дерамциклан
 | |
| Клинические данные | |
|---|---|
| Другие имена | дерамциклан |
| код АТС |
|
| Идентификаторы | |
| Номер CAS |
|
| ПабХим CID | |
| ХимическийПаук | |
| НЕКОТОРЫЙ |
|
| ЧЕМБЛ | |
| Панель управления CompTox ( EPA ) | |
| Химические и физические данные | |
| Формула | С 20 Н 31 Н О |
| Молярная масса | 301.474 g·mol −1 |
| 3D model ( JSmol ) | |
  (что это?) (проверять) | |
Дерамциклан ( EGIS-3886 ) — препарат небензодиазепинового типа анксиолитический , предназначенный для лечения различных типов тревожных расстройств . [1] Дерамциклан является уникальной альтернативой нынешним анксиолитикам, представленным на рынке, поскольку он имеет новую химическую структуру и цель. Он действует как антагонист рецептора -НТ 2А 5 . [2] в качестве агониста рецептора 5- HT2C обратного , [3] и как ингибитор обратного захвата ГАМК . [4] Два рецептора серотонина представляют собой рецепторы, связанные с G-белком , и представляют собой два основных типа возбуждающих рецепторов серотонина. Их возбуждение связано с беспокойством и настроением. [5] Дерамциклан не влияет на активность CYP3A4 при метаболизме других препаратов. [6] но это слабый ингибитор CYP2D6 . [7] Некоторые исследования также показывают, что препарат имеет умеренное сродство к дофаминовым рецепторам D2 и низкое сродство к дофаминовым рецепторам D1 . [8] Исследователи ищут альтернативы бензодиазепинам для использования в качестве анксиолитиков, поскольку бензодиазепины обладают седативными и миорелаксирующими побочными эффектами. [9] [10]
Коммерческая история
[ редактировать ]Дерамциклан был обнаружен компанией EGIS Pharmaceuticals Ltd в Будапеште, Венгрия. В 2000 году EGIS передала Orion Pharma эксклюзивные права на дальнейшую разработку, регистрацию и продажу дерамциклана. Успешные доклинические испытания фазы I и фазы II выглядели многообещающими для компании и ее инвесторов вплоть до третьего квартала 2002 года. [11] Исследования фазы I практически не выявили побочных эффектов дерамциклана. [8] [12] [13] [14] Исследования фазы II показывают практически полное отсутствие побочных эффектов и статистически значимое улучшение по шкале оценки тревожности Гамильтона в ответ на ежедневные дозы 60 мг, но не в ответ на ежедневные дозы 10 или 30 мг. [10] Наконец, в феврале 2003 года разработка дерамциклана для лечения общего тревожного расстройства (ГТР) была прекращена во время испытаний III фазы из-за клинически незначимых результатов по сравнению с группами плацебо. [11]
Фармакокинетика
[ редактировать ]Было проведено несколько клинических исследований по изучению фармакокинетики дерамциклана, который легко преодолевает гематоэнцефалический барьер . [2] [15] В целом исследования показывают, что дерамциклан имеет линейную фармакокинетику у людей при пероральном приеме в суточных дозах от 3 до 150 мг и при двукратном приеме в дозах от 10 до 60 мг. [8] Кроме того, не было обнаружено различий в адсорбции, распределении, метаболизме или выведении при пероральном приеме в форме таблеток или капсул. [13]
Дерамциклан быстро всасывается из желудочно-кишечного тракта. Исследования показывают, что препарат можно обнаружить в плазме уже через 20 минут после приема. [13] Дерамциклан демонстрирует Tmax 2–4 часа и не зависит от дозировки. [8] [14] Cmax в это время составляет примерно 140 нг/ мл . [8] Типичный PTF (колебание пикового минимума) составляет 70-80% за четыре недели приема и не зависит от дозы. [8] [14] При пероральном приеме дерамциклана биодоступность в среднем составляет 36%. [8] который считается достаточно подходящим для перорального введения и позволяет избежать необходимости более инвазивного пути. [16]
Фармакокинетика дерамциклана также изучалась на крысах, мышах, кроликах и собаках. У крыс и кроликов наблюдается самая быстрая скорость метаболизма препарата, а собаки — единственные животные, у которых наблюдается нелинейная фармакокинетика дерамциклана. [9] Метаболизм фазы I крысы в гепатоцитах достаточно похож на таковой у человека, поэтому крысу можно использовать в качестве прогностической модели метаболизма дерамциклана у человека. [9] У крыс Tmax составляет 0,5 часа после однократного приема дозы 10 мг/кг, а период полувыведения дерамциклана составляет около 3,5-5,5 часов. [17] Как и ожидалось, наибольшая пиковая концентрация в плазме дерамциклан достигается при внутривенном введении, за которым следует внутрибрюшинное , а затем пероральное введение с наименьшей пиковой концентрацией в плазме. [17]
Исследования, оценивающие период полувыведения дерамциклана, указывают на диапазон T1/2 20–32 часа. [13] [18] Период полувыведения увеличивается с увеличением дозировки. [14] Есть некоторые свидетельства накопления дерамциклана, хотя это тема для дискуссий. [8] [14]
Метаболизм
[ редактировать ]Важно понять путь метаболизма лекарства, чтобы лучше понять его фармакологию, токсичность и предсказуемость на животных моделях. Путь метаболизма у человека не совсем ясен, хотя было показано, что при распаде дерамциклана происходят определенные реакции. Например, дерамциклан претерпевает боковой цепи модификацию и окисление во многих положениях молекулы. [9] В результате реакции боковой цепи образуются фенилборнеол и N-десметил дерамциклан, который является активным метаболитом дерамциклана. [9] Окисление молекулы приводит к образованию многих гидрокси-, карбокси- и N-оксидных производных. [9]
Взаимодействие с едой
[ редактировать ]Также важным для фармакокинетики лекарства является его взаимодействие с пищей во время адсорбции, поскольку это влияет на необходимую дозировку. Дерамциклан является кислотолабильным соединением. Кислолабильные соединения легче расщепляются в кислой среде, поэтому снижение pH желудка в результате присутствия пищи может оказать неблагоприятное воздействие на биодоступность дерамциклана. Клинические исследования, изучающие влияние пищи или ее отсутствия на адсорбцию дерамциклана, показывают, что существует статистически значимое, но не клинически значимое увеличение биодоступности дерамциклана при приеме с пищей, поскольку точка критической нестабильности дерамциклана относительно низкая при pH 2. Присутствие пищи не влияет на период полувыведения дерамциклана (Т1/2) или среднее время пребывания (MRT). [12]
Безопасность и побочные эффекты
[ редактировать ]Все клинические исследования показали, что дерамциклан хорошо переносится людьми в дозах от 0,2 до 150 мг. [13] Все зарегистрированные побочные эффекты были легкой или умеренной степени тяжести, наиболее частыми побочными эффектами были головная боль и головокружение. Ни в одном клиническом исследовании не сообщалось о серьезных побочных эффектах, и не было выявлено побочных эффектов, зависящих от дозы. [13] Участники исследования не показали значительного увеличения ферментов печени. активности [8] и никаких изменений на ЭКГ , [8] систолическое артериальное давление , диастолическое артериальное давление , уровень холестерина ЛПВП или холестерина ЛПНП . [14] Еще одним преимуществом дерамциклана является то, что он не вызывал синдрома отмены после длительных исследований, как это происходит с другими анксиолитиками.
См. также
[ редактировать ]- Тиагабин , еще один ингибитор обратного захвата ГАМК.
Ссылки
[ редактировать ]- ^ Orion Pharma лицензирует дерамциклан у Egis Pharmaceuticals. Программа фазы 3 по борьбе с тревогой началась, 2000 г. http://www.evaluategroup.com/Universal/View.aspx?type=Story&id=29979
- ^ Jump up to: а б Канерва Х., Вилкман Х., Ногрен К., Килкку О., Куоппамаки М., Сювалахти Э., Хиетала Дж. (июль 1999 г.). «Заселение дерамциклана в рецепторы 5-HT2A мозга у людей после однократного перорального введения - исследование позитронно-эмиссионной томографии». Психофармакология . 145 (1): 76–81. дои : 10.1007/s002130051034 . PMID 10445375 . S2CID 20661122 .
- ^ Пялвимяки Э.П., Маясуо Х., Куоппамаки М., Мяннистё П.Т., Сювалахти Э., Хиетала Дж. (март 1998 г.). «Дерамциклан, предполагаемый анксиолитик, является обратным агонистом серотонинового рецептора 5-HT2C, но не способен вызвать подавление рецептора 5-HT2C». Психофармакология . 136 (2): 99–104. дои : 10.1007/s002130050544 . ПМИД 9551765 . S2CID 33983579 .
- ^ Ковач И., Максай Г., Симони М. (март 1989 г.). «Ингибирование высокоаффинного синаптосомального поглощения гамма-аминомасляной кислоты производным бициклогептана». Арцнаймиттель-Форшунг . 39 (3): 295–7. ПМИД 2502985 .
- ^ Селада П., Пуиг М., Амаргос-Бош М., Аделл А., Артигас Ф. (июль 2004 г.). «Терапевтическая роль рецепторов 5-HT1A и 5-HT2A при депрессии» . Журнал психиатрии и неврологии . 29 (4): 252–65. ПМК 446220 . ПМИД 15309042 .
- ^ Лайне К., Ахокоски О., Хууппонен Р., Ханнинен Дж., Паловаара С., Руусканен Дж. и др. (декабрь 2003 г.). «Влияние нового анксиолитического препарата дерамциклана на фармакокинетику и фармакодинамику зондового препарата CYP3A4 буспирона». Европейский журнал клинической фармакологии . 59 (10): 761–6. дои : 10.1007/s00228-003-0674-3 . ПМИД 14566442 . S2CID 38235268 .
- ^ Лайне К., Де Брюйн С., Бьорклунд Х., Роуру Дж., Ханнинен Дж., Шейнин Х., Анттила М. (февраль 2004 г.). «Влияние нового анксиолитического препарата дерамциклана на активность цитохрома P (450) 2D6, измеренное с помощью фармакокинетики дезипрамина». Европейский журнал клинической фармакологии . 59 (12): 893–8. дои : 10.1007/s00228-003-0714-z . ПМИД 14730412 . S2CID 21409667 .
- ^ Jump up to: а б с д и ж г час я дж Хууппонен Р., Анттила М., Роуру Дж., Канерва Х., Миеттинен Т., Шейнин М. (август 2004 г.). «Фармакокинетика дерамциклана и N-десметилдерамциклана после однократного и многократного перорального приема здоровыми добровольцами». Международный журнал клинической фармакологии и терапии . 42 (8): 449–55. дои : 10.5414/cpp42449 . ПМИД 15366325 .
- ^ Jump up to: а б с д и ж Монистори К., Кохалми К., Луданьи К., Цира Г., Холли С., Веречки Л. и др. (ноябрь 2005 г.). «Биотрансформация дерамциклана в первичных гепатоцитах крысы, мыши, кролика, собаки и человека». Метаболизм и распределение лекарств . 33 (11): 1708–16. дои : 10.1124/dmd.105.003764 . ПМИД 16118331 . S2CID 6551928 .
- ^ Jump up to: а б Науккаринен Х., Раассина Р., Пенттинен Дж., Ахокас А., Йокинен Р., Копонен Х. и др. (декабрь 2005 г.). «Дерамциклан в лечении генерализованного тревожного расстройства: плацебо-контролируемое двойное слепое исследование по подбору дозы». Европейская нейропсихофармакология . 15 (6): 617–23. doi : 10.1016/j.euroneuro.2005.03.002 . ПМИД 15949921 . S2CID 8514329 .
- ^ Jump up to: а б Удар по Ориону: дерамциклан терпит неудачу в исследованиях тревоги фазы III, 2003 г.
- ^ Jump up to: а б Драбант С., Немеш К.Б., Хорват В., Толокан А., Грезал Г., Анттила М. и др. (ноябрь 2004 г.). «Влияние пищи на пероральную биодоступность дерамциклана из таблеток, покрытых пленочной оболочкой, у здоровых добровольцев мужского пола». Европейский журнал фармацевтики и биофармацевтики . 58 (3): 689–95. дои : 10.1016/j.ejpb.2004.03.036 . ПМИД 15451546 .
- ^ Jump up to: а б с д и ж Канерва Х., Килкку О., Хейнонен Э., Хелминен А., Роуру Дж., Тарпила С. и др. (октябрь 1999 г.). «Фармакокинетика однократной дозы и безопасность дерамциклана у здоровых добровольцев мужского пола». Биофармацевтика и распределение лекарств . 20 (7): 327–34. doi : 10.1002/(SICI)1099-081X(199910)20:7<327::AID-BDD192>3.0.CO;2-8 . ПМИД 10760840 . S2CID 32845167 .
- ^ Jump up to: а б с д и ж Канерва Х., Килкку О., Хелминен А., Роуру Дж., Шейнин М., Хууппонен Р. и др. (декабрь 1999 г.). «Фармакокинетика и безопасность дерамциклана при многократном пероральном приеме». Международный журнал клинической фармакологии и терапии . 37 (12): 589–97. ПМИД 10599951 .
- ^ Кертеш С., Капус Г., Гачалай И., Левай Г. (февраль 2010 г.). «Дерамциклан улучшает распознавание объектов у крыс: потенциальная роль рецепторов NMDA». Фармакология, биохимия и поведение . 94 (4): 570–4. дои : 10.1016/j.pbb.2009.11.012 . ПМИД 19963003 . S2CID 27014927 .
- ^ Хууппонен Р., Пайя О., Салонен М., Бьорклунд Х., Роуру Дж., Анттила М. (2003). «Фармакокинетика дерамциклана, нового анксиолитического средства, после внутривенного и перорального введения». Лекарства в исследованиях и разработках . 4 (6): 339–45. дои : 10.2165/00126839-200304060-00002 . ПМИД 14584962 . S2CID 25819561 .
- ^ Jump up to: а б Немес КБ, Аберманн М, Бойти Э, Грезал Г, Аль-Бехайси С, Клебович И (январь 2000 г.). «Устная, внутрибрюшинная и внутривенная фармакокинетика дерамциклана и его N-десметилового метаболита у крыс» . Журнал фармации и фармакологии . 52 (1): 47–51. дои : 10.1211/0022357001773670 . ПМИД 10716602 . S2CID 40494609 .
- ^ Фоли Ф.В., Трауготт Ю., ЛаРокка Н.Г., Смит С.Р., Перлман К.Р., Карузо Л.С., Шейнберг Л.К. (март 1992 г.). «Проспективное исследование депрессии и иммунной дисрегуляции при рассеянном склерозе». Архив неврологии . 49 (3): 238–44. doi : 10.1001/archneur.1992.00530270052018 . ПМИД 1536625 .