259. дои : 10.3390/genes2010229 . ПМЦ 3924836 . ПМИД 24710147 .
- ^ Кавалларо У, Христофори Дж (февраль 2004 г.). «Адгезия клеток и передача сигналов кадгеринами и Ig-CAM при раке». Нат. Преподобный Рак . 4 (2): 118–32. дои : 10.1038/nrc1276 . ISSN 1474-1768 . ПМИД 14964308 . S2CID 18383054 .
- ^ Берг, Эллен Лейки; Гольдштейн, Лесли А.; Джимла, Марк А.; Накаче, Морис; Пикер, Луи Дж.; Стритер, Филип Р.; Ву, Нора В.; Чжоу, Дэвид; Мясник, Юджин К. (1 апреля 1989 г.). «Рецепторы самонаведения и сосудистые адресины: молекулы клеточной адгезии, которые направляют движение лимфоцитов». Иммунологические обзоры . 108 (1): 5–18. дои : 10.1111/j.1600-065X.1989.tb00010.x . ISSN 1600-065X . ПМИД 2670744 . S2CID 37831094 .
- ^ Пикер, Луи (1 июня 1994 г.). «Контроль возвращения лимфоцитов». Современное мнение в иммунологии . 6 (3): 394–406. дои : 10.1016/0952-7915(94)90118-X . ISSN 0952-7915 . ПМИД 7917107 .
- ^ Горфу Дж., Ривера-Ньевес Дж., Лей К. (сентябрь 2009 г.). «Роль интегринов бета7 в возвращении и удержании кишечных лимфоцитов» . Курс. Мол. Мед . 9 (7): 836–50. дои : 10.2174/156652409789105525 . ISSN 1566-5240 . ПМК 2770881 . ПМИД 19860663 .
- ^ Андреоли, Томас Э.; Браун, AM; Фамбро, DM; Хоффман, Джозеф Ф.; Шульц, Стэнли Г.; Уэлш, Майкл Дж. (2013). Молекулярная биология нарушений мембранного транспорта . Springer Science & Business Media. ISBN 978-1-4613-1143-0 .