Ферропортин
| SLC40A1 | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|
| Идентификаторы | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| Псевдонимы | SLC40A1 , IREG1, MST079, MSTP079, семейство растворенных носителей 40, член 1, MTP1, SLC11A3, FPN1, HFE4 | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| Внешние идентификаторы | Опустить : 604653 ; МГИ : 1315204 ; Гомологен : 40959 ; Генные карты : SLC40A1 ; OMA : SLC40A1 — ортологи | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| Викиданные | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Ферропортин-1 , также известный как член 1 семейства растворенных переносчиков 40 (SLC40A1) или железо-регулируемый транспортер 1 (IREG1) , представляет собой белок , который у людей кодируется SLC40A1 геном . [5] Ферропортин представляет собой трансмембранный белок , который транспортирует железо изнутри клетки наружу . Ферропортин — единственный известный экспортер железа. [6]
После того, как пищевое железо всасывается в клетки тонкого кишечника, ферропортин позволяет транспортировать железо из этих клеток в кровоток. Fpn также опосредует отток железа, рециклируемого из макрофагов, находящихся в селезенке и печени. [7]
Ферропортин регулируется гепсидином, гормоном, вырабатываемым печенью; гепсидин связывается с Fpn и ограничивает его активность по оттоку железа, тем самым снижая доставку железа в плазму крови. [8] Следовательно, взаимодействие между Fpn и гепсидином контролирует системный гомеостаз железа .
Структура
[ редактировать ]Члены семейства ферропортинов состоят из 400-800 аминокислотных остатков. [9] с высококонсервативным гистидином в положении остатка 32 (H32) и имеют 8-12 предполагаемых трансмембранных доменов . Человеческий Fpn состоит из 571 аминокислотного остатка. [9] Когда H32 мутирует у мышей, активность транспорта железа нарушается. [10]
Недавние кристаллические структуры, полученные из бактериального гомолога ферропортина (из Bdellovibrio бактериоворуса ), показали, что структура Fpn напоминает структуру транспортеров главного суперсемейства фасилитаторов (MFS). [11] [12] Предполагаемый сайт связывания субстрата расположен на границе раздела между N-концевой и C-концевой половинками белка и доступен поочередно с обеих сторон клеточной мембраны. [12] соответствует транспортерам MFS.
Функция
[ редактировать ]Опосредованный ферропортином отток железа активируется кальцием ; исследования человеческого Fpn, экспрессируемого в ооцитах Xenopus laevis, показали, что кальций является необходимым кофактором для Fpn, но Fpn не транспортирует кальций. [12] Таким образом, Fpn не действует как антипортер железа/кальция. Термодинамическая движущая сила Fpn остается неизвестной.
Было показано, что помимо железа человеческий ферропортин транспортирует кобальт , цинк , [13] и никель . [12] Ферропортин также может выступать в качестве экспортера марганца . [14]
Распределение тканей
[ редактировать ]Ферропортин обнаружен на базолатеральных мембранах кишечного эпителия млекопитающих, в том числе: [15] [16]
- Энтероциты кишки двенадцатиперстной
- Гепатоциты
- Макрофаги ретикулоэндотелиальной системы
- Адипоциты
Роль в развитии
[ редактировать ]Ферропортин-1 играет важную роль в закрытии нервной трубки и формировании паттерна переднего мозга . [17] Мышиные эмбрионы, лишенные гена Slc40a1, абортируются до того, как происходит гаструляция , указывая тем самым, что кодируемый белок Fpn1 необходим и важен для нормального эмбрионального развития. [15] Fpn1 экспрессируется в клетках синцитиотрофобласта плаценты и висцеральной эндодермы мышей на стадии E7.5. [5] [15] Кроме того, несколько ретроспективных исследований отметили увеличение заболеваемости расщелиной позвоночника , возникающей после низкого потребления железа матерью во время эмбрионального и внутриутробного развития. [18] [19]
Исследование, изучающее последствия нескольких различных мутаций мышиного гена Slc40a1 , показало, что в результате возникло несколько серьезных дефектов нервной трубки и паттерна, включая расщелину позвоночника, экзэнцефалию и усечение переднего мозга, среди других. [17] Учитывая результаты исследований, проведенных на сегодняшний день, по-видимому, имеются существенные доказательства того, что неповрежденные механизмы транспорта железа имеют решающее значение для нормального закрытия нервной трубки. Более того, другие эксперименты показали, что продукт и активность Fpn1 необходимы вдоль всей передне-задней оси животного, чтобы гарантировать правильное закрытие нервной трубки. [17]
Роль в рождаемости
[ редактировать ]Известно, что ген ферропортина (SLC40A1) экспрессируется на низком уровне у бесплодных женщин. Было обнаружено, что уровни его мРНК у этих женщин снижены, особенно в гранулезных клетках . Более того, низкая экспрессия ферропортина также связана с бесплодием, если принять во внимание такие особенности, как возраст и привычка к курению.Также важно отметить, что уровень ферропортина снижается не только в гранулезных клетках, но и в клетках шейки матки бесплодных женщин, и что связь между бесплодием и низким уровнем ферропортина в этих клетках снова можно увидеть, когда мРНК ферропортина уровни были скорректированы в зависимости от возраста и статуса курения. [20]
Роль в метаболизме железа
[ редактировать ]Ферропортин ингибируется гепсидином, который связывается с ферропортином и интернализует его внутри клетки. [8] Это приводит к задержке железа в энтероцитах , гепатоцитах и макрофагах с последующим снижением уровня железа в сыворотке крови. Это особенно важно для энтероцитов, отторжение которых в конце жизни приводит к значительной потере железа. Гепсидин синтезируется в ответ на различные цитокины, как описано в статье «Гепцидин» , а также в этой статье Ганца. [21]
Экспрессия ферропортина также регулируется регуляторным механизмом IRP . Если концентрация железа слишком низкая, концентрация IRP увеличивается, тем самым ингибируя трансляцию ферропортина и увеличивая внутриклеточные концентрации железа и ферритина . Трансляция ферропортина также подавляется посттранскрипционно с помощью микроРНК миР-485-3p, которая вырабатывается в ответ на дефицит железа. [22]
Клиническое значение
[ редактировать ]Известно, что мутации в гене ферропортина вызывают аутосомно-доминантную форму перегрузки железом, известную как гемохроматоз 4-го типа или болезнь ферропортина. Последствия мутаций, как правило, не являются серьезными, но при различных мутациях наблюдается целый ряд клинических исходов. Ферропортин также связан с перегрузкой железа в Африке . Ферропортин и гепсидин являются важными белками для регуляции системного гомеостаза железа.
Белковая семья
[ редактировать ]| Ферропортин | |||
|---|---|---|---|
| Идентификаторы | |||
| Символ | ФПН | ||
| Пфам | PF06963 | ||
| ИнтерПро | ИПР009716 | ||
| TCDB | 2.А.100 | ||
| |||
Ферропортин является частью семейства ферропортинов (Fpn) . Члены этого семейства встречаются у эукариот у животных и растений, а также у протеобактерий , группы бактерий. [23]
Ссылки
[ редактировать ]- ^ Jump up to: а б с GRCh38: Версия Ensembl 89: ENSG00000138449 – Ensembl , май 2017 г.
- ^ Jump up to: а б с GRCm38: выпуск Ensembl 89: ENSMUSG00000025993 – Ensembl , май 2017 г.
- ^ «Ссылка на Human PubMed:» . Национальный центр биотехнологической информации, Национальная медицинская библиотека США .
- ^ «Ссылка на Mouse PubMed:» . Национальный центр биотехнологической информации, Национальная медицинская библиотека США .
- ^ Jump up to: а б Донован А., Браунли А., Чжоу Ю., Шепард Дж., Пратт С.Дж., Мойнихан Дж. и др. (февраль 2000 г.). «Позиционное клонирование ферропортина1 рыбок данио идентифицирует консервативного экспортера железа у позвоночных». Природа . 403 (6771): 776–781. Бибкод : 2000Natur.403..776D . дои : 10.1038/35001596 . ПМИД 10693807 . S2CID 4429026 .
- ^ Уорд Д.М., Каплан Дж. (сентябрь 2012 г.). «Ферропортин-опосредованный транспорт железа: выражение и регуляция» . Biochimica et Biophysical Acta (BBA) - Исследования молекулярных клеток . 1823 (9): 1426–1433. дои : 10.1016/j.bbamcr.2012.03.004 . ПМЦ 3718258 . ПМИД 22440327 .
- ^ Кэнонн-Эрго Ф., Донован А., Делаби С., Ван Х.Дж., Грос П. (январь 2006 г.). «Сравнительные исследования белков ферропортина двенадцатиперстной кишки и макрофагов». Американский журнал физиологии. Физиология желудочно-кишечного тракта и печени . 290 (1): G156–G163. дои : 10.1152/ajpgi.00227.2005 . ПМИД 16081760 .
- ^ Jump up to: а б Немет Э., Таттл М.С., Пауэлсон Дж., Вон М.Б., Донован А., Уорд Д.М. и др. (декабрь 2004 г.). «Гепцидин регулирует отток железа из клеток, связываясь с ферропортином и вызывая его интернализацию». Наука . 306 (5704): 2090–2093. Бибкод : 2004Sci...306.2090N . дои : 10.1126/science.1104742 . ПМИД 15514116 . S2CID 24035970 .
- ^ Jump up to: а б «Переносчик железа SLC11A3 [Homo sapiens]» . Белок — NCBI .
- ^ Зон И.Е., Де Доменико I, Поллок А., Уорд Д.М., Гудман Дж.Ф., Лян X и др. (май 2007 г.). «Мутация флэтайрона в мышином ферропортине действует как доминантно-негативный фактор, вызывающий заболевание ферропортина» . Кровь . 109 (10): 4174–4180. дои : 10.1182/blood-2007-01-066068 . ПМК 1885502 . ПМИД 17289807 .
- ^ Танигучи Р., Като Х.Э., Фонт Дж., Дешпанде К.Н., Вада М., Ито К. и др. (октябрь 2015 г.). «Обращенные наружу и внутрь структуры предполагаемого бактериального переносчика переходных металлов, гомологичного ферропортину» . Природные коммуникации . 6 (1): 8545. Бибкод : 2015NatCo...6.8545T . дои : 10.1038/ncomms9545 . ПМК 4633820 . ПМИД 26461048 .
- ^ Jump up to: а б с д Дешпанде К.Н., Руве Т.А., Шавки А., Синь В., Вит К.Р., Валор Е.В. и др. (август 2018 г.). «Кальций является важным кофактором для оттока металлов семейством транспортеров ферропортинов» . Природные коммуникации . 9 (1): 3075. Бибкод : 2018NatCo...9.3075D . дои : 10.1038/s41467-018-05446-4 . ПМК 6079014 . ПМИД 30082682 .
- ^ Митчелл С.Дж., Шауки А., Ганц Т., Немет Э., Маккензи Б. (март 2014 г.). «Функциональные свойства человеческого ферропортина, клеточного экспортера железа, реагирующего также с кобальтом и цинком» . Американский журнал физиологии. Клеточная физиология . 306 (5): C450–C459. doi : 10.1152/ajpcell.00348.2013 . ПМК 4042619 . ПМИД 24304836 .
- ^ Мадейчик М.С., Баллатори Н. (март 2012 г.). «Переносчик железа ферропортин может также функционировать как экспортер марганца» . Biochimica et Biophysical Acta (BBA) – Биомембраны . 1818 (3): 651–657. дои : 10.1016/j.bbamem.2011.12.002 . ПМК 5695046 . ПМИД 22178646 .
- ^ Jump up to: а б с Донован А., Лима Калифорния, Пинкус Дж.Л., Пинкус Г.С. , Зон Л.И., Робин С., Эндрюс Северная Каролина (март 2005 г.). «Экспортер железа ферропортин/Slc40a1 необходим для гомеостаза железа» . Клеточный метаболизм . 1 (3): 191–200. дои : 10.1016/j.cmet.2005.01.003 . ПМИД 16054062 .
- ^ Делаби С., Пилар Н., Пюи Х., Канонн-Эрго Ф. (апрель 2008 г.). «Последовательная регуляция экспрессии ферропортина после эритрофагоцитоза в мышиных макрофагах: ранняя индукция мРНК геем с последующей экспрессией железозависимого белка» (PDF) . Биохимический журнал . 411 (1): 123–131. дои : 10.1042/BJ20071474 . ПМИД 18072938 .
- ^ Jump up to: а б с Мао Дж., Маккин Д.М., Уорриер С., Корбин Дж.Г., Нисвандер Л., Зон И.Е. (сентябрь 2010 г.). «Экспортер железа ферропортин 1 необходим для развития эмбриона мыши, формирования паттерна переднего мозга и закрытия нервной трубки» . Разработка . 137 (18): 3079–3088. дои : 10.1242/dev.048744 . ПМЦ 2926957 . ПМИД 20702562 .
- ^ Фелкнер М.М., Суарес Л., Брендер Дж., Скайф Б., Хендрикс К. (декабрь 2005 г.). «Показатели статуса железа у женщин, перенесших в прошлом беременность с дефектом нервной трубки». Журнал «Здоровье матери и ребенка» . 9 (4): 421–428. дои : 10.1007/s10995-005-0017-3 . ПМИД 16315101 . S2CID 13415844 .
- ^ Гроенен П.М., ван Рой И.А., Пер П.Г., Оке М.С., Зилхейс Г.А., Стигерс-Теуниссен Р.П. (июнь 2004 г.). «Низкое потребление железа, магния и ниацина с пищей матери связано с расщелиной позвоночника у потомства» . Журнал питания . 134 (6): 1516–1522. дои : 10.1093/jn/134.6.1516 . ПМИД 15173422 .
- ^ Морено-Наваррете Дж.М., Лопес-Наварро Э., Канденас Л., Пинто Ф., Ортега Ф.Дж., Сабатер-Масдеу М. и др. Уровень мРНК ферропортина снижается в гранулезных и цервикальных клетках бесплодных женщин. Январь 2017 г.; 107(1): 236–242.
- ^ Ганц Т. (апрель 2011 г.). «Гепцидин и регуляция железа, 10 лет спустя» . Кровь . 117 (17): 4425–4433. doi : 10.1182/blood-2011-01-258467 . ПМК 3099567 . ПМИД 21346250 .
- ^ Сангокойя С., Досс Дж.Ф., Чи Дж.Т. (апрель 2013 г.). «Железочувствительная миР-485-3p регулирует клеточный гомеостаз железа путем нацеливания на ферропортин» . ПЛОС Генетика . 9 (4): e1003408. дои : 10.1371/journal.pgen.1003408 . ПМК 3616902 . ПМИД 23593016 .
- ^ «TCDB » ПОИСК: члены 2.A.100.2» . tcdb.org .
Дальнейшее чтение
[ редактировать ]- Шимански Л.М., Дрейксмит Х., Мерриуэзер-Кларк А.Т., Випракасит В., Эдвардс Дж.П., Свитленд Э. и др. (май 2005 г.). «Функциональный анализ in vitro человеческого ферропортина (FPN) и мутаций FPN, связанных с гемохроматозом» . Кровь . 105 (10): 4096–4102. дои : 10.1182/кровь-2004-11-4502 . ПМИД 15692071 .
- Пьетранджело А (2004). «Ферропортиновая болезнь». Клетки крови, молекулы и болезни . 32 (1): 131–138. дои : 10.1016/j.bcmd.2003.08.003 . ПМИД 14757427 .
- Робсон К.Дж., Мерриуэзер-Кларк А.Т., Кадет Э., Випракасит В., Заал М.Г., Пойнтон Дж.Дж. и др. (октябрь 2004 г.). «Последние достижения в понимании гемохроматоза: переходное состояние» . Журнал медицинской генетики . 41 (10): 721–730. дои : 10.1136/jmg.2004.020644 . ПМЦ 1735598 . ПМИД 15466004 .
- Маруяма К., Сугано С. (январь 1994 г.). «Олиго-кэпирование: простой метод замены кэп-структуры эукариотических мРНК олигорибонуклеотидами». Джин . 138 (1–2): 171–174. дои : 10.1016/0378-1119(94)90802-8 . ПМИД 8125298 .
- Сузуки Ю, Ёситомо-Накагава К, Маруяма К, Суяма А, Сугано С (октябрь 1997 г.). «Создание и характеристика библиотеки кДНК, обогащенной по полной длине и по 5'-концу». Джин . 200 (1–2): 149–156. дои : 10.1016/S0378-1119(97)00411-3 . ПМИД 9373149 .
- Аббуд С., Хайле диджей (июнь 2000 г.). «Новый белок млекопитающих, регулируемый железом, участвующий во внутриклеточном метаболизме железа» . Журнал биологической химии . 275 (26): 19906–19912. дои : 10.1074/jbc.M000713200 . ПМИД 10747949 .
- Хайле диджей (2000). «Отнесение Slc11a3 к полосе 1B хромосомы 1 мыши и SLC11A3 к хромосоме 2q32 человека путем гибридизации in situ». Цитогенетика и клеточная генетика . 88 (3–4): 328–329. дои : 10.1159/000015522 . ПМИД 10828623 . S2CID 6098716 .
- Маккай А.Т., Марчиани П., Рольфс А., Бреннан К., Вер К., Барроу Д. и др. (февраль 2000 г.). «Новый дуоденальный транспортер железа, регулируемый IREG1, участвующий в базолатеральном переносе железа в кровообращение» . Молекулярная клетка . 5 (2): 299–309. дои : 10.1016/S1097-2765(00)80425-6 . ПМИД 10882071 .
- Хартли Дж.Л., Темпл Г.Ф., Браш Массачусетс (ноябрь 2000 г.). «Клонирование ДНК с использованием сайт-специфической рекомбинации in vitro» . Геномные исследования . 10 (11): 1788–1795. дои : 10.1101/гр.143000 . ПМК 310948 . ПМИД 11076863 .
- Нджажу О.Т., Вассен Н., Йосс М., Бергюс Б., ван Донген Дж.В., Бройнинг М.Х. и др. (июль 2001 г.). «Мутация в SLC11A3 связана с аутосомно-доминантным гемохроматозом». Природная генетика . 28 (3): 213–214. дои : 10.1038/90038 . ПМИД 11431687 . S2CID 7345473 .
- Монтози Г., Донован А., Тотаро А., Гарути С., Пиньятти Е., Кассанелли С. и др. (август 2001 г.). «Аутосомно-доминантный гемохроматоз связан с мутацией гена ферропортина (SLC11A3)» . Журнал клинических исследований . 108 (4): 619–623. дои : 10.1172/JCI13468 . ПМК 209405 . ПМИД 11518736 .
- Пресс РД (декабрь 2001 г.). «Гемохроматоз, вызванный мутациями в белках, регулирующих железо, ферропортине и H-ферритине». Молекулярная диагностика . 6 (4): 347. doi : 10.1054/modi.2001.0060347 . ПМИД 11774199 .
- Ли П.Л., Гелбарт Т., Уэст С., Холлоран С., Фелитти В., Бейтлер Э. (2001). «Исследование генов, которые могут модулировать экспрессию наследственного гемохроматоза: рецептор трансферрина-1, ферропортин, церулоплазмин, легкие и тяжелые цепи ферритина, регуляторные белки железа (IRP)-1 и -2 и гепсидин». Клетки крови, молекулы и болезни . 27 (5): 783–802. дои : 10.1006/bcmd.2001.0445 . ПМИД 11783942 .
- Рольфс А., Бонковский Х.Л., Кольрозер Дж.Г., МакНил К., Шарма А., Бергер У.В., Хедигер М.А. (апрель 2002 г.). «Кишечная экспрессия генов, участвующих в всасывании железа у человека». Американский журнал физиологии. Физиология желудочно-кишечного тракта и печени . 282 (4): G598–G607. дои : 10.1152/ajpgi.00371.2001 . ПМИД 11897618 .
- Томас С., Оутс П.С. (апрель 2002 г.). «Клетки IEC-6 являются подходящей моделью кишечной абсорбции железа у крыс» . Журнал питания . 132 (4): 680–687. дои : 10.1093/jn/132.4.680 . ПМИД 11925460 .
- Уоллес Д.Ф., Педерсен П., Диксон Дж.Л., Стивенсон П., Сирл Дж.В., Пауэлл Л.В., Субраманиам В.Н. (июль 2002 г.). «Новая мутация ферропортина-1 связана с аутосомно-доминантным гемохроматозом» . Кровь . 100 (2): 692–694. дои : 10.1182/blood.v100.2.692 . ПМИД 12091366 .
- Девалия В., Картер К., Уокер А.П., Перкинс С.Дж., Уорвуд М., Мэй А., Дули Дж.С. (июль 2002 г.). «Аутосомно-доминантная ретикулоэндотелиальная перегрузка железом, связанная с делецией трех пар оснований в гене ферропортина 1 (SLC11A3)» . Кровь . 100 (2): 695–697. дои : 10.1182/кровь-2001-11-0132 . ПМИД 12091367 .
- Роетто А., Мерриуэзер-Кларк А.Т., Дарайо Ф., Ливси К., Пойнтон Дж.Дж., Барбабьетола Г. и др. (июль 2002 г.). «Валиновая делеция ферропортина 1: распространенная мутация при гемохромастозе 4 типа» . Кровь . 100 (2): 733–734. дои : 10.1182/кровь-2002-03-0693 . ПМИД 12123233 .
Внешние ссылки
[ редактировать ]- ферропортин1 + белок Национальной медицинской библиотеки США по медицинским предметным рубрикам (MeSH)
На момент редактирования в этой статье используется контент из «2.A.100 The Ferroportin (Fpn) Family» , который лицензируется таким образом, чтобы его можно было повторно использовать по лицензии Creative Commons Attribution-ShareAlike 3.0 Unported License , но не по GFDL . Все соответствующие условия должны быть соблюдены.