JNJ-7925476
 | В этой статье есть несколько проблем. Пожалуйста, помогите улучшить его или обсудите эти проблемы на странице обсуждения . ( Узнайте, как и когда удалять эти шаблонные сообщения )
|
 | |
| Идентификаторы | |
|---|---|
| Номер CAS |
|
| ПабХим CID | |
| ХимическийПаук | |
| НЕКОТОРЫЙ |
|
| ХЭМБЛ | |
| Панель управления CompTox ( EPA ) | |
| Химические и физические данные | |
| Формула | С 20 Ч 19 Н |
| Молярная масса | 273.379 g·mol −1 |
| 3D model ( JSmol ) | |
| (проверять) | |
JNJ-7925476 — с тройным ингибитором обратного захвата антидепрессант , открытый компанией Johnson & Johnson . [ 1 ] но никогда не продавались.
Эти молекулы были впервые получены Брюсом Э. Марьяновым и его коллегами в конце 1970–1980-х годов. [ 2 ] [ 3 ] [ 4 ] Структура представляет собой пирроло- изохинолиновое ядро с наложенным бензгидрильным мотивом.
Включение пирролидинового кольца в каркас тетрагидроизохинолина заметно повышает эффективность, хотя это работает только для одного из доступных стереоизомеров . JNJ-7925476 представляет собой рацемический препарат более мощного диастереомера . Из этих энантиомеров эутомер представляет собой стереоизомер (6R , 10bS ) , известный как JNJ-39836966, а дистомер (6S , 10bR ) представляет собой JNJ-39836732.
Существует некоторая путаница в номенклатуре и цис / транс -изомерных отношениях в пиперидиновом кольце. Изображенные соединения имеют углерод пирролидинового углерода и фенил- цис , но Марьянов и его коллеги придерживаются мнения, что это соединение является транс- . [ 1 ] (см. аннотацию)
Причина этого неизвестна, поскольку в более ранних отчетах он назывался «цис», а затем был переназначен.
Характеристика in vitro
[ редактировать ]Значения Ki (нМ) для JNJ-7925476 и его составляющих энантиомеров (JNJ-39836966 и JNJ-39836732)
| JNJ | rCERT | hSERT | HDAT | hNET |
|---|---|---|---|---|
| 7925476 | 0.4 | 0.9 | 5.2 | 16.6 |
| 39836966 | 0.33 | 0.27 | 1.6 | 15.8 |
| 39836732 | 17.0 | 4.1 | 74.3 | 227 |
In vitro JNJ-7925476 примерно в 18 раз селективнее в отношении hSERT (0,9 нМ) по сравнению с hNET (16,6 нМ).
ex vivo Заселенность транспортера JNJ-7925476 (в мозге крысы) соответствовала приоритету заказа: NET > SERT > DAT.
Это согласуется с результатами, приведенными ранее для мозга крыс (см. таблицу SAR от 1987 г.).
Однако существует относительно слабая корреляция между данными in vitro, представленными для мозга крыс, и данными, полученными на человеческих транспортерах.
μ-диализ
[ редактировать ]Повышение внеклеточного DA in vivo было выше, чем ожидалось, исходя из сродства транспортера in vitro.
Авторы предполагают, что это может быть связано с тем, что в ПФК, где количество DAT невелико, DA преимущественно транспортируется через NET. [ 5 ]
- ~ 1 мг/кг JNJ-7925476 вызывало повышение концентрации NE, 5-HT и DA чуть менее чем на 500% соответственно.
ex vivo Однако заселенность DAT была намного ниже (<50%) при этой дозе, тогда как NET и SERT были схожими (~ 90%).
Потребовалась гораздо более высокая доза (сравните 10 мг/кг), чтобы занятость DAT приблизилась к такой же, как NET и SERT (т.е. насыщение).
При насыщении повышение синаптического DA было чрезвычайно значительным (15 × исходный уровень), тогда как SER и NE составляло ≈ ½ этого количества (т.е. 750%).
Пирролоизохинолины структурно-активные связи
[ редактировать ]
| Х | И | V | В | МА (мг/кг) | птоз (мг/кг) | ДА (нМ) | СВ (нМ) | 5-НТ (нМ) |
| ЧАС | ЧАС | ЧАС | ЧАС | 0.34 (0.59) | 0.07 (0.05) | 11.3 (4.4) | 0.60 (0.37) | 23.5 (12.4) |
| ЧАС | ЧАС | ОМе | ОМе | 15.1 | 3.8 | 15.0 | 53.7 | 1540 |
| ЧАС | ЧАС | ОЙ | ОЙ | 0.87 | 0.53 | 43.5 | 10.5 | 124 |
| ОМе | ЧАС | ЧАС | ЧАС | 0.27 | 0.03 | 5.2 | 0.79 | 1.7 |
| ОЙ | ЧАС | ЧАС | ЧАС | 0.40 | 0.09 | 5.1 | 0.74 | 3.2 |
| ЧАС | ОМе | ЧАС | ЧАС | ~0.2 | 0.07 | 15.8 | 0.65 | 7.2 |
| ЧАС | ОЙ | ЧАС | ЧАС | >10 | 0.11 | 10.1 | 0.85 | 24.6 |
| ЧАС | ЧАС | ЧАС | ОМе | нет данных | нет данных | 2.8 | 2.2 | 4.5 |
| ОМе | ОМе | ЧАС | ЧАС | 2.0 | 0.13 | 71.9 | 3.4 | 18.1 |
| ОЙ | ОЙ | ЧАС | ЧАС | 0.19 | 0.11 | 10.1 | 0.81 | 33.1 |
| кл. | ЧАС | ЧАС | ЧАС | 0.55 | 0.34 | 1.7 | 0.16 | 1.5 |
| ЧАС | кл. | ЧАС | ЧАС | ~0.1 | <0,1 | 2.5 | 0.45 | 7.3 |
| кл. | ЧАС | ЧАС | кл. | 37.4 | ~4 | 3.2 | 3.2 | 2.9 |
| кл. | кл. | ЧАС | ЧАС | 0.39 | 0.14 | 0.99 | 0.68 | 1.8 |
| Ф | ЧАС | ЧАС | ЧАС | ~0.2 | ~0.2 | 8.4 | 1.4 | 8.5 |
| Ф | ЧАС | ЧАС | Ф | >30 | 0.05 | 7.7 | 0.55 | 4.4 |
| НХ 2 | ЧАС | ЧАС | ЧАС | ~0.2 | ~0.01 | 0.86 | 0.20 | 44 |
| МСП | ЧАС | ЧАС | ЧАС | >30 (нет данных) | 0,30 (нет данных) | 41.2 (23.5) | 3.0 (1.8) | 0.62 (0.39) |
| Этинил | ЧАС | ЧАС | ЧАС | ~0.5 | ~0.5 | 2.6 | 0.94 | 1.0 |
| диклофензин | 10.9 | 8.8 | 10.3 | |||||
| ВЫИГР-25978 | 7.2 | 41.1 | 879 | |||||
Это совокупность всех аналогов, которые обладали благоприятной биологической активностью или интересной схемой замещения.
Все соединения являются рацемическими препаратами, за исключением скобок, обозначающих чистый (+) энантиомер.
Пара-фтор
[ редактировать ]
А.К. Дутта и др. рисует JNJ-7925476 с фтором вместо этинила, без указания точной стереохимии, например [ 6 ] [ 7 ] [ 8 ] [ 9 ]
Для самого JNJ-7925476 этинильная группа состоит из группы p -йода (т.е. PC9951513 ), хотя ни один из авторов не предпринял реальных попыток охарактеризовать ее в списке количественных данных SAR. Как и RTI-55, он был приготовлен с использованием радиоактивно меченного йода и является отличным способом сканирования мозга с помощью позитронно-эмиссионной томографии .
Соединение Алоке Датты также может быть изготовлено в форме, меченной радиоактивным изотопом, например, флабатин .
Вместо алкина можно также заменить галоген цианидом (нитрилом), аля циталопрамом . Хотя это не было введено в табличку выше, это был еще один из аналогов МакНила.
Взаимосвязь активности структуры размера кольца
[ редактировать ]Увеличение размера кольца от пирролидино до пиперидинила соединений привело к образованию импотентных , хотя уменьшение размера кольца с 5 → 4 не оказало негативных последствий на полученную эффективность.
Химия
[ редактировать ]Путь циклизации N -ацилиминия; и с миндальной кислотой и оксидом стирола для большинства целевых соединений использовался путь .
Диастереомеры SS/RR являются основными продуктами, если следовать вышеуказанным шагам. [ 10 ] [ 11 ]
Можно эпимеризовать продукт до желаемых диастереомеров RS/SR, но равновесие составляет только 50/50.
Следовательно, необходимо было искать альтернативные методы синтеза для получения желаемого изомера/ов в диастереохимическом избытке.
Если вместо «арильной» группы использовать трет -бутил или циклогексил, то можно было изменить стереохимический ход реакции. [ 12 ]
Стереоселективная реакция
[ редактировать ]![Синтез пирролоизохинолина[13]](http://upload.wikimedia.org/wikipedia/commons/thumb/9/98/Pyrroloisoquinoline_revised_synthesis.svg/800px-Pyrroloisoquinoline_revised_synthesis.svg.png)
Можно было бы ожидать, что гидрирование олефина, расположенного соответствующим образом, сработает. [ 14 ] [ 15 ]
Но кетон невозможно восстановить до спирта, поскольку он входит в состав амида .
Ссылки
[ редактировать ]- ^ Jump up to: а б Алуизио Л., Лорд Б., Барбье А.Дж., Фрейзер И.С., Уилсон С.Дж., Боггс Дж. и др. (июнь 2008 г.). «Описание in vitro и in vivo JNJ-7925476, нового тройного ингибитора захвата моноаминов». Европейский журнал фармакологии . 587 (1–3): 141–6. дои : 10.1016/j.ejphar.2008.04.008 . ПМИД 18499098 .
- ^ Марьянов Б.Е., МакКомси Д.Ф., Кастанцо М.Дж., Сетлер П.Е., Гардоки Дж.Ф., Шэнк Р.П., Шнайдер Ч.Р. (август 1984 г.). «Пирролоизохинолиновые антидепрессанты. Мощное энантиоселективное ингибирование птоза, вызванного тетрабеназином, и захвата нейронами норадреналина, дофамина и серотонина». Журнал медицинской химии . 27 (8): 943–6. дои : 10.1021/jm00374a001 . ПМИД 6747993 .
- ^ Марьянов Б.Е., МакКомси Д.Ф., Гардоки Дж.Ф., Шэнк Р.П., Костанцо М.Дж., Норти С.О. и др. (август 1987 г.). «Пирролоизохинолиновые антидепрессанты. 2. Углубленное исследование взаимосвязи структура-активность». Журнал медицинской химии . 30 (8): 1433–54. дои : 10.1021/jm00391a028 . ПМИД 3039136 .
- ^ Марьянофф Б.Е., Воот Дж.Л., Шэнк Р.П., МакКомси Д.Ф., Костанцо М.Дж., Норти С.О. (октябрь 1990 г.). «Пирролоизохинолиновые антидепрессанты. 3. Акцент на серотонин». Журнал медицинской химии . 33 (10): 2793–7. дои : 10.1021/jm00172a018 . ПМИД 2213832 .
- ^ Морон Х.А., Брокингтон А., Уайз Р.А., Роча Б.А., Хоуп Б.Т. (январь 2002 г.). «Поглощение дофамина через переносчик норадреналина в областях мозга с низким уровнем переносчика дофамина: данные нокаутных линий мышей» . Журнал неврологии . 22 (2): 389–95. doi : 10.1523/JNEUROSCI.22-02-00389.2002 . ПМЦ 6758674 . ПМИД 11784783 .
- ^ Дутта А.К., Сантра С., Шарма Х., Вошавар С., Сюй Л., Мабрук О. и др. (2014). «Фармакологическая и поведенческая характеристика D-473, перорально активного ингибитора тройного обратного захвата, нацеленного на переносчики дофамина, серотонина и норадреналина» . ПЛОС ОДИН . 9 (11): е113420. Бибкод : 2014PLoSO...9k3420D . дои : 10.1371/journal.pone.0113420 . ПМЦ 4245125 . ПМИД 25427177 .
- ^ Сантра С., Гогой С., Гопишетти Б., Антонио Т., Чжэнь Дж., Рейт М.Э., Дутта А.К. (декабрь 2012 г.). «Структурное исследование аналогов (3S,6S)-6-бензгидрил-N-бензилтетрагидро-2H-пиран-3-амина: идентификация мощных ингибиторов тройного обратного захвата моноаминов как потенциальных антидепрессантов» . ХимМедХим . 7 (12): 2093–100. дои : 10.1002/cmdc.201200352 . ПМЦ 3733990 . ПМИД 23060293 .
- ^ Сантра С., Шарма Х., Ведачалам С., Антонио Т., Рейт М., Датта А. (февраль 2015 г.). «Разработка мощных ингибиторов захвата дофамина-норадреналина (DNRI) на основе молекулярной матрицы (2S,4R,5R)-2-бензгидрил-5-((4-метоксибензил)амино)тетрагидро-2H-пиран-4-ола» . Биоорганическая и медицинская химия . 23 (4): 821–8. дои : 10.1016/j.bmc.2014.12.040 . ПМЦ 4318756 . ПМИД 25593099 .
- ^ Гопишетти Б., Хазелдин С., Сантра С., Джонсон М., Моди Г., Али С. и др. (апрель 2011 г.). «Дальнейшие исследования взаимосвязи структура-активность 4-((((3S,6S)-6-бензгидрилтетрагидро-2H-пиран-3-ил)амино)метил)фенола: идентификация соединений с активностью, ингибирующей тройное поглощение, в качестве потенциальных антидепрессантов» . Журнал медицинской химии . 54 (8): 2924–32. дои : 10.1021/jm200020a . ПМК 3085959 . ПМИД 21446715 .
- ^ Марьянов Б (1979). «Циклизации иминиевых ионов. Высокостереоселективный синтез замещенных производных тетрагидроизохинолина». Буквы тетраэдра . 20 (40): 3797–3800. дои : 10.1016/S0040-4039(01)95527-3 .
- ^ Марьянов Б.Е., Маккомси Д.Ф., Дуль-Эмсвилер Б.А. (1983). «Стереохимия реакций внутримолекулярного амидоалкилирования при синтезе полициклических производных изохинолина». Журнал органической химии . 48 (25): 5062–5074. дои : 10.1021/jo00173a053 .
- ^ Марьянов Б.Е., Маккомси Д.Ф., Алмонд Х.Р., Муттер М.С., Бемис Г.В., Уиттл Р.Р., Олофсон Р.А. (1986). «Драматическое изменение диастереоселективности при циклизации иона N-ацилиминия, приводящей к образованию гексагидропирроло[2,1-а]изохинолинов. Случай конкурирующих стерических взаимодействий». Журнал органической химии . 51 (8): 1341–1346. дои : 10.1021/jo00358a034 .
- ^ Патент США 4837328.
- ^ Марьянов Б.Е., МакКомси Д.Ф., Муттер М.С., Сорги К.Л., Марьянуфф Калифорния (1988). «Высоко стереоконтролируемый перенос протона при энаммоний-иминиевой перегруппировке. Механизм стереоселективного дезоксигенирования 6-арил-6-гидрокси-1,2,3,5,6,10b-гексагидропирроло[2.1-]изохинолинов бораном-тф в трифторуксусной кислоте. кислота". Буквы тетраэдра . 29 (40): 5073–5076. дои : 10.1016/S0040-4039(00)80682-6 .
- ^ МакКомси Д.Ф., Марьянов Б.Е. (август 2000 г.). «3-Аза-коповая перегруппировка четвертичных N-аллилэнаммониевых солей. Стереоспецифическая миграция 1,3-аллила от азота к углероду на трициклической матрице». Журнал органической химии . 65 (16): 4938–43. дои : 10.1021/jo000363h . ПМИД 10956475 .