Перфорин-1
| ПРФ1 | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|
 | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| Идентификаторы | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| Псевдонимы | PRF1 , FLH2, HPLH2, P1, PFN1, PFP, перфорин 1 | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| Внешние идентификаторы | Опустить : 170280 ; МГИ : 97551 ; Гомологен : 3698 ; GeneCards : PRF1 ; OMA : PRF1 — ортологи | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| Викиданные | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Перфорин-1 Перфорин (PRF), кодируемый геном PRF1, представляет собой порообразующий токсичный белок, расположенный в секреторных гранулах цитотоксических Т-лимфоцитов (CTL) и естественных клеток-киллеров (NK). Вместе эти клетки известны как цитотоксические лимфоциты (CL). [5]
Открытие
[ редактировать ]Перфорин был первоначально обнаружен в 1983 году и впоследствии клонирован из библиотеки экспрессии в 1988 году с использованием перекрестной реактивности антител против комплемента C9. Сравнение последовательностей показало заметное сходство между двумя белками в определенной центральной области, называемой доменом «мембранно атакующий комплекс/перфорин» (MACPF). [6]
Структура и функции
[ редактировать ]Очистка перфорина является сложной задачей из-за его склонности терять активность и стабильность в растворе, и только недавно была успешно получена рекомбинантная форма. [7]
Перфорин представляет собой порообразующий цитолитический белок, обнаруженный в гранулах цитотоксических Т-лимфоцитов (ЦТЛ) и естественных клеток-киллеров (NK-клеток) . При дегрануляции молекулы перфорина перемещаются в клетку-мишень с помощью кальретикулина , который действует как белок-шаперон, предотвращая деградацию перфорина. клетки-мишени Затем перфорин связывается с плазматической мембраной через мембранные фосфолипиды, в то время как фосфатидилхолин связывает ионы кальция, увеличивая сродство перфорина к мембране. [8] Перфорин олигомеризуется Са2+-зависимым образом с образованием пор на клетке-мишени. Образовавшаяся пора обеспечивает пассивную диффузию семейства проапоптотических протеаз, известных как гранзимы , в клетку-мишень. [9] Литическая часть перфорина, встраивающая в мембрану, представляет собой домен MACPF . [10] Эта область имеет гомологию с холестерин-зависимыми цитолизинами грамположительных бактерий. [11]
Первоначальная концепция модели пор плазматической мембраны была подвергнута сомнению, когда исследования показали, что гранзим B может подвергаться эндоцитозу независимо от перфорина. Более того, эксперименты показали, что апоптоз можно индуцировать добавлением перфорина к отмытым клеткам, которые уже эндоцитировали гранзим B, даже в отсутствие перфорина во время процесса эндоцитоза. В свете этих результатов Фролих и его коллеги предположили, что действие перфорина может происходить не на плазматической мембране, как считалось ранее, а скорее на эндосомальной мембране. [12] Они предположили, что перфорин, вероятно, облегчает высвобождение гранзимов из эндосом, образуя поры в эндосомальной мембране. [7]
Перфорин имеет структурное и функциональное сходство с компонентом комплемента 9 (C9). Как и C9, этот белок создает трансмембранные канальцы и способен неспецифически лизировать различные клетки-мишени. Этот белок является одним из основных цитолитических белков цитолитических гранул и, как известно, является ключевой эффекторной молекулой для цитолиза, опосредованного Т-клетками и естественными клетками-киллерами. [13] Считается, что перфорин действует, создавая отверстия в плазматической мембране, которые вызывают приток кальция и запускают механизмы восстановления мембраны. Эти механизмы репарации переносят перфорин и гранзимы в ранние эндосомы. [14]
Клиническое значение
[ редактировать ]Острые проявления перфоринопатии — ФХЛ
[ редактировать ]На рубеже 21-го века было признано, что полная потеря активности перфорина приводит к тяжелому, фатальному аутосомно-рецессивному иммунорегуляторному заболеванию у младенцев, известному как семейный гемофагоцитарный лимфогистиоцитоз (СГЛ), обычно появляющемуся в возрасте до 12 месяцев. Это состояние можно эффективно лечить только с помощью трансплантации костного мозга от неродственного донора. [5]
Патогенез включает в себя последовательность последующих событий, возникающих в результате неспособности NK-клеток и CTL презентировать функциональный перфорин, что приводит к неспособности убить клетки-мишени. У младенцев, страдающих этим заболеванием, обычно проявляются симптомы «классического» семейного гемофагоцитарного лимфогистиоцитоза (FHL) и они соответствуют большинству или всем критериям, изложенным в HLH-2004. Диагноз подтверждается снижением цитотоксичности NK-клеток, поскольку здоровые NK-клетки обычно проявляют конститутивную, независимую от патогена цитотоксичность, а также выявлением мутаций в таких генах, как PRF1, UNC13D, STX11 и STXBP2. [5]
Подострые проявления перфоринопатии
[ редактировать ]Подострые перфоринопатии охватывают разнообразный набор симптомов, все из которых обусловлены частичным («субтотальным») снижением активности цитотоксических лимфоцитов (CL) из-за биаллельных мутаций в одном из четырех ранее упомянутых генов. В отличие от острой формы, диагностика подострых перфоринопатий может быть сложной задачей из-за их обычно более легких и спорадических клинических проявлений, интермиттирующего течения заболевания, вариабельности возраста начала заболевания и частой положительной реакции на неспецифические иммуносупрессивные или иммунные препараты. -аблятивные методы лечения. [5]
Хронические проявления перфоринопатии
[ редактировать ]Хронические перфоринопатии рассматриваются как ряд иммунных состояний, возникающих в результате моноаллельных мутаций в генах, связанных с семейным гемофагоцитарным лимфогистиоцитозом (СХЛ). Эти состояния обычно проявляются иначе, чем классическая ФХЛ, и могут включать такие состояния, как рак крови и синдром активации макрофагов, особенно у пациентов с ювенильным ревматоидным артритом. Симптомы обычно появляются после 5 лет. Более того, некоторые исследования предполагают корреляцию между вариациями гена PRF1 и исходом аллогенной трансплантации костного мозга. Однако эти ассоциации остаются спорными: исследования, опровергающие эту связь, перевешивают тех, кто ее поддерживает. [5]
Взаимодействия
[ редактировать ]Было показано, что перфорин взаимодействует с кальретикулином . [15]
См. также
[ редактировать ]Ссылки
[ редактировать ]- ^ Перейти обратно: а б с GRCh38: Версия Ensembl 89: ENSG00000180644 – Ensembl , май 2017 г.
- ^ Перейти обратно: а б с GRCm38: выпуск Ensembl 89: ENSMUSG00000037202 – Ensembl , май 2017 г.
- ^ «Ссылка на Human PubMed:» . Национальный центр биотехнологической информации, Национальная медицинская библиотека США .
- ^ «Ссылка на Mouse PubMed:» . Национальный центр биотехнологической информации, Национальная медицинская библиотека США .
- ^ Перейти обратно: а б с д и Воскобойник Илья; Трапани, Джозеф А. (2013). «Перфоринопатия: спектр иммунных заболеваний человека, вызванных нарушением доставки или функции перфорина» . Границы в иммунологии . 4 : 441. дои : 10.3389/fimmu.2013.00441 . ISSN 1664-3224 . ПМК 3860100 . ПМИД 24376445 .
- ^ Бреннан, AJ; Чиа, Дж; Трапани, Дж.А.; Воскобойник, И (апрель 2010 г.). «Дефицит перфорина и предрасположенность к раку» . Смерть клеток и дифференциация . 17 (4): 607–615. дои : 10.1038/cdd.2009.212 . ISSN 1350-9047 . ПМИД 20075937 .
- ^ Перейти обратно: а б Пипкин, Мэтью Э; Либерман, Джуди (1 июня 2007 г.). «Доставив поцелуй смерти: прогресс в понимании того, как работает перфорин» . Современное мнение в иммунологии . Активация лимфоцитов/Эффекторные функции лимфоцитов. 19 (3): 301–308. дои : 10.1016/j.coi.2007.04.011 . ISSN 0952-7915 . ПМИД 17433871 .
- ^ Осиньска, Ивона и др. «Перфорин: важный игрок в иммунном ответе». Центрально-Европейский журнал иммунологии, том. 39,1 (2014): 109-15. doi:10.5114/ceji.2014.42135
- ^ Трапани Дж.А. (1996). «Апоптоз клеток-мишеней, индуцированный цитотоксическими Т-клетками и естественными клетками-киллерами, включает синергию между порообразующим белком перфорином и сериновой протеазой гранзимом B». Австралийский и новозеландский медицинский журнал . 25 (6): 793–9. дои : 10.1111/j.1445-5994.1995.tb02883.x . ПМИД 8770355 .
- ^ Чопп Дж ; Массон Д; Стэнли К.К. (1986). «Структурное / функциональное сходство между белками, участвующими в цитолизе, опосредованном комплементом и цитотоксическими Т-лимфоцитами». Природа . 322 (6082): 831–4. Бибкод : 1986Natur.322..831T . дои : 10.1038/322831a0 . ПМИД 2427956 . S2CID 4330219 .
- ^ Росадо CJ, Бакл AM, Лоу Р.Х., Батчер Р.Э., Кан В.Т., Берд CH, Унг К., Браун К.А., Баран К., Баштанник-Пухалович Т.А., Фау Н.Г., Вонг В., Портер CJ, Пайк Р.Н., Эллисдон AM, Пирс MC, Боттомли С.П., Эмсли Дж., Смит А.И., Россджон Дж., Хартланд Э.Л., Воскобойник И., Трапани Дж.А., Берд П.И., Данстон М.А., Уиссток Дж.К. (2007). «Общая складка обеспечивает защиту позвоночных и бактериальную атаку» . Наука . 317 (5844): 1548–51. Бибкод : 2007Sci...317.1548R . дои : 10.1126/science.1144706 . ПМИД 17717151 . S2CID 20372720 .
- ^ Фрёлих, Кристофер Дж.; Орт, Ким; Турбов, Джейн; Сет, Прем; Готлиб, Роберта; Бабиор, Бернар; Шах, Гириш М.; Бликли, Р. Кристофер; Диксит, Вишва М.; Ханна, Уильям (ноябрь 1996 г.). «Новая парадигма цитотоксичности, опосредованной лимфоцитарными гранулами» . Журнал биологической химии . 271 (46): 29073–29079. дои : 10.1074/jbc.271.46.29073 . ISSN 0021-9258 . ПМИД 8910561 .
- ^ «Ген Энтреза: перфорин 1 PRF1 (порообразующий белок)» .
- ^ Тьери Дж., Киф Д., Булан С., Букро Э., Уолч М., Мартинвалет Д., Гопинг И.С., Бликли Р.К., Кирххаузен Т., Либерман Дж. (2011). «Перфориновые поры в эндосомальной мембране вызывают высвобождение эндоцитированного гранзима B в цитозоль клеток-мишеней» . Нат. Иммунол . 12 (8): 770–7. дои : 10.1038/ni.2050 . ПМК 3140544 . ПМИД 21685908 .
- ^ Андрин С., Пинкоски М.Дж., Бернс К. и др. (июль 1998 г.). «Взаимодействие между Са2+-связывающим белком кальретикулином и перфорином, компонентом цитотоксических Т-клеточных гранул». Биохимия . 37 (29): 10386–94. дои : 10.1021/bi980595z . ПМИД 9671507 .
Дальнейшее чтение
[ редактировать ]- Трапани Дж.А. (1996). «Апоптоз клеток-мишеней, индуцированный цитотоксическими Т-клетками и естественными клетками-киллерами, включает синергию между порообразующим белком перфорином и сериновой протеазой гранзимом B». Австралийский и новозеландский медицинский журнал . 25 (6): 793–9. дои : 10.1111/j.1445-5994.1995.tb02883.x . ПМИД 8770355 .
- Пейч М.К., Амигет П., Гай Р. и др. (1990). «Локализация и молекулярное моделирование мембранного домена девятого компонента человеческого комплемента и перфорина». Мол. Иммунол. 27 (7): 589–602. дои : 10.1016/0161-5890(90)90001-G . ПМИД 2395434 .
- Янг Д.Д., Хенгартнер Х., Подак Э.Р., Кон З.А. (1986). «Очистка и характеристика цитолитического порообразующего белка из гранул клонированных лимфоцитов с естественной киллерной активностью». Клетка . 44 (6): 849–59. дои : 10.1016/0092-8674(86)90007-3 . ПМИД 2420467 . S2CID 30182487 .
- Янг Д.Д., Кон З.А., Подак Э.Р. (1986). «Девятый компонент комплемента и порообразующий белок (перфорин 1) цитотоксических Т-клеток: структурное, иммунологическое и функциональное сходство». Наука . 233 (4760): 184–90. дои : 10.1126/science.2425429 . ПМИД 2425429 .
- Лихтенхельд М.Г., Подак Э.Р. (1990). «Структура гена перфорина человека. Простая организация гена с интересными потенциальными регуляторными последовательностями» . Дж. Иммунол. 143 (12): 4267–74. дои : 10.4049/jimmunol.143.12.4267 . ПМИД 2480391 . S2CID 8326644 .
- Синкай Ю., Такио К., Окумура К. (1988). «Гомология перфорина девятому компоненту комплемента (C9)». Природа . 334 (6182): 525–7. Бибкод : 1988Natur.334..525S . дои : 10.1038/334525a0 . ПМИД 3261391 . S2CID 4348928 .
- Лихтенхельд М.Г., Олсен К.Дж., Лу П. и др. (1988). «Строение и функция перфорина человека». Природа . 335 (6189): 448–51. Бибкод : 1988Natur.335..448L . дои : 10.1038/335448a0 . ПМИД 3419519 . S2CID 4359028 .
- Гебель В.С., Шлёмер Р.Х., Брахми З. (1996). «Обмен мРНК перфорина, индуцированный клетками-мишенями, в клетках NK3.3 опосредован множеством элементов в кодирующей области мРНК». Мол. Иммунол . 33 (4–5): 341–9. дои : 10.1016/0161-5890(95)00155-7 . ПМИД 8676885 .
- Нёске К., Билцер Т., Планц О., Ститц Л. (1998). «Вирус-специфичные CD4+ Т-клетки уничтожают вирус борнской болезни из мозга посредством индукции цитотоксических CD8+ Т-клеток» . Дж. Вирол. 72 (5): 4387–95. doi : 10.1128/JVI.72.5.4387-4395.1998 . ПМЦ 109669 . ПМИД 9557729 .
- Андрин С., Пинкоски М.Дж., Бернс К. и др. (1998). «Взаимодействие между Ca2+-связывающим белком кальретикулином и перфорином, компонентом цитотоксических Т-клеточных гранул». Биохимия . 37 (29): 10386–94. дои : 10.1021/bi980595z . ПМИД 9671507 .
- Ю Ч.Р., Ортальдо Дж.Р., Куриэль Р.Э. и др. (1999). «Роль сайта связывания STAT в регуляции промотора перфорина человека» . Дж. Иммунол . 162 (5): 2785–90. дои : 10.4049/jimmunol.162.5.2785 . ПМИД 10072525 . S2CID 26096007 .
- Степп С.Е., Дюфурк-Лагелуз Р., Ле Дейст Ф. и др. (1999). «Дефекты гена перфорина при семейном гемофагоцитарном лимфогистиоцитозе». Наука . 286 (5446): 1957–9. дои : 10.1126/science.286.5446.1957 . ПМИД 10583959 .
- Такахаши Т., Ниеда М., Коэдзука Ю. и др. (2000). «Анализ человеческих V альфа 24+ CD4+ NKT-клеток, активированных дендритными клетками, полученными из моноцитов с импульсом альфа-гликозилцерамида» . Дж. Иммунол . 164 (9): 4458–64. дои : 10.4049/jimmunol.164.9.4458 . ПМИД 10779745 .
- Бадовинац В.П., Твиннерейм А.Р., Харти Дж.Т. (2000). «Регуляция антигенспецифического гомеостаза CD8+ Т-клеток с помощью перфорина и гамма-интерферона». Наука . 290 (5495): 1354–8. Бибкод : 2000Sci...290.1354B . дои : 10.1126/science.290.5495.1354 . ПМИД 11082062 .
- Йорансдоттер Эриксон К., Фадил Б., Нильссон-Арднор С. и др. (2001). «Спектр мутаций гена перфорина при семейном гемофагоцитарном лимфогистиоцитозе» . Являюсь. Дж. Хум. Жене. 68 (3): 590–7. дои : 10.1086/318796 . ПМЦ 1274472 . ПМИД 11179007 .
- Клементи Р., zur Stadt U, Саволди Г. и др. (2002). «Шесть новых мутаций в гене PRF1 у детей с гемофагоцитарным лимфогистиоцитозом» . Дж. Мед. Жене. 38 (9): 643–6. дои : 10.1136/jmg.38.9.643 . ПМК 1734943 . ПМИД 11565555 .
- Амбах А., Боннеко Б., Голник Х. (2001). «Высвобождение гранул перфорина из цитотоксических лимфоцитов ex vivo ингибируется циклоспорином, но не метотрексатом». Скин Фармакол. Прил. Физиол кожи . 14 (5): 249–60. doi : 10.1159/000056355 (неактивен 11 июня 2024 г.). ПМИД 11586066 . S2CID 30142804 .
{{cite journal}}: CS1 maint: DOI неактивен по состоянию на июнь 2024 г. ( ссылка )
Внешние ссылки
[ редактировать ]- перфорин в Национальной медицинской библиотеке США по медицинским предметным рубрикам (MeSH)
Перфорин-1 в NLM домашнем справочнике Genetics