Цекропин
| Семья Цекропинов | |||
|---|---|---|---|
 Модель Drosophila melanogaster Cecropin A | |||
| Идентификаторы | |||
| Символ | Цекропин | ||
| Пфам | PF00272 | ||
| ИнтерПро | ИПР000875 | ||
| PROSITE | PDOC00241 | ||
| ОБЛАСТЬ ПРИМЕНЕНИЯ 2 | 1f0d / SCOPe / СУПФАМ | ||
| TCDB | 1.С.17 | ||
| Суперсемейство OPM | 151 | ||
| белок OPM | 1d9j | ||
| |||
Цекропины — антимикробные пептиды . [ 1 ] [ 2 ] Впервые они были выделены из гемолимфы Hyalophora cecropia , откуда и произошел термин цекропин. Цекропины лизируют мембраны бактериальных клеток; они также ингибируют поглощение пролина и вызывают негерметичность мембран.
Цекропины [ 3 ] [ 4 ] [ 5 ] составляют основную часть врожденной иммунной насекомых системы . Цекропины представляют собой небольшие белки длиной от 31 до 37 аминокислот, активные как против грамположительных, так и против грамотрицательных бактерий . Цекропинам, выделенным из других насекомых, кроме Hyalophora cecropia (мотыль Cecropia), были присвоены различные названия, такие как бактерицидин, лепидоптерин и саркотоксин . Все эти пептиды структурно родственны.
Члены
[ редактировать ]В число членов входят:
- Цекропин А
- Пептидная последовательность (KWKLFKKIEKVGQNIRDGIIKAGPAVAVVGQATQIAK). Вторичная структура включает две α-спирали . [ 6 ] : 4.2 При низких соотношениях пептидов и липидов образуются ионные каналы , при высоких соотношениях пептидов и липидов образуются поры. [ 7 ]
- Цекропин Б
- Пептидная последовательность (KWKVFKKIEKMGRNIRNGIVKAGPAIAVLGEAKAL). Вторичная структура включает две α-спирали. [ 6 ] : 4.2
- CECD
- от Aedes aegypti (желтолихорадочного комара). [ 8 ]
- Бабочка
- от Papilio xuthus (бабочка) [ 8 ]
- Цекропин Р1
- Пептидная последовательность (SWLSKTAKKLENSAKKRISEGIAIAIQGGPR). К этому семейству также принадлежит антибактериальный пептид Ascaris suum , паразитической нематоды, обитающей в кишечнике свиньи. [ нужна ссылка ]
Производные
[ редактировать ]Производное цекропина B представляет собой противораковый полипептид (L). Структура состоит в основном из альфа-спиралей, что определено методом ЯМР раствора. Молекулярная масса белка = 4203,4 г/моль. [ 9 ]
Некоторые из цекропинов (например, цекропин А и цекропин В) обладают противораковыми свойствами и называются противораковыми пептидами (АПП). [ 6 ] : 3 Гибридные АКП на основе цекропина А были изучены на предмет противораковых свойств. [ 6 ] : 7.1
Противораковые свойства
[ редактировать ]Противораковая активность цекропина B, цекропина P1 и Шивы-1 была впервые продемонстрирована в исследованиях in vitro клеточных линий лейкемии млекопитающих и лимфомы, где клетки были чувствительны к концентрациям пептидов порядка 10 −6 М. [ 10 ] Две линии клеток рака молочной железы и яичников с множественной лекарственной устойчивостью также показали чувствительность к пептидам. [ 10 ] Кроме того, сообщается, что противораковая активность пептида завершается в течение одного часа после лечения. [ 10 ] Исследования in vivo клеток асцитной аденокарциномы толстой кишки мышей показали аналогичную тенденцию: у мышей, получавших цекропин B, наблюдалось увеличение времени выживания по сравнению с мышами, не получавшими лечения. [ 10 ] Структурные исследования цекропина B и его производного цекропина B3 показали, что противораковая активность обусловлена способностью антимикробных пептидов образовывать поры в мембранах клеток карциномы желудка. [ 6 ] [ 11 ] Измерение электрических токов на поверхности клеток показало, что цекропин B, но не цекропин B3, индуцирует внешние токи, указывающие на образование пор. [ 11 ] Кроме того, в цекропине B3 отсутствует амфипатическая группа, присутствующая в цекропине B, что позволяет предположить, что эта амфипатическая группа необходима цекропину B для внедрения в клеточные мембраны и образования пор. [ 11 ] Цекропин B оказывает сильное воздействие на бактерии, а также на раковые клетки, в то время как B3 мало влияет на них. [ 11 ] Примечательно, что другое производное, цекропин B1, имеет две амфипатические области и проявляет сильную активность против клеточных линий лейкемии человека в концентрациях, которые не влияют на нормальные фибробласты или эритроциты. [ 6 ]
Различные цекропины действуют на разные типы раковых клеток человека и проявляют активность в концентрациях, не вредных для нормальных клеток. Например, недавнее исследование цекропинов А и В продемонстрировало сильную цитотоксическую активность против четырех линий клеток рака мочевого пузыря, в то время как доброкачественные фибробласты мыши и человека не были чувствительны к цекропину А или В. [ 12 ] Было показано, что цекропины многих видов насекомых активны против широкого спектра линий раковых клеток человека. Например, было показано, что Mdcec, цекропин, полученный из обыкновенной комнатной мухи, оказывает антипролиферативное действие на линию клеток гепатоцеллюлярной карциномы человека BEL-7402, не затрагивая нормальные клетки печени. [ 13 ] Эксперименты с проточной цитометрией и RT-PCR показали, что лечение Mdcec увеличивает экспрессию проапоптотических генов, таких как каспаза-3, что приводит к гибели раковых клеток. [ 13 ] Эти же гены не показали значительных изменений экспрессии в здоровых клетках при лечении Mdcec. [ 13 ] Это предполагает определенную степень специфичности, которая открывает перспективы для разработки новых методов лечения рака.
В подтверждение терапевтической эффективности исследование цекропина А подтвердило, что цекропин А избирательно лизирует лейкозные клетки, оказывая незначительное влияние на нормальные лимфоциты. [ 14 ] В том же исследовании химиотерапевтические препараты цитарабин и 5-фторурацил синергизируют с цекропином А in vitro, усиливая цитотоксическое воздействие на клетки лейкемии. [ 14 ] Это указывает на потенциал терапевтического применения антимикробных пептидов при раке, где лечение цекропинами может снизить необходимую дозировку химиотерапевтических препаратов, уменьшая нежелательные побочные эффекты. Основными проблемами использования цекропинов в качестве противораковых средств является доставка пептидов к опухолевым клеткам. [ 6 ] [ 15 ] Повторное введение пептидов необходимо для поддержания системных уровней цекропинов в концентрациях, достаточных для противораковой активности. [ 6 ] [ 15 ] Эта необходимость повторного введения усложняет потенциальные планы лечения. Одна из предложенных альтернатив предполагает использование генной терапии для введения генов цекропина в раковые клетки. [ 6 ] [ 15 ] Исследование, в котором гены цекропина были экспрессированы в линии клеток карциномы мочевого пузыря человека, показало, что опухолевые клетки, несущие гены цекропина, обладают сниженной туморогенностью вплоть до полной потери туморогенности в некоторых клонах клеток. [ 15 ]
Более поздние исследования выявили новые цекропины, которые могут оказаться полезными в разработке методов лечения рака. Например, анализ генома и транскриптома еловой совки Choristoneura fumiferana привел к идентификации новых цекропинов, которые отличаются от ранее охарактеризованных цекропинов тем, что они заряжены отрицательно, а не положительно. [ 16 ] BH3-подобный мотив (аминокислотная последовательность G-[KQR]-[HKQNR]-[IV]-[KQR]) присутствует как в анионных, так и в катионных цекропинах, и анализ показывает, что этот мотив может взаимодействовать с Bcl-2, белок, участвующий в апоптозе. [ 16 ] Дальнейшее изучение структуры и противораковых свойств цекропина может помочь в разработке новых методов лечения рака.
Свойства антибиопленки
[ редактировать ]Цекропин А может разрушать планктонные и сидячие биопленкообразующие уропатогенные Galleria клетки E. coli (UPEC) как отдельно, так и в сочетании с антибиотиком налидиксовой кислотой , синергически устраняя инфекцию in vivo (у насекомых-хозяев mellonella ) без нецелевой цитотоксичности. Многоцелевой механизм действия включает пермеабилизацию внешней мембраны с последующим разрушением биопленки, вызванным ингибированием активности эффлюксного насоса и взаимодействием с внеклеточными и внутриклеточными нуклеиновыми кислотами. [ 17 ]
Ссылки
[ редактировать ]- ^ Цекропины Национальной медицинской библиотеки США в медицинских предметных рубриках (MeSH)
- ^ Лауэрс А., Твиффелс Л., Соин Р., Вокье С., Круйс В., Гайдан С. (март 2009 г.). «Посттранскрипционная регуляция генов, кодирующих антимикробные пептиды у дрозофилы» . Журнал биологической химии . 284 (13): 8973–83. дои : 10.1074/jbc.M806778200 . ПМЦ 2659254 . ПМИД 19176529 .
- ^ Боман Х.Г., Халтмарк Д. (1987). «Бесклеточный иммунитет насекомых». Ежегодный обзор микробиологии . 41 : 103–26. дои : 10.1146/annurev.mi.41.100187.000535 . ПМИД 3318666 .
- ^ Боман Х.Г. (апрель 1991 г.). «Антибактериальные пептиды: ключевые компоненты, необходимые для иммунитета». Клетка . 65 (2): 205–7. дои : 10.1016/0092-8674(91)90154-Q . ПМИД 2015623 . S2CID 42206617 .
- ^ Боман Х.Г., Фэй И., Гудмундссон Г.Х., Ли Дж.Ю., Лидхольм Д.А. (октябрь 1991 г.). «Бесклеточный иммунитет у Cecropia. Модельная система антибактериальных белков» . Европейский журнал биохимии . 201 (1): 23–31. дои : 10.1111/j.1432-1033.1991.tb16252.x . ПМИД 1915368 .
- ^ Jump up to: а б с д и ж г час я Хоскин Д.В., Рамамурти А. (февраль 2008 г.). «Исследование противораковой активности антимикробных пептидов» . Biochimica et Biophysical Acta (BBA) – Биомембраны . 1778 (2): 357–75. дои : 10.1016/j.bbamem.2007.11.008 . ПМК 2238813 . ПМИД 18078805 .
- ^ Сильвестро Л.С. (январь 2000 г.). Функция и структура цекропина А (кандидатская диссертация). Пенсильванский университет.
- ^ Jump up to: а б «ОПМ» . opm.phar.umich.edu .
- ^ ВВП : 2ИГР ; Ву Дж.М., Ян П.С., Ю Х.К., Хаунг Х.И., Фанг Х.Дж., Чанг И. и др. (май 2009 г.). «Структура и функция специального противоракового пептида CB1a». Пептиды . 30 (5): 839–48. doi : 10.1016/j.peptides.2009.02.004 . ПМИД 19428759 . S2CID 32115657 .
- ^ Jump up to: а б с д Мур А.Дж., Дивайн Д.А., Бибби MC (1994). «Предварительная экспериментальная противораковая активность цекропинов». Пептидные исследования . 7 (5): 265–9. ПМИД 7849420 .
- ^ Jump up to: а б с д Е Дж.С., Чжэн XJ, Люн К.В., Чен Х.М., Шу Ф.С. (август 2004 г.). «Индукция пор, подобных переходным ионным каналам, в раковой клетке пептидом-антибиотиком». Журнал биохимии . 136 (2): 255–9. дои : 10.1093/jb/mvh114 . ПМИД 15496597 .
- ^ Суттманн Х., Ретц М., Полсен Ф., Хардер Дж., Цвергель У., Камрадт Дж. и др. (март 2008 г.). «Антимикробные пептиды семейства цекропинов проявляют мощную противоопухолевую активность в отношении клеток рака мочевого пузыря» . БМК Урология . 8 :5. дои : 10.1186/1471-2490-8-5 . ПМК 2276511 . ПМИД 18315881 .
- ^ Jump up to: а б с Цзинь X, Мэй Х, Ли X, Ма Ю, Цзэн АХ, Ван Ю и др. (апрель 2010 г.). «Индуцирующая апоптоз активность антимикробного пептида цекропина Musca Domestica в клеточной линии гепатоцеллюлярной карциномы человека BEL-7402 и возможный механизм». Acta Biochimica et Biophysica Sinica . 42 (4): 259–65. дои : 10.1093/abbs/gmq021 . ПМИД 20383464 .
- ^ Jump up to: а б Хуэй Л., Люн К., Чен Х.М. (2002). «Комбинированное воздействие антибактериального пептида цекропина А и противораковых средств на клетки лейкемии». Противораковые исследования . 22 (5): 2811–6. ПМИД 12530001 .
- ^ Jump up to: а б с д Уиндер Д., Гюнцбург В.Х., Эрфле В., Салмонс Б. (январь 1998 г.). «Экспрессия антимикробных пептидов оказывает противоопухолевое действие на клетки человека». Связь с биохимическими и биофизическими исследованиями . 242 (3): 608–12. дои : 10.1006/bbrc.1997.8014 . ПМИД 9464264 .
- ^ Jump up to: а б Мааруфи Х., Потвин М., Кассон М., Левеск Р.К. (11 мая 2021 г.). «Новые противомикробные анионные цекропины из еловой совки имеют С-конец поли-L-аспарагиновой кислоты». Белки . 89 (9): 1205–1215. дои : 10.1002/прот.26142 . ISSN 0887-3585 . ПМИД 33973678 . S2CID 234359784 .
- ^ Калси М, Тонк М, Хардт М, Добриндт У, Здыбицка-Барабас А, Цитриньска М, Вилчинскас А, Мукерджи К (2020). «Антимикробный пептид цекропин А насекомых разрушает уропатогенные биопленки Escherichia coli» . npj Биопленки и микробиомы . 6 (1): 6. дои : 10.1038/s41522-020-0116-3 . ПМК 7016129 . ПМИД 32051417 . >
Дальнейшее чтение
[ редактировать ]- Хоскин 2008 г. (выше), раздел 4.2.