Иммунологический синапс
В иммунологии ( иммунологический синапс или иммунный синапс ) представляет собой интерфейс между антигенпрезентирующей клеткой или клеткой-мишенью и лимфоцитом, таким как Т-клетка , В-клетка или естественная клетка-киллер . Первоначально интерфейс был назван в честь нейронного синапса , с которым он разделяет основной структурный паттерн. [1] Иммунологический синапс состоит из молекул, участвующих в активации Т-клеток, которые образуют типичные паттерны — кластеры активации. Иммунологические синапсы являются предметом многочисленных продолжающихся исследований. [2]
Структура и функции
[ редактировать ]Иммунный синапс также известен как супрамолекулярный кластер активации или SMAC . [3] Эта структура состоит из концентрических колец, каждое из которых содержит отдельные кластеры белков, что часто называют яблочко» моделью иммунологического синапса « :
- c-SMAC (центральный-SMAC), состоящий из θ-изоформы протеинкиназы C , [4] CD2 , CD4 , CD8 , CD28 , Lck и Fyn . [5]
- p-SMAC антиген-1, связанный с функцией лимфоцитов ( LFA-1 ), и цитоскелетный белок талин . (периферический-SMAC), внутри которого кластеризованы [3]
- d-SMAC (дистальный-SMAC), обогащенный молекулами CD43 и CD45 . [6] [7]
Однако новые исследования показали, что «яблочко» присутствует не во всех иммунологических синапсах. Например, в синапсе между Т-клеткой и дендритной клеткой появляются разные паттерны . [8] [9]
Предполагается, что этот комплекс в целом выполняет несколько функций, включая, помимо прочего:
- Регуляция активации лимфоцитов [10]
- Перенос комплексов пептид-МНС из АПК в лимфоциты [10]
- Направление секреции цитокинов или литических гранул [10]
Недавние исследования предложили поразительную параллель между иммунологическим синапсом и первичной ресничкой, основанную главным образом на сходной перегруппировке актина , ориентации центросомы по отношению к структуре и участии сходных транспортных молекул (таких как IFT20 , Rab8 , Rab11 ). Эта структурная и функциональная гомология является предметом текущих исследований. [11] [12]
Формирование
[ редактировать ]Первоначальное взаимодействие происходит между LFA-1, присутствующим в p-SMAC Т-клетки , и неспецифическими молекулами адгезии (такими как ICAM-1 или ICAM-2 ) на клетке-мишени. При связывании с клеткой-мишенью Т-клетка может расширять псевдоподии и сканировать поверхность клетки-мишени, чтобы найти специфический комплекс пептид:MHC . [13] [14]
Процесс формирования начинается, когда рецептор Т-клеток ( TCR ) связывается с комплексом пептид:MHC на антигенпрезентирующей клетке и инициирует активацию передачи сигнала посредством образования микрокластеров/липидных рафтов. Специфические сигнальные пути приводят к поляризации Т-клетки, ориентируя ее центросому к месту иммунологического синапса. Симметричный центростремительный поток актина лежит в основе формирования кольца p-SNAP. Накопление и поляризация актина запускаются взаимодействиями TCR / CD3 с интегринами и небольшими ГТФазами (такими как Rac1 или Cdc42). Эти взаимодействия активируют большие мультимолекулярные комплексы (содержащие WAVE (Scar), HSP300, ABL2, SRA1, NAP1 и другие) для связывания с Arp2/3 , что непосредственно способствует полимеризации актина. По мере накопления и реорганизации актина он способствует кластеризации TCR и интегринов. Таким образом, процесс активизируется посредством положительной обратной связи. [1]
Некоторые части этого процесса могут различаться в клетках CD4+ и CD8+. Например, в CD8+ Т-клетках образование синапсов происходит быстро, поскольку для CD8+ Т-клеток крайне важно быстро устранить патоген. Однако в CD4+ Т-клетках весь процесс образования иммунологического синапса может занять до 6 часов. [13] [1]
В CD8+ Т-клетках образование синапсов приводит к уничтожению клетки-мишени посредством секреции цитолитических ферментов. [1] CD8+ Т-лимфоциты содержат литические гранулы — специализированные секреторные лизосомы, заполненные перфорином , гранзимами , лизосомальными гидролазами (например, катепсинами B и D, β-гексозаминидазой ) и другими цитолитическими эффекторными белками. Как только эти белки доставляются в клетку-мишень, они вызывают ее апоптоз . [15] Эффективность уничтожения клетки-мишени зависит от силы сигнала TCR . Даже после получения слабых или кратковременных сигналов MTOC поляризуется в сторону иммунологического синапса, но в этом случае литические гранулы не перемещаются, и, следовательно, эффект уничтожения отсутствует или слаб. [16]
синапс NK-клеток
[ редактировать ]NK-клетки Известно, что образуют синапсы с цитолитическим эффектом по отношению к клетке-мишени. На этапе инициации NK-клетка приближается к клетке-мишени случайно или намеренно из-за хемотаксической передачи сигналов. Во-первых, сиалил Льюиса X, присутствующий на поверхности клетки-мишени, распознается CD2 на NK-клетке. Если KIR-рецепторы NK-клетки обнаруживают родственный антиген на поверхности клетки-мишени, образование литического синапса ингибируется. [17] Если такой сигнал отсутствует, прочная адгезия посредством LFA1 и MAC1 стимулируется и усиливается дополнительными сигналами, такими как взаимодействия CD226 -лиганд и CD96 - CD155 . [18]
Литические гранулы — секреторные органеллы, заполненные перфорином , гранзимами и другими цитолитическими ферментами. После начала межклеточного контакта литические гранулы NK-клеток перемещаются по микротрубочкам в сторону центросомы , которая также перемещается в сторону синапса. Затем содержимое литических гранул высвобождается и через везикулы с белками SNARE переносится в клетку-мишень. [19]
Тормозной иммунологический синапс NK-клеток
Когда NK-клетка сталкивается с собственной клеткой, она образует так называемый ингибирующий иммунологический синапс для предотвращения нежелательного цитолиза клетки-мишени. В этом процессе иммуноглобулиноподобные рецепторы (KIR) клеток-киллеров, содержащие длинные цитоплазматические хвосты с иммунорецепторными тирозиновыми ингибирующими мотивами (ITIM), группируются в месте синапса, связывают свой лиганд на поверхности клетки-мишени и образуют супрамолекулярный ингибирующий кластер (SMIC). Затем SMIC предотвращает реаранжировку актина , блокирует привлечение активирующих рецепторов к месту синапса и, наконец, способствует отделению от клетки-мишени. Этот процесс важен для защиты NK-клеток от уничтожения собственных клеток. [17]
История
[ редактировать ]Иммунологические синапсы были впервые обнаружены Авраамом Купфером в Национальном еврейском медицинском и исследовательском центре в Денвере. Их имя было придумано Майклом Дастином из Нью-Йоркского университета, который изучил их более подробно. Дэниел М. Дэвис и Джек Строминджер продемонстрировали структурированные иммунные синапсы для другого лимфоцита, естественной клетки-киллера , и опубликовали эту информацию примерно в то же время. [20] Абрахам Купфер впервые представил свои открытия во время симпозиума Keystone в 1995 году, когда он продемонстрировал трехмерные изображения иммунных клеток, взаимодействующих друг с другом. Ключевыми молекулами в синапсе являются рецептор Т-клеток и его аналог — главный комплекс гистосовместимости (MHC). Также важны LFA-1 , ICAM-1 , CD28 и CD80 / CD86 .
Ссылки
[ редактировать ]- ^ Перейти обратно: а б с д Ортега-Каррион, Альваро; Висенте-Мансанарес, Мигель (31 марта 2016 г.). «Относительно иммунных синапсов: пространственно-временная шкала времени» . F1000Исследования . 5 : 418. doi : 10.12688/f1000research.7796.1 . ISSN 2046-1402 . ПМЦ 4821290 . ПМИД 27092248 .
- ^ «Каково значение иммунологического синапса?» (PDF) . Архивировано из оригинала (PDF) 23 сентября 2017 г. Проверено 2 октября 2015 г.
- ^ Перейти обратно: а б Монкс Ч.Р., Фрайберг Б.А., Купфер Х., Скиаки Н., Купфер А. (сентябрь 1998 г.). «Трехмерная сегрегация супрамолекулярных кластеров активации в Т-клетках». Природа . 395 (6697): 82–86. Бибкод : 1998Natur.395...82M . дои : 10.1038/25764 . ПМИД 9738502 . S2CID 4319319 .
- ^ Монкс Ч.Р., Купфер Х., Тамир И., Барлоу А., Купфер А. (январь 1997 г.). «Селективная модуляция протеинкиназы C-тета во время активации Т-клеток». Природа . 385 (6611): 83–86. Бибкод : 1997Natur.385...83M . дои : 10.1038/385083a0 . ПМИД 8985252 . S2CID 4255930 .
- ^ Ли К.Х., Холдорф А.Д., Дастин М.Л., Чан А.С., Аллен П.М., Шоу А.С. (февраль 2002 г.). «Передача сигнала Т-клеточным рецептором предшествует образованию иммунологического синапса». Наука . 295 (5559): 1539–1542. Бибкод : 2002Sci...295.1539L . дои : 10.1126/science.1067710 . ПМИД 11859198 . S2CID 6601206 .
- ^ Делон Дж., Кайбучи К., Жермен Р.Н. (ноябрь 2001 г.). «Исключение CD43 из иммунологического синапса опосредовано регулируемым фосфорилированием перемещением цитоскелетного адаптера моэзина» . Иммунитет . 15 (5): 691–701. дои : 10.1016/S1074-7613(01)00231-X . ПМИД 11728332 .
- ^ Фрайберг Б.А., Купфер Х., Масланик В., Делли Дж., Капплер Дж., Заллер Д.М., Купфер А. (октябрь 2002 г.). «Стадия и сброс активации Т-клеток в SMAC». Нат. Иммунол . 3 (10): 911–917. дои : 10.1038/ni836 . ПМИД 12244310 . S2CID 2397939 .
- ^ Ценг, Су-И; Уэйт, Джанель С.; Лю, Мэнлин; Вардхана, Сантоша; Дастин, Майкл Л. (1 октября 2008 г.). «Иммунологические синапсы Т-клеток и дендритных клеток содержат TCR-зависимые кластеры CD28-CD80, которые рекрутируют протеинкиназу Cθ» . Журнал иммунологии . 181 (7): 4852–4863. дои : 10.4049/jimmunol.181.7.4852 . ISSN 0022-1767 . ПМЦ 2556893 . ПМИД 18802089 .
- ^ Броссар, Седрик; Фейе, Винсент; Шмитт, Ален; Рандриамампита, Клотильда; Ромао, Мариз; Рапозо, Граса; Траутманн, Ален (1 июня 2005 г.). «Мультифокальная структура Т-клетки – синапс дендритной клетки» . Европейский журнал иммунологии . 35 (6): 1741–1753. дои : 10.1002/eji.200425857 . ISSN 1521-4141 . ПМИД 15909310 .
- ^ Перейти обратно: а б с Дэвис, DM; Дастин, ML (июнь 2004 г.). «Каково значение иммунологического синапса?». Тенденции в иммунологии . 25 (6): 323–7. CiteSeerX 10.1.1.523.189 . дои : 10.1016/j.it.2004.03.007 . ПМИД 15145322 . S2CID 16788947 .
- ^ Финетти, Франческа; Балдари, Козима Т. (1 января 2013 г.). «Компартментализация передачи сигналов посредством везикулярного транспорта: общая конструкция здания для иммунного синапса и первичной реснички». Иммунологические обзоры . 251 (1): 97–112. дои : 10.1111/imr.12018 . ISSN 1600-065X . ПМИД 23278743 . S2CID 28587751 .
- ^ Финетти, Франческа; Паккани, Сильвия Росси; Рипарбелли, Мария Джованна; Джакомелло, Эмилиана; Перинетти, Джузеппе; Пасур, Грегори Дж.; Розенбаум, Джоэл Л.; Балдари, Козима Т. (ноябрь 2009 г.). «Внутрижгутиковый транспорт необходим для поляризованной рециркуляции комплекса TCR/CD3 в иммунный синапс» . Природная клеточная биология . 11 (11): 1332–1339. дои : 10.1038/ncb1977 . ISSN 1476-4679 . ПМЦ 2837911 . ПМИД 19855387 .
- ^ Перейти обратно: а б Се, Цзяньмин; Тато, Кристина М.; Дэвис, Марк М. (1 января 2013 г.). «Как иммунная система разговаривает сама с собой: разнообразная роль синапсов» . Иммунологические обзоры . 251 (1): 65–79. дои : 10.1111/imr.12017 . ISSN 1600-065X . ПМЦ 3645447 . ПМИД 23278741 .
- ^ Мерфи, Кеннет М. (25 июля 2011 г.). Иммунобиология Джейнвей . Группа Тейлор и Фрэнсис. ISBN 9781136665219 .
- ^ Дженкинс, Мисти Р .; Гриффитс, Джиллиан М. (2010). «Синапс и цитолитический аппарат цитотоксических Т-клеток» . Современное мнение в иммунологии . 22 (3): 308–313. дои : 10.1016/j.coi.2010.02.008 . ПМК 4101800 . ПМИД 20226643 .
- ^ Дженкинс, Мисти Р.; Цун, Энди; Стинчкомб, Джейн С.; Гриффитс, Джиллиан М. (2009). «Сила сигнала Т-клеточного рецептора контролирует поляризацию цитотоксических механизмов иммунологического синапса» . Иммунитет . 31 (4): 621–631. doi : 10.1016/j.immuni.2009.08.024 . ПМК 2791175 . ПМИД 19833087 .
- ^ Перейти обратно: а б Оранж, Джордан С. (сентябрь 2008 г.). «Формирование и функция литического иммунологического синапса NK-клеток» . Обзоры природы Иммунология . 8 (9): 713–725. дои : 10.1038/nri2381 . ISSN 1474-1741 . ПМК 2772177 . ПМИД 19172692 .
- ^ Мартине, Людовик; Смит, Марк Дж. (апрель 2015 г.). «Балансировка активации естественных клеток-киллеров через парные рецепторы». Обзоры природы Иммунология . 15 (4): 243–254. дои : 10.1038/nri3799 . ISSN 1474-1741 . ПМИД 25743219 . S2CID 20825600 .
- ^ Стоу, Дженнифер Л .; Мандерсон, Энтони П.; Мюррей, Рэйчел З. (2006). «Иммунитет SNARE: роль SNARE в иммунной системе». Обзоры природы Иммунология . 6 (12): 919–929. дои : 10.1038/nri1980 . ПМИД 17124513 . S2CID 31267022 .
- ^ Дэвис Д.М., Чиу И., Фассетт М., Коэн ГБ, Мандельбойм О., Стромингер Дж.Л. (декабрь 1999 г.). «Имунный синапс естественных киллеров человека» . Proc Natl Acad Sci США . 96 (26): 15062–7. Бибкод : 1999PNAS...9615062D . дои : 10.1073/pnas.96.26.15062 . ПМК 24773 . ПМИД 10611338 .