✖


Jump to content

Ингибитор обратного захвата серотонина и норадреналина

Ингибитор обратного захвата серотонина и норадреналина
Класс препарата
Дулоксетин , пример SNRI.
Идентификаторы классов
Синонимы Селективный ингибитор обратного захвата серотонина и норадреналина; СНаРИ
Использовать Депрессия ; Беспокойство ; Боль ; Ожирение ; Симптомы менопаузы
Биологическая цель транспортер серотонина ; Транспортер норадреналина
Внешние ссылки
МеШ Д000068760
Юридический статус
В Викиданных
Не путать с селективным ингибитором обратного захвата норадреналина .

Ингибиторы обратного захвата серотонина и норэпинефрина ( СИОЗСН ) представляют собой класс антидепрессантов , используемых для лечения большого депрессивного расстройства (БДР), тревожных расстройств , социальной фобии, хронической нейропатической боли , синдрома фибромиалгии (ФМС) и менопаузы симптомов . Использование не по назначению включает лечение синдрома дефицита внимания и гиперактивности (СДВГ), обсессивно-компульсивного расстройства (ОКР) и мигрени . профилактику [1] SNRIs являются ингибиторами обратного захвата моноаминов ; частности, они ингибируют обратный захват серотонина в и норадреналина . эти нейромедиаторы Считается, что играют важную роль в регуляции настроения. SNRIs можно противопоставить селективным ингибиторам обратного захвата серотонина (SSRI) и ингибиторам обратного захвата норэпинефрина (NRI), которые действуют на отдельные нейротрансмиттеры.

человека Транспортер серотонина (SERT) и транспортер норадреналина (NAT) представляют собой мембранные транспортные белки , которые отвечают за обратный захват серотонина и норадреналина из синаптической щели обратно в пресинаптическое нервное окончание. Двойное ингибирование обратного захвата серотонина и норадреналина может дать преимущества перед другими антидепрессантами за счет лечения более широкого спектра симптомов. [2] Они могут быть особенно полезны при сопутствующей хронической или нейропатической боли . [3]

СИОЗСН, наряду с СИОЗС и НРИ, являются антидепрессантами второго поколения . С момента своего появления в конце 1980-х годов антидепрессанты второго поколения в значительной степени заменили антидепрессанты первого поколения, такие как трициклические антидепрессанты (ТЦА) и ингибиторы моноаминоксидазы (ИМАО), в качестве препаратов выбора для лечения БДР из-за их улучшенной переносимости. и профиль безопасности. [4]

Лекарства

[ редактировать ]
Хронология-SNRIs-2010
Хронология утвержденных SNRIs.

В Соединенных Штатах существует восемь одобренных FDA SNRIs, причем венлафаксин стал первым препаратом, разработанным в 1993 году, а левомилнаципран стал последним препаратом, разработанным в 2013 году. Препараты различаются по другим медицинским применениям, химической структуре, побочным эффектам и эффективность. [5]

Медикамент Название бренда Показания FDA Год утверждения Химическая структура Примечания
Десвенлафаксин [6] Пристик

Хедезла (ER)

  • Большое депрессивное расстройство [7]
2007
Активный метаболит венлафаксина. Считается, что он действует аналогичным образом, хотя некоторые данные свидетельствуют о более низкой частоте ответа по сравнению с венлафаксином и дулоксетином. Он был представлен компанией Wyeth в мае 2008 года и на тот момент был третьим одобренным SNRI. [7]
дулоксетин [8] Симбалта

Иренка

2004
дулоксетин
Duloxetine
Одобрен для лечения депрессии и нейропатической боли в августе 2004 года. Дулоксетин противопоказан пациентам, злоупотребляющим алкоголем или хроническими заболеваниями печени, поскольку дулоксетин может повышать уровни определенных ферментов печени, что может привести к острому гепатиту или другим заболеваниям у некоторых людей из группы риска. пациенты. Риск повреждения печени, по-видимому, существует только у пациентов, уже находящихся в группе риска, в отличие от антидепрессанта нефазодона , который, хотя и редко, может спонтанно вызывать печеночную недостаточность у здоровых пациентов. [12] Дулоксетин также одобрен для лечения большого депрессивного расстройства (БДР), генерализованного тревожного расстройства (ГТР), диабетической нейропатии, хронической скелетно-мышечной боли, включая хроническую боль при остеоартрите и хроническую боль в пояснице . [10] Дулоксетин также подвергается метаболизму в печени и, как было показано, вызывает ингибирование печеночного фермента CYP 2D6 цитохрома P450 . [13] Следует соблюдать осторожность при приеме дулоксетина с другими лекарственными средствами, которые метаболизируются CYP 2D6, поскольку это может спровоцировать потенциальное лекарственное взаимодействие. [13]
Левомилнаципран Фетзима
  • Большое депрессивное расстройство
2013
Левомилнаципран
Levomilnacipran
Левовращающий . изомер милнаципрана Разрабатываемый для лечения депрессии в США и Канаде, он был одобрен FDA для лечения БДР в июле 2013 года.
Милнаципран Иксель
Савелла
Вождение
  • Фибромиалгия
  • Большое депрессивное расстройство [14]
1996
Милнаципран
Milnacipran
Показано, что он значительно эффективен при лечении депрессии и фибромиалгии. [14] Управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов (FDA) одобрило милнаципран для лечения фибромиалгии в США в январе 2009 года, однако он не одобрен для лечения депрессии в этой стране. [ нужна ссылка ] Милнаципран коммерчески доступен в Европе и Азии уже несколько лет. [ нужна ссылка ] Впервые он был представлен во Франции в 1996 году. [ нужна ссылка ]
Сибутрамин Мерида 1997
SNRI, который вместо того, чтобы разрабатываться для лечения депрессии, широко продавался как средство для подавления аппетита с целью снижения веса . Сибутрамин стал первым препаратом для лечения ожирения, одобренным за 30 лет. [16] Его связывают с увеличением числа сердечно-сосудистых событий и инсультов, и в 2010 году он был снят с продажи в нескольких странах и регионах, включая США. [17]
Трамадол Ультрам
  • Острая и хроническая боль
1977
Двойной слабый опиоид и SNRI. он продается Он был одобрен FDA в 1995 году, хотя в Германии с 1977 года. Препарат используется для лечения острой и хронической боли. Он показал эффективность при лечении фибромиалгии, хотя специально для этой цели не одобрен. Препарат также исследуется в качестве антидепрессанта и средства для лечения нейропатической боли. По химической структуре он родственен венлафаксину. Поскольку он является опиоидом, существует риск злоупотребления и привыкания, но он имеет меньший потенциал злоупотребления, угнетения дыхания и запоров по сравнению с другими опиоидами (гидрокодон, оксикодон и т. д.). [18]
Венлафаксин Эффексор
  • Большое депрессивное расстройство
  • Генерализованное тревожное расстройство
  • Социальное тревожное расстройство
  • Паническое расстройство
  • Хронические болевые синдромы [19]
  • Вазомоторные симптомы менопаузы (приливы) [20]
1994
Первый и наиболее часто используемый SNRI. Он был представлен Уайетом в 1994 году. Эффекты обратного захвата венлафаксина зависят от дозы. В низких дозах (<150 мг/день) он действует только на серотонинергическую передачу. В умеренных дозах (>150 мг/день) он действует на серотонинергическую и норадренергическую системы, тогда как в высоких дозах (>300 мг/день) он также влияет на дофаминергическую нейротрансмиссию. [21] Также было показано, что в малых дозах венлафаксин эффективен при лечении вазомоторных симптомов (приливы и ночная потливость) менопаузы и может быть столь же эффективен, как и заместительная гормональная терапия (ЗГТ). [20]

История

[ редактировать ]
Смотрите также: Разработка и открытие препаратов СИОЗС.

В 1952 году было обнаружено, что ипрониазид , антимикобактериальный агент, обладает психоактивными во время исследований в качестве возможного средства лечения туберкулеза свойствами . Исследователи отметили, что пациенты, принимавшие ипрониазид, становились веселее, оптимистичнее и физически активнее. Вскоре после его разработки было показано, что ипрониазид и родственные ему вещества замедляют ферментативное расщепление серотонина, дофамина и норадреналина посредством ингибирования фермента моноаминоксидазы . По этой причине этот класс препаратов стал известен как ингибиторы моноаминоксидазы или ИМАО. В это время также исследовались разработки совершенно разных антидепрессантов. Имипрамин стал первым клинически полезным трициклическим антидепрессантом (ТЦА). Было обнаружено, что имипрамин влияет на многочисленные системы нейротрансмиттеров и блокирует обратный захват норадреналина и серотонина из синапсов , тем самым повышая уровни этих нейротрансмиттеров. Использование ИМАО и ТЦА дало большие успехи в лечении депрессии , но их использование было ограничено неприятными последствиями. побочные эффекты и серьезные проблемы безопасности и токсичности . [22]

На протяжении 1960-х и 1970-х годов широкий интерес представляла катехоламиновая гипотеза эмоций и ее связи с депрессией, а также то, что снижение уровня определенных нейротрансмиттеров, таких как норадреналин, серотонин и дофамин, может играть роль в патогенезе депрессии. Это привело к разработке флуоксетина , первого СИОЗС. Улучшенный профиль безопасности и переносимости СИОЗС у пациентов с БДР по сравнению с ТЦА и ИМАО представляет собой еще одно важное достижение в лечении депрессии. [22]

С конца 1980-х годов СИОЗС доминировали на рынке антидепрессантов. Сегодня растет интерес к антидепрессантам с более широким механизмом действия , которые могут улучшить эффективность и переносимость. В 1993 году на рынок США был представлен новый препарат под названием венлафаксин , ингибитор обратного захвата серотонина и норадреналина. [19] Венлафаксин был первым соединением, описанным в новом классе антидепрессивных веществ, называемых фенилэтиламинами . Эти вещества не связаны с ТЦА и другими СИОЗС. Венлафаксин блокирует обратный захват серотонина, норадреналина и, в меньшей степени, дофамина в центральной нервной системе . В отличие от некоторых других антидепрессантов, венлафаксин может вызывать быстрое начало действия, главным образом, за счет последующего ингибирования обратного захвата норадреналина. [23] См. временную шкалу на рисунке 1.

Хронология
Хронология разработки антидепрессантов.

Механизм действия

[ редактировать ]

Моноамины связаны с патофизиологией депрессии. Симптомы могут возникать из-за недостаточной концентрации нейротрансмиттеров, таких как норадреналин и серотонин, что приводит к последующим изменениям. [9] [24] Лекарства от депрессии влияют на передачу серотонина, норадреналина и дофамина. [9] Старые и менее селективные антидепрессанты, такие как ТЦА и ИМАО, ингибируют обратный захват или метаболизм норадреналина и серотонина в головном мозге, что приводит к повышению концентрации нейромедиаторов. [24] Антидепрессанты, имеющие двойной механизм действия, ингибируют обратный захват как серотонина, так и норадреналина, а в некоторых случаях слабо тормозят обратный захват дофамина. [9] Антидепрессанты влияют на различные нейрональные рецепторы, такие как мускариновые холинергические, α1- и α2 - адренергические, H1 - гистаминэргические и натриевые каналы в сердечной мышце , что приводит к снижению сердечной проводимости и кардиотоксичности, связанной, в частности, с ТЦА и в меньшей степени с ТЦА. СИОЗС. [25] Селективность антидепрессантов основана на нейротрансмиттерах, которые, как считается, влияют на симптомы депрессии. [26] Препараты, избирательно блокирующие обратный захват серотонина и норадреналина, эффективно лечат депрессию и переносятся лучше, чем ТЦА. ТЦА оказывают комплексное воздействие на различные рецепторы нейромедиаторов, что приводит к нарушению переносимости и повышению риска токсичности. [27]

Трициклические антидепрессанты

[ редактировать ]
Ингибирование обратного захвата транспортного белка приводит к увеличению концентрации серотонина и норадреналина в синаптических щелях, что приводит к улучшению симптомов депрессии.

ТЦА были первыми лекарствами с двойным механизмом действия. Механизм действия антидепрессантов на основе трициклических вторичных аминов понятен лишь частично. ТЦА оказывают двойное ингибирующее действие на транспортеры обратного захвата норадреналина и транспортеры обратного захвата серотонина.Увеличение концентрации норадреналина и серотонина достигается путем ингибирования обоих этих белков-переносчиков. ТЦА имеют значительно большее сродство к белкам обратного захвата норадреналина, чем СИОЗС. Это происходит из-за образования метаболитов вторичного амина ТСА. [28] [29]

Кроме того, ТЦА взаимодействуют с адренергическими рецепторами . Это взаимодействие, по-видимому, имеет решающее значение для увеличения доступности норадреналина в синаптических щелях или вблизи них. Действие имипраминоподобных трициклических антидепрессантов имеет сложную вторичную адаптацию к их первоначальному и продолжительному действию в качестве ингибиторов транспорта норадреналина и вариабельной блокады транспорта серотонина.

Норадреналин взаимодействует с постсинаптическими подтипами α- и β-адренергических рецепторов и пресинаптическими α2 - ауторецепторами. К α2 - рецепторам относятся пресинаптические ауторецепторы , которые ограничивают нейрофизиологическую активность норадренергических нейронов центральной нервной системы . Образование норэпинефрина снижается ауторецепторами посредством ограничивающего скорость фермента , эффект опосредован снижением циклического АМФ -опосредованного фосфорилирования -активации фермента тирозингидроксилазы . [29] Рецепторы α2 расслаблению также вызывают снижение внутриклеточной экспрессии циклического АМФ, что приводит к гладких мышц или снижению секреции. [30]

ТЦА активируют механизм отрицательной обратной связи посредством воздействия на пресинаптические рецепторы. Одним из возможных объяснений влияния на снижение высвобождения нейромедиаторов является то, что по мере активации рецепторов происходит ингибирование высвобождения нейромедиаторов (включая подавление потенциалзависимого Ca 2+ токи и активация рецептора, связанного с G-белком, управляемого K + течения). Повторное воздействие агентов с этим типом механизма приводит к ингибированию высвобождения нейротрансмиттеров, но повторное введение ТЦА в конечном итоге приводит к снижению ответов α2 - рецепторов.Десенсибилизация . этих реакций может быть связана с повышенным воздействием эндогенного норадреналина или длительным использованием механизмов транспорта норадреналина (посредством аллостерического эффекта) Адаптация позволяет пресинаптическому синтезу и секреции норадреналина вернуться к нормальным уровням норадреналина в синаптических щелях или даже превысить их. В целом, ингибирование обратного захвата норадреналина, индуцированное ТЦА, приводит к снижению скорости возбуждения нейронов (опосредованного через α2 - ауторецепторы), метаболической активности и высвобождения нейротрансмиттеров. [29]

ТЦА не блокируют транспорт дофамина напрямую, но могут косвенно способствовать дофаминергическим эффектам, ингибируя транспорт дофамина в норадренергические окончания коры головного мозга . [29] Поскольку ТЦА влияют на очень много различных рецепторов, они имеют побочные эффекты, плохую переносимость и повышенный риск токсичности. [27]

Селективные ингибиторы обратного захвата серотонина

[ редактировать ]

Селективные ингибиторы обратного захвата серотонина (СИОЗС) избирательно ингибируют обратный захват серотонина и представляют собой широко используемую группу антидепрессантов. [31] Благодаря повышенной селективности рецепторов по сравнению с ТЦА можно избежать нежелательных эффектов, таких как плохая переносимость. [29] Серотонин синтезируется из аминокислоты под названием L -триптофан . Активная транспортная система регулирует проникновение триптофана через гематоэнцефалический барьер . Серотонинергические пути в головном мозге делятся на два основных пути: восходящие проекции от медиального и дорсального шва и нисходящие проекции от каудального шва в спинной мозг .

Селективные ингибиторы обратного захвата норадреналина

[ редактировать ]

Норадренергические нейроны расположены в двух основных областях мозга. Этими областями являются голубое пятно и латеральная покрышка . При введении SNRIs активность нейронов в области голубого пятна индуцируется из-за увеличения концентрации норадреналина в синаптической щели. Это приводит к активации α2 - адренорецепторов . [24] как обсуждалось ранее .

Анализы показали, что SNRI имеют незначительную склонность к mACh , α 1 и α 2 адренергическим или H 1 рецепторам . [26]

Двойные ингибиторы обратного захвата серотонина и норадреналина

[ редактировать ]

Агенты с двойным ингибированием обратного захвата серотонина и норадреналина (SNRI) иногда называют нетрициклическими ингибиторами обратного захвата серотонина и норадреналина. Клинические исследования показывают, что соединения, которые увеличивают концентрацию в синаптической щели как норадреналина, так и серотонина, более эффективны, чем препараты одностороннего действия, при лечении депрессии, но данные не позволяют сделать окончательный вывод о том, являются ли СИОЗСН более эффективным вариантом лечения депрессии по сравнению с СИОЗС. [32] [33] [34]

Нетрициклические SNRIs имеют несколько важных отличий, которые основаны на фармакокинетике, метаболизме до активных метаболитов, ингибировании изоформ CYP , эффекте лекарственного взаимодействия и периоде полувыведения нетрициклических SNRIs. [28] [35]

Сочетание механизмов действия в одном активном агенте является важным достижением психофармакологии . [35]

Отношения структуры и деятельности

[ редактировать ]

Арилоксипропанаминовый каркас

[ редактировать ]

Некоторые ингибиторы обратного захвата содержат каркас из арилоксипропанамина. Этот структурный мотив обладает потенциалом высокого сродства к транспорту биогенных аминов. [35] Лекарственные средства, содержащие арилоксипропанаминовый каркас, обладают профилем селективности в отношении переносчиков норадреналина и серотонина, который зависит от характера замещения арилоксикольца. Селективные NRI содержат заместитель в 2'-положении арилокси-кольца, а СИОЗС содержат заместитель в 4'-положении арилокси-кольца. Атомоксетин, низоксетин и ребоксетин имеют группу замещения в положении 2' и являются селективными NRI, тогда как соединения, имеющие группу замещения в положении 4' (например, флуоксетин и пароксетин ), являются СИОЗС. Дулоксетин содержит фенильную группу , слитую в положениях 2' и 3', поэтому он обладает двойным селективным ингибирующим действием на обратный захват норадреналина и серотонина и имеет одинаковую активность в отношении обоих переносчиков. [36] Природа ароматического заместителя также оказывает существенное влияние на активность и селективность соединений в качестве ингибиторов переносчиков серотонина или норадреналина. [35]

Арилоксипропанаминовый каркас
Арилоксипропанаминовый каркас и агенты, его содержащие.

Каркас циклоалканол-этиламина

[ редактировать ]

Венлафаксин и десвенлафаксин содержат каркас из циклоалканола и этиламина. Увеличение электроноакцепторной природы ароматического кольца обеспечивает более мощный ингибирующий эффект захвата норадреналина и улучшает селективность норадреналина по сравнению с переносчиком серотонина. [36] Исследовано влияние хлор-, метокси- и трифторметильных заместителей в ароматическом кольце циклоалканол-этиламинного каркаса. Результаты показали, что самый сильный электроноакцепторный аналог м -трифторметила проявлял наиболее мощный ингибирующий эффект норадреналина и наибольшую селективность в отношении поглощения серотонина. [36] WY-46824 , производное, содержащее пиперазин, продемонстрировало ингибирование обратного захвата норэпинефрина и дофамина . Дальнейший синтез и тестирование выявили WAY-256805, мощный ингибитор обратного захвата норэпинефрина, который проявлял превосходную селективность и был эффективен на животных моделях депрессии, боли и терморегуляторной дисфункции. [37]

Каркас циклоалканол-этиламина
Циклоалканол-этиламиновый каркас и агенты, его содержащие.

Милнаципран

[ редактировать ]
Структура милнаципрана.

Милнаципран структурно отличается от других SNRIs. [28] Взаимосвязь структура-активность производных милнаципрана на уровне транспортера до сих пор во многом неясна и основана на эффективности in vivo, о которой сообщалось в 1987 году. N -метилирование милнаципрана в группе заместителей R 4 и Р 5 снижает активность норадреналина и серотонина. [38] Исследования различных вторичных амидов в группах замещения R 6 и Р 7 показали, что π-электроны играют важную роль во взаимодействии переносчиков и лигандов. Фенильная группа в заместителе R 6 показал влияние на транспортеры норадреналина. Группы заместителей в R 6 и Р 7 с аллильной двойной связью продемонстрировали значительное улучшение эффекта как на переносчики норадреналина, так и на переносчики серотонина. [38] Исследования показывают, что введение 2-метильной группы в заместитель R 3 , активность переносчиков норэпинефрина и серотонина практически исчезает. Метильные группы в группах заместителей R 1 и Р 2 также отменить активность переносчиков норадреналина и серотонина. Исследователи обнаружили, что замена одной из этильных групп милнаципрана на аллильную часть увеличивает эффективность норадреналина. [39] Фармакофор . производных милнаципрана до сих пор во многом неясен [38]

Конформация милнаципрана является важной частью его фармакофора. Изменение его стереохимии влияет на концентрацию норадреналина и серотонина. Милнаципран продается в виде рацемической смеси . Эффекты милнаципрана заключаются в ( 1S ,2R ) -изомере , а замена фенильной группы в (1S , 2R ) -изомере оказывает негативное влияние на концентрацию норадреналина. [39] Милнаципран имеет низкую молекулярную массу и низкую липофильность . Благодаря этим свойствам милнаципран демонстрирует почти идеальную фармакокинетику у человека, такую ​​как высокая биодоступность , низкая межиндивидуальная вариабельность, ограниченное взаимодействие с ферментами печени , умеренное распределение в тканях и достаточно длительный период полувыведения. Отсутствие межлекарственного взаимодействия милнаципрана через ферменты цитохрома P450 считается привлекательной особенностью, поскольку многие препараты, действующие на центральную нервную систему, обладают высокой липофильностью и в основном выводятся ферментами печени. [39]

Будущее развитие отношений между структурой и деятельностью

[ редактировать ]

Применение арилоксипропанаминового каркаса позволило создать ряд мощных ИМАО. [40] До разработки дулоксетина исследование взаимосвязей между структурой и активностью арилоксипропанамина привело к идентификации флуоксетина и атомоксетина. Тот же мотив можно найти в ребоксетине, где он заключен в систему морфолиновых колец. Были проведены некоторые исследования, в которых кислород в ребоксетине заменялся серой с образованием арилтиометилморфолина. Некоторые из производных арилтиометилморфолина поддерживают высокий уровень ингибирования обратного захвата серотонина и норадреналина. Двойное ингибирование обратного захвата серотонина и норэпинефрина происходит в разных энантиомерах арилтиометилморфолинового каркаса. [41] Возможные кандидаты на лекарства с двойной ингибирующей активностью обратного захвата серотонина и норэпинефрина также были получены на основе матриц пиперазина, 3-аминопирролидина и бензиламина. [42]

Клинические испытания

[ редактировать ]

Депрессия

[ редактировать ]

Несколько исследований показали, что антидепрессанты, сочетающие серотонинергическую и норадренергическую активность, обычно более эффективны, чем СИОЗС, которые сами по себе действуют на обратный захват серотонина. Серотонинергические-норадренергические антидепрессанты могут иметь умеренное преимущество в эффективности по сравнению с СИОЗС при лечении большого депрессивного расстройства (БДР). [43] но немного хуже переносятся. [44] Необходимы дальнейшие исследования для изучения возможных различий в эффективности этих классов антидепрессантов в конкретных группах пациентов с БДР или в отношении конкретных симптомов БДР.

Анальгетик

[ редактировать ]

Данные клинических испытаний показали, что SNRIs могут обладать обезболивающими свойствами. Хотя восприятие и передача болевых стимулов в центральной нервной системе полностью не выяснены, обширные данные подтверждают роль серотонина и норадреналина в модуляции боли. Результаты клинических испытаний на людях показали, что эти антидепрессанты могут помочь уменьшить боль и функциональные нарушения при центральной и нейропатической боли. Это свойство SNRIs может быть использовано для снижения доз других обезболивающих препаратов и снижения частоты проблем с безопасностью, ограниченной эффективностью и переносимостью. [45] Данные клинических исследований у пациентов с ГТР показали, что дулоксетин SNRI значительно более эффективен, чем плацебо, в снижении болевых симптомов ГТР после краткосрочного и длительного лечения. Однако результаты показали, что такие симптомы физической боли повторяются в ситуациях рецидива, что указывает на необходимость постоянного лечения у пациентов с ГТР и сопутствующими болезненными физическими симптомами. [46]

Показания

[ редактировать ]

SNRIs были протестированы для лечения следующих состояний:

Фармакология

[ редактировать ]

Путь введения

[ редактировать ]

SNRIs вводятся перорально, обычно в форме капсул или таблеток. Рекомендуется принимать СИОЗСН утром во время завтрака, что не влияет на уровень препарата, но может помочь при некоторых побочных эффектах. [48] Норадреналин оказывает активирующее действие на организм и поэтому может вызвать у некоторых пациентов бессонницу, если принимать его перед сном. [49] СИОЗСН также могут вызывать тошноту, которая обычно бывает легкой и проходит в течение нескольких недель лечения, но прием лекарств во время еды может помочь облегчить ее. [50]

Способ действия

[ редактировать ]

Считалось, что состояние, при котором чаще всего показаны SNRIs, большое депрессивное расстройство, в основном вызвано снижением уровней серотонина и норадреналина в синаптической щели, что приводит к неустойчивой передаче сигналов. Однако эта теория была опровергнута. [51] На основе моноаминовой гипотезы депрессии, которая утверждает, что снижение концентрации моноаминовых нейротрансмиттеров приводит к депрессивным симптомам, были определены следующие связи: «Нрадреналин может быть связан с настороженностью и энергией, а также с тревогой, вниманием и интересом к жизни; [отсутствие серотонина — к тревоге, навязчивым идеям и компульсиям; а дофамина — к вниманию, мотивации, удовольствию и вознаграждению, а также интересу к жизни». [52] SNRI действуют путем ингибирования обратного захвата нейротрансмиттеров серотонина и норадреналина. Это приводит к увеличению внеклеточной концентрации серотонина и норадреналина и, как следствие, к усилению нейротрансмиссии . Большинство SNRIs, включая венлафаксин, десвенлафаксин и дулоксетин, в несколько раз более селективны в отношении серотонина по сравнению с норадреналином, тогда как милнаципран в три раза более селективен в отношении норадреналина, чем серотонина. Считается, что повышение уровня норадреналина необходимо для того, чтобы антидепрессант был эффективен против нейропатической боли - свойство, присущее старым трициклическим антидепрессантам (ТЦА), но не СИОЗС. [53]

Недавние исследования показали, что депрессия может быть связана с усилением воспалительной реакции. [54] таким образом, были предприняты попытки найти дополнительный механизм для SNRI. Исследования показали, что СИОЗСН, как и СИОЗС, оказывают значительное противовоспалительное действие на микроглию. [55] в дополнение к их влиянию на уровень серотонина и норадреналина. Таким образом, возможно, что существует дополнительный механизм действия этих препаратов, который действует в сочетании с ранее понятным механизмом. Смысл этих результатов предполагает использование SNRI в качестве потенциальных противовоспалительных средств после черепно-мозговой травмы или любого другого заболевания, при котором возникает отек головного мозга. Однако независимо от механизма эффективность этих препаратов при лечении заболеваний, при которых они показаны, доказана как клинически, так и на практике. [ неправильный синтез? ]

Фармакодинамика

[ редактировать ]

Большинство SNRI действуют вместе с первичными и вторичными метаболитами, ингибируя обратный захват серотонина, норэпинеферина и незначительного количества дофамина. Например, венлафаксин действует вместе со своим основным метаболитом О -десметилвенлафаксином, сильно ингибируя обратный захват серотонина и норадреналина в мозге. Имеющиеся данные также свидетельствуют о том, что дофамин и норадреналин осуществляют совместную транспортировку из-за инактивации дофамина путем обратного захвата норадреналина в лобной коре — области мозга, в которой в значительной степени отсутствуют транспортеры дофамина. Этот эффект SNRIs приводит к увеличению нейротрансмиссии дофамина в дополнение к увеличению активности серотонина и норадреналина. [56] Более того, поскольку SNRI чрезвычайно селективны, они не оказывают измеримого воздействия на другие, непреднамеренные рецепторы, в отличие от ингибирования моноаминоксидазы . [57] оказывать значительное противовоспалительное действие на микроглию . Фармацевтические испытания показали, что использование как СИОЗС, так и СИОЗС может также [55] [15] [58] [59] [10] [60]

Профили активности

[ редактировать ]
человека SNRI в SERT и NET [61] [62] [6] [63]
Сложный ЖЕСТКИЙ СЕТЬ ~Соотношение
( 5-HT : СВ )
Kя ICIC50 Kя ICIC50
Венлафаксин 7.8 145 1,920 1420 9.8:1
Дес-венлафаксин 40.2 47.3 558.4 531.3
дулоксетин 0.07 3.7 1.17 20 5.4:1
Атомоксетин 87 [62] 5.4 [62] 0.06:1
(= 1:16)
Милнаципран 8.44 151 22 68 0.45:1 (= 1:2.2)
Левомилнаципран 11.2 19.0 92.2 10.5
Все значения K i и IC 50 представляют собой нМ . Соотношение 5-HT / NE составляет
на основе значений IC 50 для SERT и NET . [61]

Фармакокинетика

[ редактировать ]

Период полувыведения венлафаксина составляет около 5 часов, а при приеме один раз в день равновесная концентрация достигается примерно через 3 дня, хотя его активный метаболит десвенлафаксин сохраняется дольше. [59] Период полувыведения десвенлафаксина составляет около 11 часов, а равновесная концентрация достигается через 4–5 дней. [58] Период полувыведения дулоксетина составляет около 12 часов (диапазон: 8–17 часов), а равновесное состояние достигается примерно через 3 дня. [10] милнаципрана составляет около 6–8 часов, а равновесный уровень достигается в течение 36–48 часов. Период полувыведения [60]

Противопоказания

[ редактировать ]

СИОЗСН противопоказаны пациентам, принимавшим ИМАО в течение последних двух недель из-за повышенного риска серотонинового синдрома , который может быть опасным для жизни. [64] Другие препараты и вещества, которых следует избегать из-за повышенного риска серотонинового синдрома при сочетании с SNRI, включают: другие антидепрессанты , противосудорожные средства , анальгетики , противорвотные средства , препараты против мигрени , метиленовый синий , линезолид , литий , зверобой. Зверобой , экстази и ЛСД . [64] Признаки и симптомы серотонинового синдрома включают: гипертермию, ригидность, миоклонус , вегетативную нестабильность с колебаниями жизненно важных показателей, а также изменения психического статуса, которые включают сильное возбуждение, перерастающее в делирий и кому. [10]

Из-за эффектов повышения уровня норадреналина и, следовательно, более высокой норадренергической активности, ранее существовавшую гипертензию следует контролировать перед началом лечения СИОЗСН и периодически контролировать артериальное давление на протяжении всего лечения. [65] Дулоксетин также связан со случаями печеночной недостаточности, и его не следует назначать пациентам с хроническим употреблением алкоголя или заболеваниями печени. Исследования показали, что дулоксетин может повышать функциональные показатели печени в три раза выше их верхнего нормального предела. [66] Пациентам с ишемической болезнью сердца следует с осторожностью применять СИОЗСН. [67] Кроме того, из-за действия некоторых SNRIs на ожирение, пациентам с серьезными расстройствами пищевого поведения, такими как нервная анорексия или булимия, не следует назначать SNRIs. [15] Дулоксетин и милнаципран также противопоказаны пациентам с неконтролируемой узкоугольной глаукомой, поскольку было показано, что они увеличивают частоту мидриаза . [10] [60]

Побочные эффекты

[ редактировать ]

Поскольку СИОЗС и СИОЗС действуют одинаково, повышая уровень серотонина, у них много общих побочных эффектов, хотя и в разной степени. Наиболее распространенные побочные эффекты включают тошноту/рвоту, потливость, потерю аппетита, головокружение, головную боль, усиление суицидальных мыслей и сексуальную дисфункцию. [68] Повышение уровня норадреналина иногда может вызывать беспокойство, слегка учащенный пульс и повышенное кровяное давление. Однако норадреналин-селективные антидепрессанты, такие как ребоксетин и дезипрамин, успешно лечат тревожные расстройства. [69] Людям, подверженным риску гипертонии и сердечно-сосудистых заболеваний, следует следить за своим артериальным давлением. [15] [58] [59] [10] [60]

Сексуальная дисфункция

[ редактировать ]

СИОЗСН, как и СИОЗС, могут вызывать несколько типов сексуальных дисфункций, таких как эректильная дисфункция, снижение либидо, сексуальная ангедония и аноргазмия . [10] [59] [70] Двумя распространенными сексуальными побочными эффектами являются снижение интереса к сексу (либидо) и трудности с достижением кульминации ( аноргазмия ), которые обычно несколько мягче проявляются при приеме СИОЗС по сравнению с СИОЗС. [71] Исследования показали, что для лечения сексуальной дисфункции переход на бупропион или добавление ингибитора ФДЭ5 приводит к уменьшению симптомов сексуальной дисфункции. [72] Исследования показали, что ингибиторы ФДЭ5, такие как силденафил (Виагра), тадалафил (Сиалис), варденафил (Левитра) и аванафил (Стендра), иногда помогают уменьшить сексуальную дисфункцию, включая эректильную дисфункцию, хотя было показано, что они быть более эффективным у мужчин, чем у женщин. [72]

Серотониновый синдром

[ редактировать ]

Серьезным, но редким побочным эффектом СИОЗСН является серотониновый синдром, который вызван избытком серотонина в организме. Серотониновый синдром может быть вызван приемом нескольких серотонинергических препаратов, таких как СИОЗС или СИОЗСН. Другие препараты, которые способствуют серотониновому синдрому, включают ингибиторы МАО, линезолид, тедизолид, метиленовый синий, прокарбазин, амфетамины, кломипрамин и другие. [73] Ранние симптомы серотонинового синдрома могут включать тошноту, рвоту, диарею, потливость, возбуждение, спутанность сознания, мышечную ригидность, расширенные зрачки, гипертермию, ригидность и мурашки по коже. Более серьезные симптомы включают лихорадку, судороги, нерегулярное сердцебиение, делирий и кому. [74] [75] [10] При появлении признаков или симптомов немедленно прекратите лечение серотонинергическими средствами. [74] Перед использованием ингибитора МАО рекомендуется вымыть серотонинергический агент в течение 4–5 периодов полураспада. [76]

Кровотечение

[ редактировать ]

Некоторые исследования предполагают, что существует риск кровотечения из верхних отделов желудочно-кишечного тракта, особенно при приеме венлафаксина, из-за нарушения агрегации тромбоцитов и снижения уровня серотонина в тромбоцитах. [77] [78] Подобно СИОЗС, СИОЗСН могут взаимодействовать с антикоагулянтами , такими как варфарин . Существует больше доказательств того, что СИОЗС имеют более высокий риск кровотечения, чем СИОЗСН. [77] Исследования показали осторожность при использовании СИОЗС или СИОЗС с высокими дозами нестероидных противовоспалительных препаратов (НПВП) , таких как ибупрофен или напроксен, из-за повышенного риска кровотечения из верхних отделов желудочно-кишечного тракта. [34]

Визуальные проблемы

[ редактировать ]
Основная статья: Синдром визуального снега
Изображение, изображающее видение человека с синдромом зрительного снега или стойким галлюциногенным расстройством восприятия .

Было обнаружено, что, как и другие антидепрессанты, препараты SNRI вызывают синдром зрительного снега — состояние, характеризующееся зрительной статикой, палинопсией (негатив после изображения), никталопией (плохим зрением в ночное время) и светобоязнью (более яркое представление света или выделенные цвета). Фактические данные показывают, что 8,9% из тех, кто принимал SNRIs, испытывали визуальный снег, 10,5% - палинопсию, 15,3% - светобоязнь и 17,7% - никтолопию в результате приема рецепта SNRI. амитриптилин и циталопрам ухудшают или вызывают симптомы ССС. Сообщалось также, что [79]

Меры предосторожности

[ редактировать ]

Начало режима SNRI

[ редактировать ]

Из-за резких изменений норадренергической активности, вызванных ингибированием обратного захвата норэпинефрина и серотонина, пациентам, которые только начинают курс лечения SNRI, обычно назначают более низкие дозы, чем ожидаемая конечная дозировка, чтобы позволить организму адаптироваться к эффектам препарата. Поскольку пациент продолжает прием низких доз без каких-либо побочных эффектов, дозу постепенно увеличивают до тех пор, пока пациент не увидит улучшение симптомов без вредных побочных эффектов. [80]

Синдром отмены

[ редактировать ]

Как и в случае с СИОЗС, резкое прекращение приема СИОЗСН обычно приводит к синдрому отмены или « синдрому отмены », который может включать состояния тревоги и другие симптомы. Поэтому пользователям, желающим прекратить прием СИОЗСН, рекомендуется постепенно снижать дозу под наблюдением специалиста. Сообщалось, что синдром отмены значительно хуже проявляется при приеме венлафаксина по сравнению с другими СИОЗСН. Таким образом, поскольку трамадол связан с венлафаксином, применяются те же условия. [81] венлафаксина Вероятно, это связано с относительно коротким периодом полувыведения и, следовательно, быстрым клиренсом после отмены. В некоторых случаях для уменьшения симптомов отмены может быть рекомендован переход с венлафаксина на флуоксетин, СИОЗС длительного действия, а затем постепенное снижение дозы флуоксетина. [82] [83] Признаки и симптомы отмены после резкого прекращения приема SNRI включают головокружение, беспокойство, бессонницу, тошноту, потливость и гриппоподобные симптомы, такие как летаргия и недомогание. [84]

Передозировка

[ редактировать ]

Причины

[ редактировать ]

Передозировка СИОЗСН может быть вызвана либо комбинацией препаратов, либо чрезмерным количеством самого препарата. Венлафаксин при передозировке незначительно более токсичен, чем дулоксетин или СИОЗС. [15] [58] [59] [10] [60] [85]

Симптомы

[ редактировать ]

Симптомы передозировки SNRI, будь то смешанное взаимодействие лекарств или прием одного препарата, различаются по интенсивности и распространенности в зависимости от количества принятого лекарства и чувствительности человека к лечению SNRI. Возможные симптомы могут включать в себя: [10]

Управление

[ редактировать ]

Передозировку обычно лечат симптоматически, особенно в случае серотонинового синдрома, который требует лечения ципрогептадином и контроля температуры в зависимости от прогрессирования серотониновой токсичности. [86] Пациентов часто проверяют на предмет жизненно важных функций и очищают дыхательные пути, чтобы убедиться, что они получают достаточный уровень кислорода. Другой вариант — использовать активированный уголь в желудочно-кишечном тракте, чтобы поглотить избыток нейромедиатора. [10]

Сравнение с СИОЗС

[ редактировать ]

Поскольку СИОЗСН были разработаны позже, чем СИОЗС, их относительно немного. Однако сегодня SNRIs являются одними из наиболее широко используемых антидепрессантов. В 2009 году Симбалта и Эффексор заняли 11-е и 12-е место по количеству назначаемых фирменных препаратов в США соответственно. Это 2-й и 3-й по распространенности антидепрессанты после лексапро ( эсциталопрама ), СИОЗС. [87] В некоторых исследованиях СИОЗСН продемонстрировали несколько более высокую антидепрессивную эффективность, чем СИОЗС (частота ответа 63,6% против 59,3%). [43] Однако в одном исследовании эсциталопрам имел более высокий профиль эффективности, чем венлафаксин. [88]

Особые группы населения

[ редактировать ]

Беременность

[ редактировать ]

Никакие антидепрессанты не одобрены FDA во время беременности. [89] Использование антидепрессантов во время беременности может привести к аномалиям развития плода, влияющим на функциональное развитие мозга и поведение. [89]

Педиатрия

[ редактировать ]

Было показано, что СИОЗС и СИОЗСН эффективны при лечении большого депрессивного расстройства и тревоги в педиатрической популяции. [90] Однако существует риск повышения суицидальной активности в педиатрической популяции при лечении большого депрессивного расстройства, особенно венлафаксином. [90] Флуоксетин — единственный антидепрессант, одобренный для лечения большого депрессивного расстройства у детей и подростков. [91]

Гериатрия

[ редактировать ]

Большинство антидепрессантов, включая СИОЗСН, безопасны и эффективны у пожилых людей. Решения часто основываются на сопутствующих заболеваниях, взаимодействии лекарств и переносимости пациента. Из-за различий в составе тела и метаболизме начальные дозы часто вдвое меньше рекомендуемой дозы для молодых людей. [92]

Исследовать

[ редактировать ]

Систематический обзор эффективности антидепрессантов для облегчения боли пришел к выводу, что только 11 из 42 сравнений продемонстрировали доказательства эффективности. Семь из одиннадцати сравнений относятся к классу препаратов SNRI. [93]

См. также

[ редактировать ]

Ссылки

[ редактировать ]
  1. ^ Медицинский работник клиники Кливленда (5 марта 2023 г.). «СНРИ» . Кливлендская клиника . Проверено 9 января 2024 г.
  2. ^ Кэшман-младший, Гирмай С. (октябрь 2009 г.). «Ингибирование обратного захвата серотонина и норадреналина и ингибирование фосфодиэстеразы многоцелевыми ингибиторами как потенциальными агентами депрессии». Биоорганическая и медицинская химия . 17 (19): 6890–6897. дои : 10.1016/j.bmc.2009.08.025 . ПМИД   19740668 .
  3. ^ Райт М.Э., Риццоло Д. (март 2017 г.). «Обновленная информация о фармакологическом лечении и лечении нейропатической боли». ЯАПА . 30 (3): 13–17. дои : 10.1097/01.JAA.0000512228.23432.f7 . ПМИД   28151738 . S2CID   205396280 .
  4. ^ Спина Э., Санторо В., Д'Арриго С. (июль 2008 г.). «Клинически значимое фармакокинетическое взаимодействие лекарств с антидепрессантами второго поколения: обновленная информация». Клиническая терапия . 30 (7): 1206–1227. дои : 10.1016/S0149-2918(08)80047-1 . ПМИД   18691982 .
  5. ^ Hillhouse TM, Портер Дж. Х. (февраль 2015 г.). «Краткая история развития антидепрессантов: от моноаминов до глутамата» . Экспериментальная и клиническая психофармакология . 23 (1): 1–21. дои : 10.1037/a0038550 . ПМЦ   4428540 . ПМИД   25643025 .
  6. ^ Jump up to: а б Дичер, округ Колумбия, Бейер С.Э., Джонстон Дж., Брэй Дж., Шах С., Абу-Гарбия М., Андре Т.Х. (август 2006 г.). «Десвенлафаксина сукцинат: новый ингибитор обратного захвата серотонина и норадреналина». Журнал фармакологии и экспериментальной терапии . 318 (2): 657–665. дои : 10.1124/jpet.106.103382 . ПМИД   16675639 . S2CID   15063064 .
  7. ^ Jump up to: а б Перри Р., Кассаноль М. (июнь 2009 г.). «Десвенлафаксин: новый ингибитор обратного захвата серотонина и норадреналина для лечения взрослых с большим депрессивным расстройством». Клиническая терапия . 31 Пт 1 (1): 1374–1404. doi : 10.1016/j.clinthera.2009.07.012 . ПМИД   19698900 .
  8. ^ Айенгар С., Вебстер А.А., Хемрик-Люке С.К., Сюй Ю.И., Симмонс Р.М. (ноябрь 2004 г.). «Эффективность дулоксетина, мощного и сбалансированного ингибитора обратного захвата серотонина и норадреналина в моделях постоянной боли у крыс». Журнал фармакологии и экспериментальной терапии . 311 (2): 576–584. дои : 10.1124/jpet.104.070656 . ПМИД   15254142 . S2CID   18022449 .
  9. ^ Jump up to: а б с д Хунцикер М.Э., Сухс Б.Т., Беттингер Т.Л., Крисмон М.Л. (август 2005 г.). «Дулоксетина гидрохлорид: новый препарат двойного действия для лечения большого депрессивного расстройства». Клиническая терапия . 27 (8): 1126–1143. doi : 10.1016/j.clinthera.2005.08.010 . ПМИД   16199241 .
  10. ^ Jump up to: а б с д и ж г час я дж к л «Цимбалта-дулоксетина гидрохлорид, капсулы замедленного высвобождения» . ДейлиМед . 20 сентября 2021 г. Проверено 12 февраля 2023 г.
  11. ^ «Йентреве (дулоксетина гидрохлорид) Твердые гастрорезистентные капсулы. Краткое описание характеристик продукта» (PDF) . Европейское агентство лекарственных средств. Архивировано из оригинала (PDF) 26 июня 2016 года . Проверено 29 августа 2016 г.
  12. ^ «Нефазодона гидрохлорид таблетка» . ДейлиМед . 16 ноября 2021 г. Проверено 12 февраля 2023 г.
  13. ^ Jump up to: а б Фрэмптон Дж. Э., Плоскер Г. Л. (2007). «Дулоксетин: обзор его использования при лечении большого депрессивного расстройства». Препараты ЦНС . 21 (7): 581–609. дои : 10.2165/00023210-200721070-00004 . ПМИД   17579500 . S2CID   22242897 .
  14. ^ Jump up to: а б Моришита С., Арита С. (февраль 2003 г.). «Клиническое применение милнаципрана при депрессии». Европейская психиатрия . 18 (1): 34–35. дои : 10.1016/S0924-9338(02)00003-2 . ПМИД   12648895 . S2CID   5978467 .
  15. ^ Jump up to: а б с д и «Меридия (сибутрамина гидрохлорид моногидрат) Капсулы C-IV. Полная информация по назначению (архивная этикетка)» . Abbott Laboratories, Северный Чикаго, Иллинойс 60064, США . Проверено 2 сентября 2016 г.
  16. ^ Люке К.А., Рей Дж.А. (апрель 2002 г.). «Открытие и статус сибутрамина как препарата против ожирения». Европейский журнал фармакологии . 440 (2–3): 119–128. дои : 10.1016/S0014-2999(02)01423-1 . ПМИД   12007530 .
  17. ^ Рокофф Дж.Д., Доорен Дж.К. (8 октября 2010 г.). «Эбботт убирает диетический препарат Меридия с полок в США» . Уолл Стрит Джорнал . Архивировано из оригинала 11 октября 2010 года . Проверено 8 октября 2010 г.
  18. ^ Китинг ГМ (2006). «Капсулы трамадола пролонгированного действия». Наркотики . 66 (2): 223–230. дои : 10.2165/00003495-200666020-00006 . ПМИД   16451094 . S2CID   22620947 .
  19. ^ Jump up to: а б Гутьеррес М.А., Стиммель Г.Л., Айсо Дж.Ю. (август 2003 г.). «Венлафаксин: обновление 2003 года». Клиническая терапия . 25 (8): 2138–2154. дои : 10.1016/s0149-2918(03)80210-2 . ПМИД   14512125 .
  20. ^ Jump up to: а б Джоффе Х., Гатри К.А., ЛаКруа А.З., Рид С.Д., Энсруд К.Е., Мэнсон Дж.Е. и др. (июль 2014 г.). «Низкие дозы эстрадиола и ингибитор обратного захвата серотонина и норадреналина венлафаксин при вазомоторных симптомах: рандомизированное клиническое исследование» . JAMA Внутренняя медицина . 174 (7): 1058–1066. doi : 10.1001/jamainternmed.2014.1891 . ПМК   4179877 . ПМИД   24861828 .
  21. ^ Редроб Дж. П., Бурен М., Коломбель М. К., Бейкер ГБ (июль 1998 г.). «Дозозависимые норадренергические и серотонинергические свойства венлафаксина на животных моделях, свидетельствующие об антидепрессивной активности». Психофармакология . 138 (1): 1–8. дои : 10.1007/s002130050638 . ПМИД   9694520 . S2CID   35064471 .
  22. ^ Jump up to: а б Либерман Дж. А. (2003). «История использования антидепрессантов в первичной медицинской помощи» (PDF) . Помощник по первичной медико-санитарной помощи J Clin Psychiatry . 5 (С7): 6–10. Архивировано из оригинала (PDF) 11 июня 2014 г. Проверено 5 марта 2014 г.
  23. ^ Руэлас Э.Г., Диас-Мартинес А., Руис Р.М., Study TV, группа C (1997). «Открытая оценка приемлемости, эффективности и переносимости венлафаксина в условиях обычного ухода». Текущие терапевтические исследования . 58 (9): 609–630. дои : 10.1016/S0011-393X(97)80088-4 .
  24. ^ Jump up to: а б с Грандосо Л., Пинеда Дж., Угедо Л. (май 2004 г.). «Сравнительное исследование воздействия дезипрамина и ребоксетина на нейроны голубого пятна на срезах мозга крыс». Нейрофармакология . 46 (6): 815–823. doi : 10.1016/j.neuropharm.2003.11.033 . ПМИД   15033341 . S2CID   13228862 .
  25. ^ Пачер П., Кечкемети В. (2004). «Сердечно-сосудистые побочные эффекты новых антидепрессантов и нейролептиков: новые лекарства, старые проблемы?» . Текущий фармацевтический дизайн . 10 (20): 2463–2475. дои : 10.2174/1381612043383872 . ПМЦ   2493295 . ПМИД   15320756 .
  26. ^ Jump up to: а б Брунелло Н., Мендлевич Дж., Каспер С., Леонард Б., Монтгомери С., Нельсон Дж. и др. (октябрь 2002 г.). «Роль норадреналина и селективного ингибирования обратного захвата норадреналина при депрессии». Европейская нейропсихофармакология . 12 (5): 461–475. дои : 10.1016/s0924-977x(02)00057-3 . ПМИД   12208564 . S2CID   7989883 .
  27. ^ Jump up to: а б Шталь С.М., Грейди М.М., Морет С., Брайли М. (сентябрь 2005 г.). «ИОЗСН: их фармакология, клиническая эффективность и переносимость по сравнению с другими классами антидепрессантов». Спектры ЦНС . 10 (9): 732–747. дои : 10.1017/S1092852900019726 . ПМИД   16142213 . S2CID   40022100 .
  28. ^ Jump up to: а б с Лемке Т.Л., Уильямс Д.А., Рош В.Ф., Зито С.В. (2008). Принципы медицинской химии Фоя (6-е изд.). США: Липпинкотт Уильямс и Уилкинс. стр. 547–67, 581–582.
  29. ^ Jump up to: а б с д и Брантон, Л.Л., Лазо, Дж.С., Паркер, К.Л., ред. (2006). Гудман и Гилман: Фармакологические основы терапии (11-е изд.). Нью-Йорк: МакГроу-Хилл.
  30. ^ Сильверторн, ДУ, изд. (2007). Физиология человека (4-е изд.). Сан-Франциско: Пирсон. стр. 383–384.
  31. ^ Натт DJ, Форшалл С., Белл С., Рич А., Сэндфорд Дж., Нэш Дж., Аргиропулос С. (июль 1999 г.). «Механизмы действия селективных ингибиторов обратного захвата серотонина при лечении психических расстройств». Европейская нейропсихофармакология . 9 (Приложение 3): S81–S86. дои : 10.1016/S0924-977X(99)00030-9 . ПМИД   10523062 . S2CID   23634771 .
  32. ^ Сантарсьери Д., Шварц Т.Л. (2015). «Эффективность антидепрессантов и бремя побочных эффектов: краткое руководство для врачей» . Наркотики в контексте . 4 : 212290. дои : 10.7573/dic.212290 . ПМК   4630974 . ПМИД   26576188 .
  33. ^ Клевенджер С.С., Малхотра Д., Данг Дж., Ванле Б., ИсХак В.В. (январь 2018 г.). «Роль селективных ингибиторов обратного захвата серотонина в предотвращении рецидива большого депрессивного расстройства» . Терапевтические достижения в психофармакологии . 8 (1): 49–58. дои : 10.1177/2045125317737264 . ПМК   5761909 . ПМИД   29344343 .
  34. ^ Jump up to: а б Зейнд С., Карвалью М.Г. (2018). Прикладная терапия: клиническое применение лекарств, 11e . Уолтерс Клювер. стр. 1813–1833. ISBN  9781496318299 .
  35. ^ Jump up to: а б с д Бут Дж., Кейс М., Кларк Б.П., Финдли Дж., Галлахер П.Т., Хейхерст Л. и др. (февраль 2005 г.). «Открытие и взаимосвязь между структурой и активностью новых селективных норадреналина и двойных ингибиторов обратного захвата серотонина / норадреналина». Письма по биоорганической и медицинской химии . 15 (3): 699–703. дои : 10.1016/j.bmcl.2004.11.025 . PMID   15664840 .
  36. ^ Jump up to: а б с Махани П.Е., Ву А.Т., МакКомас CC, Чжан П., Ногл Л.М., Уоттс В.Л. и др. (декабрь 2006 г.). «Синтез и активность нового класса ингибиторов обратного захвата норэпинефрина и серотонина двойного действия: 3-(1H-индол-1-ил)-3-арилпропан-1-амины». Биоорганическая и медицинская химия . 14 (24): 8455–8466. дои : 10.1016/j.bmc.2006.08.039 . ПМИД   16973367 .
  37. ^ Махани П.Е., Гаврин Л.К., Трибульский Э.Дж., Стэк Г.П., Ву Т.А., Кон С.Т. и др. (июль 2008 г.). «Взаимосвязь структура-активность каркаса циклоалканол-этиламина: открытие селективных ингибиторов обратного захвата норэпинефрина». Журнал медицинской химии . 51 (13): 4038–4049. дои : 10.1021/jm8002262 . ПМИД   18557608 .
  38. ^ Jump up to: а б с Чен С., Дайк Б., Флек Б.А., Фостер А.С., Грей Дж., Йович Ф. и др. (февраль 2008 г.). «Исследования SAR и фармакофора производных милнаципрана как ингибиторов переносчика моноаминов». Письма по биоорганической и медицинской химии . 18 (4): 1346–1349. дои : 10.1016/j.bmcl.2008.01.011 . ПМИД   18207394 .
  39. ^ Jump up to: а б с Тамия Дж., Дайк Б., Чжан М., Фан К., Флек Б.А., Апарисио А. и др. (июнь 2008 г.). «Идентификация аналогов 1S,2R-милнаципрана как мощных ингибиторов переносчиков норадреналина и серотонина». Письма по биоорганической и медицинской химии . 18 (11): 3328–3332. дои : 10.1016/j.bmcl.2008.04.025 . ПМИД   18445525 .
  40. ^ Ву А.Т., Кон С.Т., Терефенко Е.А., Мур В.Дж., Чжан П., Махани П.Е. и др. (май 2009 г.). «3-(Ариламино)-3-фенилпропан-2-оламины как новая серия двойных ингибиторов обратного захвата норадреналина и серотонина». Письма по биоорганической и медицинской химии . 19 (9): 2464–2467. дои : 10.1016/j.bmcl.2009.03.054 . ПМИД   19329313 .
  41. ^ Бут Дж.Р., Брейс Дж., Делатур К.Л., Дезуттер Н., Фэйрхерст Дж., Финдли Дж. и др. (ноябрь 2004 г.). «Бензотиенилоксифенилпропанамины, новые двойные ингибиторы обратного захвата серотонина и норадреналина». Письма по биоорганической и медицинской химии . 14 (21): 5395–5399. дои : 10.1016/j.bmcl.2004.08.005 . ПМИД   15454233 .
  42. ^ Фиш П.В., Деур С., Ган Икс, Грин К., Хупл Д., Маккенни М. и др. (апрель 2008 г.). «Разработка и синтез производных морфолина. SAR для двойного ингибирования обратного захвата серотонина и норадреналина». Письма по биоорганической и медицинской химии . 18 (8): 2562–2566. дои : 10.1016/j.bmcl.2008.03.050 . ПМИД   18387300 .
  43. ^ Jump up to: а б Папакостас Г.И., Тейс М.Е., Фава М., Нельсон Дж.К., Шелтон Р.К. (декабрь 2007 г.). «Являются ли антидепрессанты, сочетающие серотонинергический и норадренергический механизмы действия, более эффективными, чем селективные ингибиторы обратного захвата серотонина, при лечении большого депрессивного расстройства? Метаанализ исследований новых препаратов». Биологическая психиатрия . 62 (11): 1217–1227. doi : 10.1016/j.biopsych.2007.03.027 . ПМИД   17588546 . S2CID   45621773 .
  44. ^ Немерофф CB, Thase ME (2007). «Двойное слепое плацебо-контролируемое сравнение лечения венлафаксином и флуоксетином у амбулаторных пациентов с депрессией». Журнал психиатрических исследований . 41 (3–4): 351–359. doi : 10.1016/j.jpsychires.2005.07.009 . ПМИД   16165158 .
  45. ^ Маркс Д.М., Шах М.Дж., Паткар А.А., Масанд П.С., Пак Г.И., Пае К.У. (декабрь 2009 г.). «Ингибиторы обратного захвата серотонина и норадреналина для контроля боли: предпосылки и обещания» . Современная нейрофармакология . 7 (4): 331–336. дои : 10.2174/157015909790031201 . ПМЦ   2811866 . ПМИД   20514212 .
  46. ^ Бисдо К., Хартфорд Дж., Рассел Дж., Спанн М., Болл С., Виттхен Х.У. (декабрь 2009 г.). «Кратко- и долгосрочное влияние дулоксетина на болезненные соматические симптомы у пациентов с генерализованным тревожным расстройством: результаты трех клинических исследований» . Журнал тревожных расстройств . 23 (8): 1064–1071. дои : 10.1016/j.janxdis.2009.07.008 . ПМИД   19643572 .
  47. ^ Сансоне РА, Сансоне Лос-Анджелес (июнь 2011 г.). «Фармакологические альтернативы SNRIs для лечения обсессивно-компульсивного расстройства?» . Инновации в клинической неврологии . 8 (6): 10–14. ПМК   3140892 . ПМИД   21779536 .
  48. ^ Трой С.М., Паркер вице-президент, Хикс Д.Р., Поллак ГМ, Чан С.Т. (октябрь 1997 г.). «Фармакокинетика и влияние пищи на биодоступность перорального венлафаксина». Журнал клинической фармакологии . 37 (10): 954–961. дои : 10.1002/j.1552-4604.1997.tb04270.x . ПМИД   9505987 . S2CID   33518952 .
  49. ^ Вичняк А, Вежбицка А, Валенцка М, Ернайчик В (август 2017 г.). «Влияние антидепрессантов на сон» . Текущие отчеты психиатрии . 19 (9): 63. дои : 10.1007/s11920-017-0816-4 . ПМЦ   5548844 . ПМИД   28791566 .
  50. ^ «Полезно при хронической боли в дополнение к депрессии» . Клиника Мэйо . Проверено 24 октября 2019 г.
  51. ^ Монкрифф Дж., Купер Р.Э., Стокманн Т., Амендола С., Хенгартнер М.П., ​​Горовиц М.А. (20 июля 2022 г.). «Серотониновая теория депрессии: систематический обзор доказательств» . Молекулярная психиатрия . 28 (8): 3243–3256. дои : 10.1038/s41380-022-01661-0 . ISSN   1476-5578 . ПМЦ   10618090 . ПМИД   35854107 . S2CID   250646781 .
  52. ^ Натт диджей (2008). «Связь нейротрансмиттеров с симптомами большого депрессивного расстройства». Журнал клинической психиатрии . 69 Приложение E1: 4–7. ПМИД   18494537 .
  53. ^ Синдруп С.Х., Отто М., Финнеруп Н.Б., Йенсен Т.С. (июнь 2005 г.). «Антидепрессанты в лечении нейропатической боли» . Базовая и клиническая фармакология и токсикология . 96 (6): 399–409. doi : 10.1111/j.1742-7843.2005.pto_96696601.x . ПМИД   15910402 .
  54. ^ Шелтон Р.К., Миллер А.Х. (2011). «Воспаление при депрессии: является ли ожирение причиной?» . Диалоги в клинической неврологии . 13 (1): 41–53. doi : 10.31887/DCNS.2011.13.1/rshelton . ПМК   3181969 . ПМИД   21485745 .
  55. ^ Jump up to: а б Тайнан Р.Дж., Вайденхофер Дж., Хинвуд М., Кэрнс М.Дж., Дэй Т.А., Уокер Ф.Р. (март 2012 г.). «Сравнительное исследование противовоспалительного действия антидепрессантов СИОЗС и СИОЗСН на микроглию, стимулируемую ЛПС». Мозг, поведение и иммунитет . 26 (3): 469–479. дои : 10.1016/j.bbi.2011.12.011 . ПМИД   22251606 . S2CID   39281923 .
  56. ^ «Объявление пресс-службы Кембриджского университета» .
  57. ^ Ламберт О, Бурен М (ноябрь 2002 г.). «ИОЗСН: механизм действия и клинические особенности». Экспертный обзор нейротерапии . 2 (6): 849–858. дои : 10.1586/14737175.2.6.849 . ПМИД   19810918 . S2CID   37792842 .
  58. ^ Jump up to: а б с д «Пристик расширенного высвобождения — таблетка сукцината десвенлафаксина, пролонгированного действия» . ДейлиМед . 25 марта 2022 г. Проверено 12 февраля 2023 г.
  59. ^ Jump up to: а б с д и «Эффексор XR- венлафаксина гидрохлорид капсула пролонгированного действия» . ДейлиМед . 29 августа 2022 г. Проверено 12 февраля 2023 г.
  60. ^ Jump up to: а б с д и «Набор Савеллы-милнаципрана гидрохлорида в таблетках, покрытый пленочной оболочкой» . ДейлиМед . 23 декабря 2022 г. Проверено 12 февраля 2023 г.
  61. ^ Jump up to: а б Рауф М., Глоговски А.Дж., Беттингер Дж.Дж., Фудин Дж. (август 2017 г.). «Ингибиторы обратного захвата серотонина-норадреналина и влияние аффинности связывания (Ki) на аналгезию» . Журнал клинической фармации и терапии . 42 (4): 513–517. дои : 10.1111/jcpt.12534 . ПМИД   28503727 .
  62. ^ Jump up to: а б с Упадхьяя Х.П., Десайя Д., Шух К.Дж., Баймастер Ф.П., Каллман М.Дж., Кларк Д.О. и др. (март 2013 г.). «Обзор оценки потенциального злоупотребления атомоксетином: нестимулирующим препаратом при синдроме дефицита внимания и гиперактивности» . Психофармакология . 226 (2). Спрингер Природа: 189–200. дои : 10.1007/s00213-013-2986-z . ПМЦ   3579642 . ПМИД   23397050 .
  63. ^ Рот Б.Л. , Дрискол Дж. (декабрь 2012 г.). «База данных ПДСП К и » . Программа скрининга психоактивных веществ (PDSP) . Университет Северной Каролины в Чапел-Хилл и Национальный институт психического здоровья США . Проверено 7 июля 2018 г.
  64. ^ Jump up to: а б Бойер Э.В., Шеннон М. (март 2005 г.). «Серотониновый синдром». Медицинский журнал Новой Англии . 352 (11): 1112–1120. дои : 10.1056/NEJMra041867 . ПМИД   15784664 . S2CID   37959124 .
  65. ^ Чжун Цзы, Ван Л, Вэнь Х, Лю Ю, Фань Ю, Лю Цзы (ноябрь 2017 г.). «Метаанализ влияния селективных ингибиторов обратного захвата серотонина на артериальное давление при лечении депрессии: результаты контролируемых исследований плацебо и ингибиторов обратного захвата серотонина и норадреналина» . Нервно-психические заболевания и лечение . 13 : 2781–2796. дои : 10.2147/NDT.S141832 . ПМЦ   5683798 . ПМИД   29158677 .
  66. ^ Макинтайр Р.С. и др. Профиль безопасности дулоксетина для печени: обзор. Экспертное мнение о препарате Метаб Токсикол . 2008;4(3):281–285.
  67. ^ Младенка П., Апплова Л., Паточка Дж., Коста В.М., Ремиао Ф., Пурова Дж. и др. (июль 2018 г.). «Комплексный обзор сердечно-сосудистой токсичности лекарств и родственных агентов» . Обзоры медицинских исследований . 38 (4): 1332–1403. дои : 10.1002/мед.21476 . ПМК   6033155 . ПМИД   29315692 .
  68. ^ «СНРИ Антидепрессанты» . сайт яда . Проверено 21 октября 2019 г.
  69. ^ Версиани М., Кассано Г., Перуджи Г., Бенедетти А., Масталли Л., Нарди А., Савино М. (январь 2002 г.). «Ребоксетин, селективный ингибитор обратного захвата норадреналина, является эффективным и хорошо переносимым средством лечения панического расстройства». Журнал клинической психиатрии . 63 (1): 31–37. дои : 10.4088/jcp.v63n0107 . ПМИД   11838623 .
  70. ^ Оливье ЖД, Оливье Б (01 сентября 2019 г.). «Антидепрессанты и сексуальные дисфункции: трансляционная перспектива» . Текущие отчеты о сексуальном здоровье . 11 (3): 156–166. дои : 10.1007/s11930-019-00205-y .
  71. ^ Клейтон А.Х., Монтехо А.Л. (2006). «Большое депрессивное расстройство, антидепрессанты и сексуальная дисфункция». Журнал клинической психиатрии . 67 (Приложение 6): 33–37. ПМИД   16848675 .
  72. ^ Jump up to: а б Цзин Э., Стро-Уилсон К. (июль 2016 г.). «Сексуальная дисфункция при приеме селективных ингибиторов обратного захвата серотонина (СИОЗС) и возможные решения: обзор литературы» . Клиницист психического здоровья . 6 (4): 191–196. дои : 10.9740/mhc.2016.07.191 . ПМК   6007725 . ПМИД   29955469 .
  73. ^ «Серотониновый синдром: профилактика, распознавание и лечение» . www.mdedge.com . Проверено 21 ноября 2019 г.
  74. ^ Jump up to: а б Фрэнк С. (июль 2008 г.). «Распознавание и лечение серотонинового синдрома» . Канадский семейный врач . 54 (7): 988–992. ПМК   2464814 . ПМИД   18625822 .
  75. ^ «СНРИ Антидепрессанты» . сайт яда . Проверено 23 октября 2019 г.
  76. ^ Тинт А, Хаддад П.М., Андерсон И.М. (май 2008 г.). «Влияние скорости снижения дозы антидепрессантов на частоту симптомов отмены: рандомизированное исследование». Журнал психофармакологии . 22 (3): 330–332. дои : 10.1177/0269881107081550 . ПМИД   18515448 . S2CID   145217439 .
  77. ^ Jump up to: а б Кокран К.А., Каваллари Л.Х., Шапиро Н.Л., Бишоп-младший (август 2011 г.). «Частота кровотечений при одновременном применении антидепрессантов и варфарина» . Терапевтический лекарственный мониторинг . 33 (4): 433–438. дои : 10.1097/FTD.0b013e318224996e . ПМК   3212440 . ПМИД   21743381 .
  78. ^ Ченг Ю.Л., Ху Х.И., Линь С.Х., Луо Дж.К., Пэн Ю.Л., Хоу М.К. и др. (ноябрь 2015 г.). «Использование СИОЗС, но не СИОЗСН, увеличивает кровотечение из верхних и нижних отделов желудочно-кишечного тракта: общенациональное популяционное когортное исследование на Тайване» . Лекарство . 94 (46): е2022. дои : 10.1097/MD.0000000000002022 . ПМЦ   4652818 . ПМИД   26579809 .
  79. ^ Карр Нейрол, представитель Neurosci (2022). «Визуальный снег: новости патологии» . Текущие отчеты по неврологии и нейробиологии . 22 (3). Национальные институты здравоохранения: 209–217. дои : 10.1007/s11910-022-01182-x . ПМЦ   8889058 . ПМИД   35235167 .
  80. ^ «Дулоксетин: информация о препарате» . До настоящего времени . Проверено 28 июня 2012 г.
  81. ^ Перахия Д.Г., Притчетт Ю.Л., Кайдаш Д.К., Бауэр М., Джайн Р., Рассел Дж.М. и др. (январь 2008 г.). «Рандомизированное двойное слепое сравнение дулоксетина и венлафаксина при лечении пациентов с большим депрессивным расстройством». Журнал психиатрических исследований . 42 (1): 22–34. doi : 10.1016/j.jpsychires.2007.01.008 . ПМИД   17445831 .
  82. ^ Уилсон Э., Ладер М. (декабрь 2015 г.). «Обзор лечения симптомов отмены антидепрессантов» . Терапевтические достижения в психофармакологии . 5 (6): 357–368. дои : 10.1177/2045125315612334 . ПМЦ   4722507 . ПМИД   26834969 .
  83. ^ Фава Г.А., Бенаси Г., Лусенте М., Оффидани Э., Кошки Ф., Гуиди Дж. (2018). «Симптомы отмены после прекращения приема ингибиторов обратного захвата серотонина-норадреналина: систематический обзор» . Психотерапия и психосоматика . 87 (4): 195–203. дои : 10.1159/000491524 . ПМИД   30016772 .
  84. ^ Фава Г.А., Бенаси Г., Лусенте М., Оффидани Э., Кошки Ф., Гуиди Дж. (2018). «Симптомы отмены после прекращения приема ингибиторов обратного захвата серотонина-норадреналина: систематический обзор». Психотерапия и психосоматика . 87 (4): 195–203. дои : 10.1159/000491524 . hdl : 2158/1132671 . ПМИД   30016772 . S2CID   51677365 .
  85. ^ Тейлор Д., Ленокс-Смит А., Брэдли А. (июнь 2013 г.). «Обзор пригодности дулоксетина и венлафаксина для применения у пациентов с депрессией в учреждениях первичной медико-санитарной помощи с акцентом на сердечно-сосудистую безопасность, самоубийства и смертность из-за передозировки антидепрессантами» . Терапевтические достижения в психофармакологии . 3 (3): 151–161. дои : 10.1177/2045125312472890 . ПМЦ   3805457 . ПМИД   24167687 .
  86. ^ Саймон Л.В., Хашми М.Ф., Кинаган М. (2019). «Серотониновый синдром» . СтатПерлс . Издательство StatPearls. ПМИД   29493999 . Проверено 21 ноября 2019 г.
  87. ^ «200 лучших фирменных лекарств по общему количеству рецептов за 2009 г.» (PDF) . SDI/Verispan, VONA, полный 2009 год . www.drugtopics.com. Архивировано из оригинала (PDF) 14 июля 2011 года . Проверено 6 апреля 2011 г.
  88. ^ Премьер-министр Лорки, Фернандес Х.Л. (апрель 2007 г.). «Эсциталопрам в лечении большого депрессивного расстройства: клиническая эффективность, переносимость и экономическая эффективность по сравнению с препаратом пролонгированного действия венлафаксина» . Международный журнал клинической практики . 61 (4): 702–710. дои : 10.1111/j.1742-1241.2007.01335.x . ПМИД   17394446 .
  89. ^ Jump up to: а б Дубовицкий М, Беловикова К, Чатлосова К, Боги Е (сентябрь 2017 г.). «Риски применения антидепрессантов SSRI/SNRI во время беременности и кормления грудью» . Междисциплинарная токсикология . 10 (1): 30–34. дои : 10.1515/intox-2017-0004 . ПМК   6096863 . ПМИД   30123033 .
  90. ^ Jump up to: а б Строун-младший, Миллс Дж.А., Соли Б.А., Уэлдж Дж.А. (апрель 2018 г.). «Влияние дозы и класса антидепрессанта на реакцию на лечение при детских тревожных расстройствах: метаанализ» . Журнал Американской академии детской и подростковой психиатрии . 57 (4): 235–244.e2. дои : 10.1016/j.jaac.2018.01.015 . ПМЦ   5877120 . ПМИД   29588049 .
  91. ^ Эмсли Г.Дж., Хайлигенштейн Дж.Х., Вагнер К.Д., Хуг С.Л., Эрнест Д.Е., Браун Э. и др. (октябрь 2002 г.). «Флуоксетин для лечения острой депрессии у детей и подростков: плацебо-контролируемое рандомизированное клиническое исследование». Журнал Американской академии детской и подростковой психиатрии . 41 (10): 1205–1215. дои : 10.1097/00004583-200210000-00010 . ПМИД   12364842 . S2CID   29031880 .
  92. ^ Мулсант Б.Х., Блумбергер Д.М., Исмаил З., Рабхеру К., Рапопорт М.Дж. (август 2014 г.). «Системный подход к фармакотерапии гериатрической большой депрессии» . Клиники гериатрической медицины . 30 (3): 517–534. дои : 10.1016/j.cger.2014.05.002 . ПМЦ   4122285 . ПМИД   25037293 .
  93. ^ Феррейра Г.Е., Абдель-Шахид С., Андервуд М., Финнеруп Н.Б., Дэй Р.О., Маклахлан А. и др. (февраль 2023 г.). «Эффективность, безопасность и переносимость антидепрессантов при боли у взрослых: обзор систематических обзоров» . БМЖ . 380 : e072415. дои : 10.1136/bmj-2022-072415 . ПМЦ   9887507 . ПМИД   36725015 .
Retrieved from "https://en.wikipedia.org/w/index.php?title=Serotonin–norepinephrine_reuptake_inhibitor&oldid=1217522290"
Arc.Ask3.Ru: конец переведенного документа.
Arc.Ask3.Ru
Номер скриншота №: 49a4c662847b974a4eedbaa3b8bb1237__1712383920
URL1:https://arc.ask3.ru/arc/aa/49/37/49a4c662847b974a4eedbaa3b8bb1237.html
Заголовок, (Title) документа по адресу, URL1:
Serotonin–norepinephrine reuptake inhibitor - Wikipedia
Данный printscreen веб страницы (снимок веб страницы, скриншот веб страницы), визуально-программная копия документа расположенного по адресу URL1 и сохраненная в файл, имеет: квалифицированную, усовершенствованную (подтверждены: метки времени, валидность сертификата), открепленную ЭЦП (приложена к данному файлу), что может быть использовано для подтверждения содержания и факта существования документа в этот момент времени. Права на данный скриншот принадлежат администрации Ask3.ru, использование в качестве доказательства только с письменного разрешения правообладателя скриншота. Администрация Ask3.ru не несет ответственности за информацию размещенную на данном скриншоте. Права на прочие зарегистрированные элементы любого права, изображенные на снимках принадлежат их владельцам. Качество перевода предоставляется как есть. Любые претензии, иски не могут быть предъявлены. Если вы не согласны с любым пунктом перечисленным выше, вы не можете использовать данный сайт и информация размещенную на нем (сайте/странице), немедленно покиньте данный сайт. В случае нарушения любого пункта перечисленного выше, штраф 55! (Пятьдесят пять факториал, Денежную единицу (имеющую самостоятельную стоимость) можете выбрать самостоятельно, выплаичвается товарами в течение 7 дней с момента нарушения.)