Аденозиновый рецептор
| Часть серии о |
| Пуринергическая передача сигналов |
|---|
 |
| Концепции |
| Мембранные транспортеры |
Аденозиновые рецепторы (или рецепторы P1 [1] ) представляют собой класс пуринергических рецепторов, связанных с G-белком , с аденозином в качестве эндогенного лиганда . [2] У человека известны четыре типа аденозиновых рецепторов: А 1 , А 2А , А 2В и А 3 ; каждый кодируется различным геном .
Аденозиновые рецепторы широко известны своими антагонистами кофеином , теофиллином и теобромином , действие которых на рецепторы вызывает стимулирующий эффект кофе , чая и шоколада .
Фармакология
[ редактировать ]
Каждый тип аденозиновых рецепторов выполняет разные функции, хотя и с некоторым перекрытием. [3] Например, рецепторы А1 и А2А играют роль в сердце, регулируя потребление кислорода миокардом и коронарный кровоток, в то время как рецептор А2А также оказывает более широкое противовоспалительное действие на весь организм. [4] Эти два рецептора также играют важную роль в мозге. [5] регулирование высвобождения других нейротрансмиттеров, таких как дофамин и глутамат , [6] [7] [8] тогда как рецепторы А2В и А3 расположены преимущественно периферически и участвуют в таких процессах, как воспаление и иммунные реакции.
Большинство старых соединений, действующих на аденозиновые рецепторы, неселективны: эндогенный агонист аденозин используется в больницах для лечения тяжелой тахикардии (учащенное сердцебиение), [9] и действует непосредственно, замедляя работу сердца посредством воздействия на все четыре аденозиновых рецептора в тканях сердца, [10] а также оказывает седативный эффект за счет воздействия на рецепторы А 1 и А 2А в головном мозге. Производные ксантина , такие как кофеин и теофиллин, действуют как неселективные антагонисты рецепторов А 1 и А 2А как в сердце, так и в мозге и поэтому оказывают эффект, противоположный аденозину, вызывая стимулирующий эффект и учащенное сердцебиение. [11] Эти соединения также действуют как ингибиторы фосфодиэстеразы , что оказывает дополнительный противовоспалительный эффект и делает их полезными с медицинской точки зрения для лечения таких состояний, как астма , но менее подходящими для использования в научных исследованиях. [12]
Новые агонисты и антагонисты аденозиновых рецепторов гораздо более эффективны и селективны в отношении подтипов и позволили провести обширные исследования эффектов блокирования или стимуляции отдельных подтипов аденозиновых рецепторов, что в настоящее время приводит к созданию нового поколения более селективных препаратов с множеством потенциальных медицинских применений. . Некоторые из этих соединений до сих пор происходят из аденозина или семейства ксантина, но исследователи в этой области также обнаружили множество селективных лигандов аденозиновых рецепторов, которые полностью структурно различны, что открывает широкий спектр возможных направлений для будущих исследований. [13] [14]
Подтипы
[ редактировать ]Сравнение
[ редактировать ]| Рецептор | Ген | Механизм [15] | Эффекты | Агонисты | Антагонисты |
|---|---|---|---|---|---|
| А 1 | АДОРА1 | Г и/о → цАМФ ↑/↓
|
|
| |
| А 2А | АДОРА2А | G s → цАМФ ↑ |
|
| |
| А 2Б | АДОРА2Б | G s → цАМФ ↑ Также недавно обнаружено, что A 2B имеет Gq → DAG и IP3 → Высвобождает кальций → активирует кальмодулин → активирует киназу легкой цепи миозина → фосфорилирует легкую цепь миозина → легкая цепь миозина плюс актин → бронхоспазм. [ нужна ссылка ] |
|
| |
| AА3 | АДОРА3 | Г в/в → ↓cAMP |
|
|
1 аденозиновый рецептор
[ редактировать ]аденозиновый рецептор А1 присутствует Было обнаружено, что повсеместно по всему организму.
Механизм
[ редактировать ]Этот рецептор выполняет ингибирующую функцию в большинстве тканей, в которых он экспрессируется. В мозге он замедляет метаболическую активность за счет комбинации действий. Пресинаптически он уменьшает высвобождение синаптических пузырьков , а постсинаптически стабилизирует магний на рецепторе NMDA. источник? .
Антагонизм и агонизм
[ редактировать ]Конкретные А 1 антагонисты включают 8-циклопентил-1,3-дипропилксантин (DPCPX) и циклопентилтеофиллин (CPT) или 8-циклопентил-1,3- дипропилксантин (CPX), тогда как специфические агонисты включают 2-хлор-N(6) -циклопентиладенозин ( CCPA ).
Текаденозон , является эффективным агонистом аденозина А 1 , как и селоденозон .
В сердце
[ редактировать ]А 1 вместе с А 2А рецепторами эндогенного аденозина играют роль в регуляции потребления кислорода миокардом и коронарного кровотока. Стимуляция рецептора А 1 оказывает угнетающее действие на миокард за счет уменьшения проводимости электрических импульсов и подавления функции пейсмекерных клеток, что приводит к снижению частоты сердечных сокращений . Это делает аденозин полезным лекарством для лечения и диагностики тахиаритмий или чрезмерно быстрого сердцебиения. Этот эффект на рецептор А1 также объясняет, почему возникает краткий момент остановки сердца при быстром внутривенном введении аденозина во время сердечной реанимации . Быстрая инфузия вызывает кратковременный эффект оглушения миокарда.
В нормальных физиологических состояниях это служит защитным механизмом. Однако при нарушении сердечной функции, например, при гипоперфузии , вызванной гипотонией , сердечном приступе или остановке сердца , вызванной неперфузионной брадикардией (например, фибрилляцией желудочков или желудочковой тахикардией без пульса), [16] ), аденозин оказывает негативное влияние на физиологическое функционирование, предотвращая необходимое компенсаторное увеличение частоты сердечных сокращений и артериального давления, которое пытается поддерживать перфузию головного мозга.
В неонатальной медицине
[ редактировать ]Антагонисты аденозина широко используются в неонатальной медицине ;
Снижение экспрессии А 1 , по-видимому, предотвращает вызванную гипоксией вентрикуломегалию и потерю белого вещества, что повышает вероятность того, что фармакологическая блокада А 1 может иметь клиническую пользу.
Теофиллин и кофеин являются неселективными антагонистами аденозина, которые используются для стимуляции дыхания у недоношенных детей.
Костный гомеостаз
[ редактировать ]Аденозиновые рецепторы играют ключевую роль в гомеостазе кости. А 1 Было показано, что рецептор стимулирует дифференцировку и функцию остеокластов . [17] Исследования показали, что блокада рецептора А 1 подавляет функцию остеокластов, что приводит к увеличению плотности костей. [18]
2А рецептор Аденозиновый
[ редактировать ]Как и в случае с А1 , рецепторы А2А , как полагают, играют роль в регуляции потребления кислорода миокардом и коронарного кровотока.
Механизм
[ редактировать ]Активность аденозинового рецептора A 2A , члена семейства рецепторов, связанных с G-белком, опосредуется G-белками, которые активируют аденилатциклазу . Его много в базальных ганглиях, сосудах и тромбоцитах, и он является основной мишенью кофеина. [19]
Функция
[ редактировать ]Рецептор А2А миокарду отвечает за регуляцию кровотока в миокарде путем расширения , коронарных артерий что увеличивает приток крови к , но может привести к гипотонии. Как и в случае с рецепторами А1, это обычно служит защитным механизмом, но может быть разрушительным при изменении сердечной функции.
Агонисты и антагонисты
[ редактировать ]Специфические антагонисты включают истрадефиллин (KW-6002) и SCH-58261 , а специфические агонисты включают CGS-21680 и ATL-146e. [20]
Костный гомеостаз
[ редактировать ]Роль рецептора А2А противоположна роли А1, поскольку он ингибирует дифференцировку остеокластов и активирует остеобласты . [21] Исследования показали, что он эффективен в уменьшении воспалительного остеолиза воспаленной кости. [22] Эта роль может способствовать новому терапевтическому лечению, способствующему регенерации кости и увеличению ее объема.
Аденозиновый 2B рецептор
[ редактировать ]Этот интегральный мембранный белок стимулирует активность аденилатциклазы в присутствии аденозина. Этот белок также взаимодействует с нетрином-1 , который участвует в удлинении аксонов.
Костный гомеостаз
[ редактировать ]Подобно рецептору А2А, рецептор А2В способствует дифференцировке остеобластов. [23] Остеобластная клетка происходит из мезенхимальных стволовых клеток (МСК), которые также могут дифференцироваться в хондроциты. [24] Передача сигналов в клетках, участвующая в стимуляции рецептора A2B, направляет путь дифференцировки к остеобластам, а не к хондроцитам посредством экспрессии гена Runx2. [24] Потенциальное терапевтическое применение при дегенеративных заболеваниях костей, возрастных изменениях, а также при восстановлении травм.
3 - аденозиновый рецептор
[ редактировать ]Исследования показали, что он ингибирует некоторые специфические сигнальные пути аденозина. Это позволяет ингибировать рост клеток меланомы человека. Специфические антагонисты включают MRS1191 , MRS1523 и MRE3008F20 , тогда как специфические агонисты включают Cl-IB-MECA и MRS3558. [20]
Костный гомеостаз
[ редактировать ]Роль рецептора А3 в этой области менее определена. Исследования показали, что он играет роль в подавлении остеокластов . [25] Его функция по отношению к остеобластам остается неоднозначной.
Ссылки
[ редактировать ]- ^ Фредхольм Б.Б., Аббраккио М.П., Бернсток Г., Дубьяк Г.Р., Харден Т.К., Джейкобсон К.А., Швабе У., Уильямс М. (1997). «К пересмотренной номенклатуре рецепторов P1 и P2» . Тренды Фармакол. Наука . 18 (3): 79–82. дои : 10.1016/S0165-6147(96)01038-3 . ПМЦ 4460977 . ПМИД 9133776 .
- ^ Фредхольм Б.Б., Эйзерман А.П., Джейкобсон К.А., Клотц К.Н., Линден Дж. (2001). «Международный союз фармакологов. XXV. Номенклатура и классификация аденозиновых рецепторов» . Фармакол. Преподобный . 53 (4): 527–52. ПМИД 11734617 .
- ^ Гао З.Г., Джейкобсон К.А. (сентябрь 2007 г.). «Новые агонисты аденозиновых рецепторов» . Мнение экспертов о новых лекарствах . 12 (3): 479–92. дои : 10.1517/14728214.12.3.479 . ПМИД 17874974 .
- ^ Хаско Г., Пахер П. (март 2008 г.). «Рецепторы А2А при воспалении и травме: уроки, извлеченные из опыта трансгенных животных» . Журнал биологии лейкоцитов . 83 (3): 447–55. дои : 10.1189/jlb.0607359 . ПМК 2268631 . ПМИД 18160539 .
- ^ Калда А., Ю Л., Озтас Э., Чен Дж. Ф. (октябрь 2006 г.). «Новая нейропротекция с помощью антагонистов рецепторов кофеина и аденозина A (2A) на животных моделях болезни Паркинсона». Журнал неврологических наук . 248 (1–2): 9–15. дои : 10.1016/j.jns.2006.05.003 . ПМИД 16806272 .
- ^ Фукс К., Ферре С., Генедани С., Франко Р., Агнати Л.Ф. (сентябрь 2007 г.). «Взаимодействие аденозинового рецептора и дофаминового рецептора в базальных ганглиях и их значение для функции мозга». Физиология и поведение . 92 (1–2): 210–7. дои : 10.1016/j.physbeh.2007.05.034 . ПМИД 17572452 .
- ^ Шиффманн С.Н., Фисоне Дж., Мореско Р., Кунья Р.А., Ферре С. (декабрь 2007 г.). «Аденозиновые рецепторы А2А и физиология базальных ганглиев» . Прогресс нейробиологии . 83 (5): 277–92. doi : 10.1016/j.pneurobio.2007.05.001 . ПМК 2148496 . ПМИД 17646043 .
- ^ Кунья Р.А., Ферре С., Вожуа Ж.М., Чен Ж.Ф. (2008). «Потенциальный терапевтический интерес аденозиновых рецепторов А2А при психических расстройствах» . Текущий фармацевтический дизайн . 14 (15): 1512–24. дои : 10.2174/138161208784480090 . ПМЦ 2423946 . ПМИД 18537674 .
- ^ Пирт Дж. Н., Хедрик Дж. П. (май 2007 г.). «Аденозинергическая кардиопротекция: несколько рецепторов, несколько путей». Фармакология и терапия . 114 (2): 208–21. doi : 10.1016/j.pharmthera.2007.02.004 . ПМИД 17408751 .
- ^ Коэн М.В., Дауни Дж.М. (май 2008 г.). «Аденозин: триггер и медиатор кардиопротекции». Фундаментальные исследования в кардиологии . 103 (3): 203–15. дои : 10.1007/s00395-007-0687-7 . ПМИД 17999026 .
- ^ Ферре С. (май 2008 г.). «Новая информация о механизмах психостимулирующего действия кофеина» . Журнал нейрохимии . 105 (4): 1067–79. дои : 10.1111/j.1471-4159.2007.05196.x . ПМИД 18088379 .
- ^ Осадчий О.Э. (июнь 2007). «Миокардиальные фосфодиэстеразы и регуляция сократительной способности сердца в норме и при сердечных заболеваниях». Сердечно-сосудистые препараты и терапия . 21 (3): 171–94. дои : 10.1007/s10557-007-6014-6 . ПМИД 17373584 .
- ^ Баральди П.Г., Тебризи М.А., Гесси С., Бореа П.А. (январь 2008 г.). «Антагонисты аденозиновых рецепторов: применение медицинской химии и фармакологии в клинической практике». Химические обзоры . 108 (1): 238–63. дои : 10.1021/cr0682195 . ПМИД 18181659 .
- ^ Кристалли Дж., Ламбертуччи С., Маруччи Дж., Вольпини Р., Даль Бен Д. (2008). «Аденозиновый рецептор A2A и его модуляторы: обзор лекарственного GPCR, а также анализ взаимосвязи структура-активность и требования к связыванию агонистов и антагонистов». Текущий фармацевтический дизайн . 14 (15): 1525–52. дои : 10.2174/138161208784480081 . ПМИД 18537675 .
- ^ Если в графах не указано иное, ссылка: senselab . Архивировано 28 февраля 2009 г. на Wayback Machine.
- ^ Онг, МХ; Лим, С; Венкатараман, А (2016). «23: Дефибрилляция и кардиоверсия» . Неотложная медицина Тинтиналли: Комплексное учебное пособие, 8e . Макгроу-Хилл Образование. ISBN 978-0071794763 . Проверено 30 марта 2024 г.
- ^ Кара FM, Доти С.Б., Боски А., Голдринг С.. (2010). Аденозиновые рецепторы A1 (A1R) регулируют резорбцию кости II. Блокада или удаление аденозинового A1R увеличивает плотность костной ткани и предотвращает потерю костной массы, вызванную овариэктомией. Ревматология артрита. 62 (2), 534–541.
- ^ Он В., Уайлдер Т., Кронштейн Б.Н. (2013). «Ролофиллин, антагонист аденозиновых рецепторов А1, ингибирует дифференцировку остеокластов в качестве обратного агониста» . Бр Джей Фармакол . 170 (6): 1167–1176. дои : 10.1111/bph.12342 . ПМЦ 3838692 .
- ^ «Ген Энтрез: аденозиновый рецептор ADORA2A A2A» .
- ^ Перейти обратно: а б Джейкобсон К.А., Гао З.Г. (2006). «Аденозиновые рецепторы как терапевтические мишени» . Обзоры природы. Открытие наркотиков . 5 (3): 247–64. дои : 10.1038/nrd1983 . ПМЦ 3463109 . ПМИД 16518376 .
- ^ Медьеро А., Френкель С.Р., Уайлдер Т., Хью М.А., Кронштейн Б.Н. (2012). «Активация аденозинового рецептора A2A предотвращает остеолиз, вызванный частицами износа». Научный перевод Мед . 4 (135): 135–165.
- ^ Медьеро А., Кара Ф.М., Уайлдер Т., Кронштейн Б.Н. (2012). «Лигирование рецептора аденозина А 2А ингибирует образование остеокластов» . Я Джей Патол . 180 (2): 775–786. дои : 10.1016/j.ajpath.2011.10.017 . ПМЦ 3349861 .
- ^ Коста М.А., Барбоза А., Нето Е., Са-э-Соуза А., Фрейтас Р., Невеш Х.М., Магальяйнс-Кардозу Т., Феррейринья Ф., Коррейя-де-Са П. (2011). «О роли селективных агонистов аденозиновых рецепторов подтипа в пролиферации и остеогенной дифференцировке первичных стромальных клеток костного мозга человека». J Клеточная Физиол . 226 (5): 1353–1366. дои : 10.1002/jcp.22458 .
- ^ Перейти обратно: а б Кэрролл С.Х., Равид К. (2013). «Дифференциация мезенхимальных стволовых клеток в остеобласты и хондроциты: акцент на аденозиновых рецепторах» . Обзоры экспертов в области молекулярной медицины . 15 . дои : 10.1017/erm.2013.2 .
- ^ Рат-Вольфсон Л., Бар-Иегуда С., Мади Л., Охайон А., Коэн С., Забутти А., Фишман П. (2006). «IB-MECA, А». Клин Эксп Ревматол . 24 : 400–406.
Внешние ссылки
[ редактировать ]- «Аденозиновые рецепторы» . База данных IUPHAR по рецепторам и ионным каналам . Международный союз фундаментальной и клинической фармакологии. Архивировано из оригинала 24 октября 2016 г. Проверено 20 июля 2006 г.
- Аденозин + рецепторы Национальной медицинской библиотеки США по медицинским предметным рубрикам (MeSH)
| Базы данных органов управления : Национальные |
|---|
