Транспортер ГАМК тип 1
| SLC6A1 | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|
| Идентификаторы | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| Псевдонимы | SLC6A1 , GABATHG, GABATR, GAT1, MAE, транспортер ГАМК 1, семейство переносчиков растворенных веществ 6, член 1 | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| Внешние идентификаторы | Опустить : 137165 ; МГИ : 95627 ; Гомологен : 2290 ; Генные карты : SLC6A1 ; OMA : SLC6A1 — ортологи | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| Викиданные | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Транспортер 1 ГАМК ( GAT1 ), также известный как натрий- и хлорид-зависимый транспортер 1 ГАМК, представляет собой белок , который у человека кодируется геном и SLC6A1 принадлежит к семейству транспортеров растворенного переносчика 6 (SLC6). [ 5 ] [ 6 ] [ 7 ] Он опосредует транслокацию гамма-аминомасляной кислоты из внеклеточного во внутриклеточное пространство в тканях головного мозга и центральной нервной системы в целом. [ 8 ] [ 9 ]
Структура
[ редактировать ]GAT1 представляет собой белок из 599 аминокислот, состоящий из 12 трансмембранных доменов с внутриклеточным N-концом и С-концом . [ 10 ] [ 8 ]
Функция
[ редактировать ]GAT1 представляет собой переносчик гамма-аминомасляной кислоты (ГАМК), который удаляет ГАМК из синаптической щели, доставляя ее в пресинаптические нейроны (где ГАМК может быть переработана) и астроциты (где ГАМК может расщепляться). [ 11 ] [ 12 ] Транспортер ГАМК 1 использует энергию рассеяния Na. + градиент, чему способствует присутствие Cl − градиент, для перемещения ГАМК через мембраны нейронов ЦНС. Стехиометрия транспортера ГАМК 1 составляет 2 Na. + : 1 кл. − : 1 ГАБА. [ 13 ] Наличие Cl − /Cl − обмен предлагается также потому, что Cl − транспортируемый через мембрану, не влияет на чистый заряд. [ 14 ] ГАМК также является основным тормозным нейромедиатором в коре головного мозга и имеет в ней самый высокий уровень экспрессии. [ 15 ] Сродство к ГАМК ( K m ) мышиной изоформы GAT1 составляет 8 мкМ. [ 16 ]
В мозгу взрослого млекопитающего глутамат превращается в ГАМК с помощью фермента глутаматдекарбоксилазы (GAD) вместе с добавлением витамина B6. Затем ГАМК упаковывается и высвобождается в постсинаптические окончания нейронов после синтеза. ГАМК также может использоваться для образования сукцината, который участвует в цикле лимонной кислоты . [ 17 ] [ 10 ] Было показано, что поглощение везикул отдает приоритет вновь синтезированной ГАМК по сравнению с предварительно сформированной ГАМК, хотя причины этого механизма в настоящее время не до конца понятны.
Регуляция модульного функционирования GAT во многом зависит от множества вторичных мессенджеров и синаптических белков. [ 10 ]
Транслокационный цикл
[ редактировать ]На протяжении всего цикла транслокации GAT1 принимает три разные конформации:
- Открытый выход. В этой конформации 2 внеклеточных Na + ионы переносятся в нейрон совместно с 1 ГАМК и 1 Cl. − которые привязываются к пустому транспортеру, делая его полностью загруженным. У прокариот обнаружено, что для транспорта не требуется Cl. − . У млекопитающих Cl − ион необходим для компенсации положительного заряда Na + для поддержания надлежащего мембранного потенциала. [ 10 ]
- Окклюдированный. После полной загрузки эта конформация предотвращает выброс ионов/субстрата в цитоплазму или внеклеточное пространство/синапс. На + , кл − , и ГАМК связаны с транспортером до тех пор, пока он не изменит конформацию. [ 10 ]
- Открыт для входа. Транспортер, который раньше был обращен к синапсу, становится обращенным внутрь и теперь может высвобождать ионы и ГАМК в цитоплазму нейрона. Опустев, транспортер закрывает место связывания и переворачивается наружу, чтобы начать новый цикл транслокации. [ 10 ]
Клиническое значение
[ редактировать ]Исследования показали, что у пациентов с шизофренией синтез и экспрессия ГАМК изменены, что привело к выводу, что транспортер ГАМК-1, который добавляет и удаляет ГАМК из синаптической щели, играет роль в развитии неврологических расстройств, таких как шизофрения . [ 18 ] [ 19 ] ГАМК и ее предшественник глутамат выполняют противоположные функции в нервной системе. Глутамат считается возбуждающим нейромедиатором, а ГАМК – тормозным нейромедиатором. Дисбаланс глутамата и ГАМК способствует развитию различных неврологических патологий. [ 17 ]
Дисбаланс ГАМКергической нейротрансмиссии участвует в патофизиологии различных неврологических заболеваний, таких как эпилепсия, болезнь Альцгеймера и инсульт. [ 20 ]
Исследование на крысах с генетической абсансной эпилепсией из Страсбурга ( GAERS ) показало, что плохое поглощение ГАМК GAT1 вызывает увеличение тонического тока А. ГАМК В двух наиболее изученных формах абсанс-эпилепсии ГАМК А основную роль в развитии приступов играют синаптические рецепторы , включая GAT1. Блокирование GAT1 у крыс из неэпилептического контроля (NEC) приводило к увеличению тонического тока до скорости, аналогичной скорости GAERS того же возраста. Этот общий участок клеточного контроля указывает на возможную цель для будущих методов лечения приступов. [ 21 ]
Также было обнаружено, что глутамат и ГАМК взаимодействуют в одиночном ядре (NTS), паравентрикулярном ядре (PVN) и ростральном вентролатеральном мозговом веществе (RVLM) головного мозга, модулируя артериальное давление. [ 22 ]
Взаимодействия
[ редактировать ]Было показано, что SLC6A1 взаимодействует с STX1A . [ 23 ] [ 24 ] [ 25 ]
См. также
[ редактировать ]- Семейство растворенных носителей
- Транспортер ГАМК 2
- Транспортеры ГАМК 3
- SLC6A1 эпилептическая энцефалопатия
Ссылки
[ редактировать ]- ^ Jump up to: а б с GRCh38: Версия Ensembl 89: ENSG00000157103 – Ensembl , май 2017 г.
- ^ Jump up to: а б с GRCm38: выпуск Ensembl 89: ENSMUSG00000030310 – Ensembl , май 2017 г.
- ^ «Ссылка на Human PubMed:» . Национальный центр биотехнологической информации, Национальная медицинская библиотека США .
- ^ «Ссылка на Mouse PubMed:» . Национальный центр биотехнологической информации, Национальная медицинская библиотека США .
- ^ Хуан Ф., Ши Л.Дж., Хэн Х.Х., Фэй Дж., Го Л.Х. (сентябрь 1995 г.). «Присвоение локуса гена-переносчика ГАМК человека (GABATHG) хромосоме 3p24-p25». Геномика . 29 (1): 302–304. дои : 10.1006/geno.1995.1253 . ПМИД 8530094 .
- ^ «Ген Энтрез: семейство 6 растворенных переносчиков SLC6A1 (переносчик нейротрансмиттеров, ГАМК), член 1» .
- ^ Сцимеми А (2014). «Структура, функции и пластичность транспортеров ГАМК» . Границы клеточной нейронауки . 8 : 161. дои : 10.3389/fncel.2014.00161 . ПМК 4060055 . ПМИД 24987330 .
- ^ Jump up to: а б Гонсалес-Бургос Дж. (2010). «Переносчик ГАМК GAT1: решающий фактор активации рецептора ГАМКА в корковых цепях?». Фармакология ГАМК-рецепторов – дань уважения Норману Бауэри . Достижения фармакологии. Том. 58. стр. 175–204. дои : 10.1016/S1054-3589(10)58008-6 . ISBN 9780123786470 . ПМИД 20655483 .
- ^ Йоханнесен К.М., Гарделла Э., Линнанкиви Т., Кураж С., де Сен-Мартен А., Лехесйоки А.Е. и др. (февраль 2018 г.). «Определение фенотипического спектра мутаций SLC6A1» . Эпилепсия . 59 (2): 389–402. дои : 10.1111/epi.13986 . ПМЦ 5912688 . ПМИД 29315614 .
- ^ Jump up to: а б с д и ж Зафар С., Джабин I (2018). «Структура, функция и модуляция транспортера 1 γ-аминомасляной кислоты (GAT1) при неврологических расстройствах: фармакоинформационная перспектива» . Границы в химии . 6 : 397. Бибкод : 2018FrCh....6..397Z . дои : 10.3389/fchem.2018.00397 . ПМК 6141625 . ПМИД 30255012 .
- ^ Хирунсатит Р., Джордж Э.Д., Липска Б.К., Эльвафи Х.М., Сандер Л., Ириголлен К.М. и др. (январь 2009 г.). «Полиморфизм вставки двадцати одной пары оснований создает энхансерный элемент и усиливает активность промотора транспортера SLC6A1 GABA» . Фармакогенетика и геномика . 19 (1): 53–65. дои : 10.1097/FPC.0b013e328318b21a . ПМЦ 2791799 . ПМИД 19077666 .
- ^ Мэдсен К.К., Хансен Г.Х., Даниэльсен Э.М., Шусбо А. (февраль 2015 г.). «Субклеточная локализация транспортеров ГАМК и ее значение для управления судорогами». Нейрохимические исследования . 40 (2): 410–419. дои : 10.1007/s11064-014-1494-9 . ПМИД 25519681 . S2CID 19008879 .
- ^ Джин XT, Гальван А, Вичманн Т, Смит Ю (28 июля 2011 г.). «Локализация и функция транспортеров ГАМК GAT-1 и GAT-3 в базальных ганглиях» . Границы системной нейронауки . 5 : 63. дои : 10.3389/fnsys.2011.00063 . ПМЦ 3148782 . ПМИД 21847373 .
- ^ Лу Д.Д., Эскандари С., Бурер К.Дж., Саркар Х.К., Райт Э.М. (декабрь 2000 г.). «Роль Cl- в электрогенных Na+-связанных котранспортерах GAT1 и SGLT1» . Журнал биологической химии . 275 (48): 37414–37422. дои : 10.1074/jbc.M007241200 . ПМИД 10973981 .
- ^ Конти Ф., Минелли А., Мелоне М. (июль 2004 г.). «Транспортеры ГАМК в коре головного мозга млекопитающих: локализация, развитие и патологические последствия». Исследования мозга. Обзоры исследований мозга . 45 (3): 196–212. дои : 10.1016/j.brainresrev.2004.03.003 . ПМИД 15210304 . S2CID 19003675 .
- ^ Чжоу Ю, Данболт, Северная Каролина (2013). «Переносчики ГАМК и глутамата в мозге» . Границы эндокринологии . 4 : 165. дои : 10.3389/fendo.2013.00165 . ПМЦ 3822327 . ПМИД 24273530 .
- ^ Jump up to: а б Аллен М.Дж., Сабир С., Шарма С. (2022). «ГАМК-рецептор» . СтатПерлс . Остров сокровищ (Флорида): StatPearls Publishing. ПМИД 30252380 . Проверено 11 апреля 2022 г.
- ^ Волк Д., Остин М., Пьерри Дж., Сэмпсон А., Льюис Д. (февраль 2001 г.). «МРНК транспортера ГАМК-1 в префронтальной коре головного мозга при шизофрении: снижение экспрессии в подмножестве нейронов». Американский журнал психиатрии . 158 (2): 256–265. дои : 10.1176/appi.ajp.158.2.256 . ПМИД 11156808 .
- ^ , Льюис Д.А. (2010) «[Шизофрения и кортикальная Хашимото Т. » ] , Мацубара Т. ГАМК нейротрансмиссия .
- ^ Кикингер С., Хеллсберг Э., Фрёлунд Б., Шусбо А., Экер Г.Ф., Веллендорф П. (декабрь 2019 г.). «Структурные и молекулярные аспекты транспортера бетаин-ГАМК 1 (BGT1) и его связь с функцией мозга». Нейрофармакология . Транспортеры нейромедиаторов. 161 : 107644. doi : 10.1016/j.neuropharm.2019.05.021 . ПМИД 31108110 . S2CID 156055973 .
- ^ Коуп Д.В., Ди Джованни Дж., Файсон С.Дж., Орбан Дж., Эррингтон А.С., Лоринц М.Л. и др. (декабрь 2009 г.). «Усиленное тоническое ингибирование ГАМКА при типичной абсансной эпилепсии» . Природная медицина . 15 (12): 1392–1398. дои : 10.1038/нм.2058 . ПМЦ 2824149 . ПМИД 19966779 .
- ^ Dupont AG, Légat L (октябрь 2020 г.). «ГАМК является медиатором AT 1 и AT 2 реакций артериального давления, опосредованных рецепторами мозга». Исследования гипертонии . 43 (10): 995–1005. дои : 10.1038/s41440-020-0470-9 . ПМИД 32451494 . S2CID 218864718 .
- ^ Бекман М.Л., Бернштейн Э.М., Квик М.В. (август 1998 г.). «Протеинкиназа С регулирует взаимодействие между транспортером ГАМК и синтаксином 1А» . Журнал неврологии . 18 (16): 6103–6112. doi : 10.1523/JNEUROSCI.18-16-06103.1998 . ПМК 6793212 . ПМИД 9698305 .
- ^ Quick MW (апрель 2002 г.). «Субстраты регулируют транспортеры гамма-аминомасляной кислоты зависимым от синтаксина 1А способом» . Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки . 99 (8): 5686–5691. Бибкод : 2002PNAS...99.5686Q . дои : 10.1073/pnas.082712899 . ПМЦ 122832 . ПМИД 11960023 .
- ^ Декен С.Л., Бекман М.Л., Боос Л., Квик М.В. (октябрь 2000 г.). «Скорость транспорта транспортеров ГАМК: регуляция N-концевым доменом и синтаксином 1А». Природная неврология . 3 (10): 998–1003. дои : 10.1038/79939 . ПМИД 11017172 . S2CID 11312913 .
Дальнейшее чтение
[ редактировать ]- Нельсон Х., Мандиян С., Нельсон Н. (август 1990 г.). «Клонирование транспортера ГАМК головного мозга человека» . Письма ФЭБС . 269 (1): 181–184. дои : 10.1016/0014-5793(90)81149-I . ПМИД 2387399 . S2CID 34636220 .
- Беннетт Э.Р., Каннер Б.И. (январь 1997 г.). «Топология мембраны GAT-1, (Na + + Cl-)-связанного переносчика гамма-аминомасляной кислоты из мозга крысы» . Журнал биологической химии . 272 (2): 1203–1210. дои : 10.1074/jbc.272.2.1203 . ПМИД 8995422 .
- Висмут Ю., член парламента Кавано, Каннер Б.И. (июнь 1997 г.). «Тирозин 140 транспортера гамма-аминомасляной кислоты GAT-1 играет решающую роль в распознавании нейромедиатора» . Журнал биологической химии . 272 (26): 16096–16102. дои : 10.1074/jbc.272.26.16096 . ПМИД 9195904 .
- ДеФелипе Дж., Гонсалес-Альбо MC (февраль 1998 г.). «Аксоны клеток-люстры иммунореактивны в отношении GAT-1 в неокортексе человека». НейроОтчёт . 9 (3): 467–470. дои : 10.1097/00001756-199802160-00020 . ПМИД 9512391 . S2CID 27446580 .
- Конти Ф, Мелоне М, Де Биаси С, Минелли А, Бреча Н.К., Дукати А (июнь 1998 г.). «Нейрональная и глиальная локализация GAT-1, высокоаффинного транспортера плазматической мембраны гамма-аминомасляной кислоты, в коре головного мозга человека: с примечанием о его распространении в коре головного мозга обезьян». Журнал сравнительной неврологии . 396 (1): 51–63. doi : 10.1002/(SICI)1096-9861(19980622)396:1<51::AID-CNE5>3.0.CO;2-H . ПМИД 9623887 . S2CID 33438310 .
- Огуд С.Дж., Вальдфогель Х.Дж., Мюнкль М.К., Фаулл Р.Л., Эмсон ПК (январь 1999 г.). «Локализация кальцийсвязывающих белков и информационной РНК транспортера ГАМК (GAT-1) в субталамическом ядре человека». Нейронаука . 88 (2): 521–534. дои : 10.1016/S0306-4522(98)00226-7 . ПМИД 10197772 . S2CID 2514970 .
- Онг Вайоминг, Йео Т.Т., Балкар В.Дж., Гэри Л.Дж. (октябрь 1998 г.). «Световое и электронно-микроскопическое исследование GAT-1-положительных клеток коры головного мозга человека и обезьяны». Журнал нейроцитологии . 27 (10): 719–730. дои : 10.1023/А:1006946717065 . ПМИД 10640187 . S2CID 39552099 .
- Уитворт Т.Л., Quick MW (ноябрь 2001 г.). «Субстратно-индуцированная регуляция транспорта переносчиков гамма-аминомасляной кислоты требует фосфорилирования тирозина» . Журнал биологической химии . 276 (46): 42932–42937. дои : 10.1074/jbc.M107638200 . ПМИД 11555659 .
- Хачия Ю., Такашима С. (ноябрь 2001 г.). «Развитие ГАМКергических нейронов и их транспортера в височной коре головного мозга человека». Детская неврология . 25 (5): 390–396. дои : 10.1016/S0887-8994(01)00348-4 . ПМИД 11744314 .
- Каннер Б.И. (февраль 2003 г.). «Трансмембранный домен I переносчика гамма-аминомасляной кислоты GAT-1 играет решающую роль в переходе между режимами утечки катионов и режимами транспорта» . Журнал биологической химии . 278 (6): 3705–3712. дои : 10.1074/jbc.M210525200 . ПМИД 12446715 .
- Зомот Э., Каннер Б.И. (октябрь 2003 г.). «Взаимодействие транспортера гамма-аминомасляной кислоты GAT-1 с нейротрансмиттером избирательно нарушается сульфгидрильной модификацией конформационно-чувствительного остатка цистеина, встроенного во внеклеточную петлю IV» . Журнал биологической химии . 278 (44): 42950–42958. дои : 10.1074/jbc.M209307200 . ПМИД 12925537 .
- Чжоу Ю, Беннетт Э.Р., Каннер Б.И. (апрель 2004 г.). «Доступность воды во внешней половине трансмембранного домена I транспортера ГАМК GAT-1 модулируется его лигандами» . Журнал биологической химии . 279 (14): 13800–13808. дои : 10.1074/jbc.M311579200 . ПМИД 14744863 .
- Ху Дж.Х., Ма Ю.Х., Цзян Дж., Ян Н., Дуань Ш., Цзян Ч.Х. и др. (январь 2004 г.). «Когнитивные нарушения у мышей со сверхэкспрессией транспортера 1 гамма-аминомасляной кислоты (GAT1)». НейроОтчёт . 15 (1): 9–12. дои : 10.1097/00001756-200401190-00003 . ПМИД 15106822 . S2CID 6407617 .
- Корхов В.М., Фархан Х., Фрейссмут М., Ситте Х.Х. (декабрь 2004 г.). «Олигомеризация переносчика {гамма}-аминомасляной кислоты-1 обусловлена взаимодействием полярных и гидрофобных взаимодействий в трансмембранной спирали II» . Журнал биологической химии . 279 (53): 55728–55736. дои : 10.1074/jbc.M409449200 . ПМИД 15496410 .
Эта статья включает текст из Национальной медицинской библиотеки США , который находится в свободном доступе .
 | Эта мембранных белках статья о незавершена . Вы можете помочь Википедии, расширив ее . |