HFE (ген)
| HFE | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|
 | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| Идентификаторы | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| Псевдонимы | HFE , HFE1, HH, HLA-H, MVCD7, TFQTL2, ген HFE, гемохроматоз, гомеостатический регулятор железа | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| Внешние идентификаторы | Опустить : 613609 ; МГИ : 109191 ; Гомологен : 88330 ; GeneCards : HFE ; ОМА : HFE – ортологи | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| Викиданные | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Гомеостатический белок-регулятор железа человека, также известный как белок HFE ( H igh FE 2+), представляет собой трансмембранный белок , который у человека кодируется HFE геном . Ген HFE расположен на коротком плече хромосомы 6 в позиции 6p22.2. [5]
Функция
[ редактировать ]Белок, кодируемый этим геном, представляет собой интегральный мембранный белок, который подобен белкам MHC класса I и связан с бета-2-микроглобулином (бета2М). Считается, что этот белок регулирует усвоение циркулирующего железа путем регулирования взаимодействия рецептора трансферрина с трансферрином . [6]
Ген HFE содержит 7 экзонов длиной 12 т.п.н. [7] Полноразмерный транскрипт представляет собой 6 экзонов. [8]
Белок HFE состоит из 343 аминокислот . Последовательно состоит из нескольких компонентов: сигнальный пептид (начальная часть белка), внеклеточный участок, связывающий рецептор трансферрина (α1 и α2), участок, напоминающий молекулы иммуноглобулина (α3), трансмембранный участок, который закрепляет белок в клеточная мембрана и короткий цитоплазматический хвост. [7]
Экспрессия HFE подвергается альтернативному сплайсингу . Преобладающий полноразмерный транскрипт HFE имеет ~4,2 т.п.н. [9] Альтернативные варианты сплайсинга HFE могут служить механизмами регуляции железа в конкретных клетках или тканях. [9]
HFE является заметным в абсорбирующих клетках тонкого кишечника, [10] [11] желудка эпителиальные клетки , тканевые макрофаги , моноциты и гранулоциты крови , [11] [12] и синцитиотрофобласт, ткань, транспортирующая железо в плаценте. [13]
Клиническое значение
[ редактировать ]связанный с нарушением накопления железа Наследственный гемохроматоз, (HHC), представляет собой аутосомно-рецессивное генетическое заболевание, которое обычно возникает в результате дефектов этого гена.
Генетический вариант, вызывающий заболевание, чаще всего связанный с гемохроматозом, — это p. C282Y. [14] Около 1/200 людей североевропейского происхождения имеют две копии этого варианта; они, особенно мужчины, подвергаются высокому риску развития гемохроматоза. [15] Этот вариант также может быть одним из факторов, модифицирующих болезни Вильсона фенотип , благодаря чему симптомы заболевания появляются раньше. [16]
Частоты аллелей HFE C282Y в этнически разнообразных белых популяциях Западной Европы составляют 5-14%. [17] [18] а в Северной Америке белые неиспаноязычные составляют 6-7%. [19] C282Y существует в виде полиморфизма только в западноевропейских белых и производных популяциях, хотя C282Y мог возникнуть независимо у небелых людей за пределами Европы. [20]
HFE H63D является космополитическим заболеванием, но чаще всего встречается у лиц европейского происхождения. [21] [22] Частоты аллелей H63D в этнически разнообразных популяциях Западной Европы составляют 10-29%. [23] а в Северной Америке белые неиспаноязычные составляют 14-15%. [24]
по меньшей мере 42 мутации, затрагивающие интроны и экзоны HFE , большинство из них у людей с гемохроматозом или членов их семей. Обнаружено [25] Большинство этих мутаций редки. Многие из мутаций вызывают или, вероятно, вызывают фенотипы гемохроматоза, часто в сложной гетерозиготности с HFE C282Y. Другие мутации либо являются синонимами, либо их влияние на фенотипы железа, если таковые имеются, не было продемонстрировано. [25]
Взаимодействия
[ редактировать ]Белок HFE взаимодействует с рецептором трансферрина TFRC . [26] [27] Его основным механизмом действия является регуляция гормона хранения железа гепсидина . [28]
Hfe Нокаутные мыши
[ редактировать ]Можно удалить часть или весь интересующий ген у мышей (или других экспериментальных животных) в качестве средства изучения функции гена и его белка. таких мышей называют « нокаутами По отношению к удаленному гену ». Hfe является мышиным эквивалентом человеческого гена гемохроматоза HFE . Белок, кодируемый HFE, — это Hfe. Мыши, гомозиготные (две аномальные копии гена) по целевому нокауту всех шести транскрибируемых экзонов Hfe, обозначаются Hfe -/-. [29] Связанные с железом признаки у мышей Hfe -/-, включая повышенную абсорбцию железа и нагрузку железом в печени, наследуются по аутосомно-рецессивному типу. Таким образом, модель мыши Hfe -/- моделирует важные генетические и физиологические аномалии гемохроматоза HFE . [29] Были созданы другие нокаутные мыши для удаления второго и третьего экзонов HFE (соответствующих доменам α1 и α2 Hfe). Мыши, гомозиготные по этой делеции, также имели повышенную в двенадцатиперстной кишке абсорбцию железа , повышенные уровни железа в плазме и насыщения трансферрина, а также перегрузку железом, главным образом в гепатоцитах . [30] гомозиготные по миссенс-мутации Hfe Также были созданы мыши , (C282Y). Эти мыши соответствуют людям с гемохроматозом, гомозиготным по HFE C282Y. У этих мышей развивается менее тяжелая нагрузка железом, чем у мышей Hfe -/-. [31]
Мутации HFE и перегрузка железом у других животных
[ редактировать ]У черного носорога ( Diceros bicornis ) может развиться перегрузка железом. Чтобы определить, претерпел ли мутацию ген HFE черных носорогов в качестве адаптивного механизма улучшения усвоения железа из диет с низким содержанием железа, Beutler et al. секвенировали всю кодирующую область HFE четырех видов носорогов (двух пасущихся и двух пасущихся видов). Хотя HFE был хорошо консервативен у всех видов, между носорогом и человеком или мышью были обнаружены многочисленные нуклеотидные различия, некоторые из которых изменили выведенные аминокислоты. Только один аллель, p.S88T у черного носорога, был кандидатом, который мог отрицательно повлиять на функцию HFE. p.S88T встречается в высококонсервативной области, участвующей во взаимодействии HFE и TfR1. [32]
См. также
[ редактировать ]Примечания
[ редактировать ] | Версия этой статьи 2015 года была обновлена внешним экспертом в рамках модели двойной публикации. Соответствующая академическая рецензируемая статья была опубликована в журнале Gene и может цитироваться как: Джеймс С. Бартон; Корвин К. Эдвардс; Рональд Т. Эктон (9 октября 2015 г.). «Ген HFE: структура, функции, мутации и связанные с ними нарушения железа» . Джин . Серия обзоров Gene Wiki. 574 (2): 179–192. дои : 10.1016/J.GENE.2015.10.009 . ISSN 0378-1119 . ПМК 6660136 . ПМИД 26456104 . Викиданные Q30380172 . |
Ссылки
[ редактировать ]- ^ Jump up to: а б с GRCh38: Версия Ensembl 89: ENSG00000010704 – Ensembl , май 2017 г.
- ^ Jump up to: а б с GRCm38: выпуск Ensembl 89: ENSMUSG00000006611 – Ensembl , май 2017 г.
- ^ «Ссылка на Human PubMed:» . Национальный центр биотехнологической информации, Национальная медицинская библиотека США .
- ^ «Ссылка на Mouse PubMed:» . Национальный центр биотехнологической информации, Национальная медицинская библиотека США .
- ^ «HGNC: HFE» . Проверено 30 августа 2019 г.
- ^ «Ген NCBI: гомеостатический регулятор железа HFE» . Национальный центр биотехнологической информации . Проверено 30 ноября 2020 г. .
В данную статью включен текст из этого источника, находящегося в свободном доступе . - ^ Jump up to: а б Федер, JN; Гнирке, А; Томас, В; Цучихаши, З; Радди, Д.А.; Басава, А; Дормишян, Ф; Доминго Р.младший; Эллис, MC; Фуллан, А; Хинтон, Л.М.; Джонс, Нидерланды; Киммел, Бельгия; Кронмаль, Г.С.; Лауэр, П; Ли, В.К.; Леб, Д.Б.; Мапа, ФА; Макклелланд, Э; Мейер, Северная Каролина; Минтьер, Джорджия; Мёллер, Н; Мур, Т; Морикан, Э; Прасс, CE; Кинтана, Л; Старнес, С.М.; Шацман, Р.К.; Брунке, К.Дж.; Драйна, Д.Т.; Риш, Нью-Джерси; Бэкон, БР; Вольф, РК (август 1996 г.). «Новый ген MHC класса I мутирует у пациентов с наследственным гемохроматозом». Природная генетика . 13 (4): 399–408. дои : 10.1038/ng0896-399 . ПМИД 8696333 . S2CID 26239768 .
- ^ Дорак, Монтана (март 2008 г.). « ГФЭ (гемохроматоз)» . Атлас генетики и цитогенетики в онкологии и гематологии . Архивировано из оригинала 29 сентября 2017 года . Проверено 17 июня 2020 г.
- ^ Jump up to: а б Мартинс, Р; Сильва, Б; Проэнса, Д; Фаустино, П. (3 марта 2011 г.). «Дифференциальная экспрессия гена HFE регулируется альтернативным сплайсингом в тканях человека» . ПЛОС ОДИН . 6 (3): e17542. Бибкод : 2011PLoSO...617542M . дои : 10.1371/journal.pone.0017542 . ПМК 3048171 . ПМИД 21407826 .
- ^ Вахид, А; Парккила, С; Саарнио, Дж; Флеминг, Р.Э.; Чжоу, XY; Томацу, С; Бриттон, РС; Бэкон, БР; Слай, WS (16 февраля 1999 г.). «Ассоциация белка HFE с рецептором трансферрина в криптах-энтероцитах двенадцатиперстной кишки человека» . Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки . 96 (4): 1579–84. Бибкод : 1999PNAS...96.1579W . дои : 10.1073/pnas.96.4.1579 . ПМК 15523 . ПМИД 9990067 .
- ^ Jump up to: а б Гриффитс, WJ; Келли, Алабама; Смит, С.Дж.; Кокс, ТМ (сентябрь 2000 г.). «Локализация транспортных и регуляторных белков железа в клетках человека». QJM: Ежемесячный журнал Ассоциации врачей . 93 (9): 575–87. дои : 10.1093/qjmed/93.9.575 . ПМИД 10984552 .
- ^ Парккила, С; Парккила, АК; Вахид, А; Бриттон, РС; Чжоу, XY; Флеминг, Р.Э.; Томацу, С; Бэкон, БР; Слай, WS (апрель 2000 г.). «Экспрессия белка HFE на клеточной поверхности в эпителиальных клетках, макрофагах и моноцитах». Гематологическая . 85 (4): 340–5. ПМИД 10756356 .
- ^ Парккила, С; Вахид, А; Бриттон, РС; Бэкон, БР; Чжоу, XY; Томацу, С; Флеминг, Р.Э.; Слай, WS (25 ноября 1997 г.). «Ассоциация рецептора трансферрина в плаценте человека с HFE, белком, дефектным при наследственном гемохроматозе» . Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки . 94 (24): 13198–202. Бибкод : 1997PNAS...9413198P . дои : 10.1073/pnas.94.24.13198 . ПМК 24286 . ПМИД 9371823 .
- ^ Сюй CC, Сенусси Н.Х., Фертрин К.Ю., Каудли К.В. (июнь 2022 г.). «Расстройства перегрузки железом» . Гепатол Коммун . 6 (8): 1842–1854. дои : 10.1002/hep4.2012 . ПМЦ 9315134 . ПМИД 35699322 .
- ^ «Гемохроматоз» . Архивировано из оригинала 18 марта 2007 года . Проверено 20 августа 2009 г.
- ^ Громадская Г., Вежбицкая Д.В., Пшибылковский А., Литвин Т. (ноябрь 2020 г.). «Влияние мутации гена гомеостатического белка-регулятора железа на клинические проявления болезни Вильсона: оригинальные данные и обзор литературы». Международный журнал неврологии . 132 (9): 894–900. дои : 10.1080/00207454.2020.1849190 . ПМИД 33175593 . S2CID 226310435 .
- ^ Порту, Граса; де Соуза, Мария (2000). Бартон, Джеймс С.; Эдвардс, Корвин К. (ред.). Вариации распространенности и генотипа гемохроматоза в национальных группах . В: Гемохроматоз: генетика, патофизиология, диагностика и лечение: издательство Кембриджского университета. стр. 51–62. ISBN 978-0521593809 .
- ^ Райан, Э; О'Кин, К; Кроу, Дж. (декабрь 1998 г.). «Гемохроматоз в Ирландии и HFE ». Клетки крови, молекулы и болезни . 24 (4): 428–32. дои : 10.1006/bcmd.1998.0211 . ПМИД 9851896 .
- ^ Актон, RT; Бартон, Дж. К.; Снайвли, Б.М.; Макларен, CE; Адамс, ПК; Харрис, Эл.; Спичли, MR; Макларен, Грузия; Докинз, ФРВ; Лейендекер-Фостер, К; Холуп, Дж.Л.; Баласубраманьям, А; Исследователи исследования гемохроматоза и перегрузки железом (2006). «Географические и расовые / этнические различия в частоте мутаций HFE в исследовании гемохроматоза и скрининга перегрузки железом (HEIRS)». Этническая принадлежность и болезни . 16 (4): 815–21. ПМИД 17061732 .
- ^ Рошетт, Дж; Пойнтон, Джей-Джей; Фишер, Калифорния; Перера, Г; Арамбепола, М; Ариччи, Д.С.; Де Силва, С; Вандвалле, Дж.Л.; Монти, JP; Олд, Дж. М.; Мерриуэзер-Кларк, Арканзас; Уэзералл, диджей; Робсон, KJ (апрель 1999 г.). «Мультицентрическое происхождение мутаций гена гемохроматоза ( HFE )» . Американский журнал генетики человека . 64 (4): 1056–62. дои : 10.1086/302318 . ПМЦ 1377829 . ПМИД 10090890 .
- ^ Мерриуэзер-Кларк, Арканзас; Пойнтон, Джей-Джей; Ширман, доктор медицинских наук; Робсон, KJ (апрель 1997 г.). «Глобальная распространенность предполагаемых мутаций гемохроматоза» . Журнал медицинской генетики . 34 (4): 275–8. дои : 10.1136/jmg.34.4.275 . ПМЦ 1050911 . ПМИД 9138148 .
- ^ Мерриуэзер-Кларк, Арканзас; Пойнтон, Джей-Джей; Жуаноль, AM; Рошетт, Дж; Робсон, К.Дж. (2000). «География мутаций HFE C282Y и H63D». Генетическое тестирование . 4 (2): 183–98. дои : 10.1089/10906570050114902 . ПМИД 10953959 .
- ^ Фэрбенкс, Вирджил Ф. (2000). Бартон, Джеймс С.; Эдвардс, Корвин К. (ред.). Гемохроматоз: популяционная генетика. В кн.: Гемохроматоз: Генетика, патофизиология, диагностика и лечение . Издательство Кембриджского университета. стр. 42–50. ISBN 978-0521593809 .
- ^ Актон, RT; Бартон, Дж. К.; Снайвли, Б.М.; Макларен, CE; Адамс, ПК; Харрис, Эл.; Спичли, MR; Макларен, Грузия; Докинз, ФРВ; Лейендекер-Фостер, К; Холуп, Дж.Л.; Баласубраманьям, А; Исследователи исследования гемохроматоза и перегрузки железом (2000). «Географические и расовые / этнические различия в частоте мутаций HFE в исследовании гемохроматоза и скрининга перегрузки железом (HEIRS)». Этническая принадлежность и болезни . 16 (4): 815–21. ПМИД 17061732 .
- ^ Jump up to: а б Эдвардс, Корвин К.; Бартон, Джеймс К. (2014). Грир, Джон П.; Арбер, Дэниел А.; Глэйдер, Бертиль; Лист, Алан Ф.; Минс, Роберт Т. младший; Параскевас, Фриксос; Роджерс, Джордж М. (ред.). Гемохроматоз. В: Клиническая гематология Винтроба . Уолтерс Клювер/Липпинкотт Уильямс и Уилкинс. стр. 662–681. ISBN 9781451172683 .
- ^ Федер Дж.Н., Пенни Д.М., Ирринки А., Ли В.К., Леброн Дж.А., Уотсон Н., Цучихаши З., Сигал Э., Бьоркман П.Дж., Шацман Р.К. (февраль 1998 г.). «Продукт гена гемохроматоза образует комплекс с рецептором трансферрина и снижает его сродство к связыванию лиганда» . Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки . 95 (4): 1472–7. Бибкод : 1998PNAS...95.1472F . дои : 10.1073/pnas.95.4.1472 . ЧВК 19050 . ПМИД 9465039 .
- ^ Вест А.П., Беннетт М.Дж., Селлерс В.М., Эндрюс Н.К., Эннс Калифорния, Бьоркман П.Дж. (декабрь 2000 г.). «Сравнение взаимодействий рецептора трансферрина и рецептора трансферрина 2 с трансферрином и наследственным белком гемохроматоза HFE» . Журнал биологической химии . 275 (49): 38135–8. дои : 10.1074/jbc.C000664200 . ПМИД 11027676 .
- ^ Немет Э., Ганц Т. (2006). «Регуляция обмена железа гепсидином». Ежегодный обзор питания . 26 : 323–342. дои : 10.1146/annurev.nutr.26.061505.111303 . ПМИД 16848710 .
- ^ Jump up to: а б Чжоу, XY; Томацу, С; Флеминг, Р.Э.; Парккила, С; Вахид, А; Цзян, Дж; Фей, Ю; Брант, EM; Радди, Д.А.; Прасс, CE; Шацман, Р.К.; О'Нил, Р.; Бриттон, РС; Бэкон, БР; Слай, WS (3 марта 1998 г.). « Нокаут гена HFE создает мышиную модель наследственного гемохроматоза» . Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки . 95 (5): 2492–7. Бибкод : 1998PNAS...95.2492Z . дои : 10.1073/pnas.95.5.2492 . ЧВК 19387 . ПМИД 9482913 .
- ^ Бахрам, С; Гилфиллан, С; Кюн, LC; Море, Р; Шульце, Дж.Б.; Лебо, А; Шуман, К. (9 ноября 1999 г.). «Экспериментальный гемохроматоз вследствие дефицита MHC класса I HFE: иммунный статус и метаболизм железа» . Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки . 96 (23): 13312–7. Бибкод : 1999PNAS...9613312B . дои : 10.1073/pnas.96.23.13312 . ПМК 23944 . ПМИД 10557317 .
- ^ Леви, Дж. Э.; Монтросс, ЛК; Коэн, Делавэр; Флеминг, доктор медицины; Эндрюс, Северная Каролина (1 июля 1999 г.). «Мутация C282Y, вызывающая наследственный гемохроматоз, не дает нулевого аллеля». Кровь . 94 (1): 9–11. дои : 10.1182/blood.V94.1.9.413a43_9_11 . ПМИД 10381492 . S2CID 12722648 .
- ^ Бейтлер, Э; Запад, С; Спейр, Дж.А.; Уилсон, Айова; Уорли, М. (2001). « Ген hHFE пасущихся и пасущихся носорогов: возможный участок адаптации к диете с низким содержанием железа». Клетки крови, молекулы и болезни . 27 (1): 342–50. дои : 10.1006/bcmd.2001.0386 . ПМИД 11358396 .
Дальнейшее чтение
[ редактировать ]- Дорак М.Т., Бернетт А.К., Ворвуд М. (март 2002 г.). «Ген гемохроматоза при лейкемии и лимфоме». Лейкемия и лимфома . 43 (3): 467–77. дои : 10.1080/10428190290011930 . ПМИД 12002748 . S2CID 26047470 .
- Бейтлер Э. (май 2003 г.). « Мутация HFE Cys282Tyr как необходимая, но недостаточная причина клинического наследственного гемохроматоза» . Кровь . 101 (9): 3347–50. дои : 10.1182/blood-2002-06-1747 . ПМИД 12707220 .
- Омбига Дж., Адамс Л.А., Тан К., Триндер Д., Олиник Дж.К. (ноябрь 2005 г.). «Скрининг HFE и перегрузки железа». Семинары по заболеваниям печени . 25 (4): 402–10. дои : 10.1055/s-2005-923312 . ПМИД 16315134 . S2CID 25457332 .
- Дистанте С (2006). «Генетическая предрасположенность к перегрузке железом: распространенность и фенотипическое выражение мутации гена HFE -C282Y, связанной с гемохроматозом». Скандинавский журнал клинических и лабораторных исследований . 66 (2): 83–100. дои : 10.1080/00365510500495616 . ПМИД 16537242 . S2CID 23644937 .
- Замбони П., Джеммати Д. (июль 2007 г.). «Клинические последствия полиморфизма генов при венозных язвах ног: модель повреждения тканей и репаративного процесса». Тромбоз и гемостаз . 98 (1): 131–7. дои : 10.1160/th06-11-0625 . ПМИД 17598005 . S2CID 33271776 .
Внешние ссылки
[ редактировать ]- HFE + белок, + человек в Национальной медицинской библиотеке США по медицинским предметным рубрикам (MeSH)
- Обзор всей структурной информации, доступной в PDB для UniProt : Q30201 (белок наследственного гемохроматоза) в PDBe-KB .
галерея PDB |
|---|
