Георадар3
| Георадар3 | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|
| Идентификаторы | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| Псевдонимы | GPR3 , ACCA, рецептор 3, связанный с G-белком | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| Внешние идентификаторы | ОМИМ : 600241 ; МГИ : 101908 ; Гомологен : 31303 ; Генные карты : GPR3 ; ОМА : GPR3 — ортологи | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| Викиданные | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
, связанный с G-белком, Рецептор 3 представляет собой белок , который у человека кодируется GPR3 геном . [5] [6] Белок , кодируемый этим геном, является членом семейства связанных с G-белком трансмембранных рецепторов, , и участвует в передаче сигнала .
мРНК GPR3 широко экспрессируется в нейронах различных областей мозга, включая кору, таламус, гипоталамус, миндалевидное тело, гиппокамп, гипофиз и мозжечок. [7] [8] мРНК GPR3 также экспрессируется в глазах, легких, почках, печени, семенниках и яичниках, а также в других тканях. [9]
У людей, страдающих болезнью Альцгеймера , во многих случаях наблюдается сверхэкспрессия белка GPR3 в нейронах. [10]
Функция
[ редактировать ]GPR3 активирует аденилатциклазу в отсутствие лиганда . [11] GPR3 был впервые описан как конститутивный активатор аденилатциклазы . Эта конститутивная активность может быть обусловлена стимуляцией вездесущим лигандом, который может быть свободным, мембраносвязанным или мембранно-происходящим. С другой стороны, они предполагают, что это также может быть связано с базальным сцеплением Gs. С тех пор различные группы поддержали это первоначальное открытие конститутивной активации GPR3 и приступили к демонстрации сходной активности Gs в GPR6 и GPR12 .
GPR3 экспрессируется в ооцитах млекопитающих , где он поддерживает арест мейоза и считается связующим звеном между ооцитами и окружающей соматической тканью. [12] Было высказано предположение, что сфингозин-1-фосфат (S1P) и сфингозилфосфорилхолин (SPC) являются лигандами GPR3. [13] [8] однако этот результат не был подтвержден в анализе рекрутирования β-аррестина . [14]
Было обнаружено, что у мышей, лишенных GPR3, развивается ожирение с поздним началом из- за снижения экспрессии UCP-1 в бурой жировой ткани и снижения термогенной способности . [15]
Активация бурой жировой ткани
[ редактировать ]Бурая жировая ткань (БЖТ), в отличие от настоящего белого жира, может рассеивать значительные количества химической энергии за счет несвязанного дыхания и выработки тепла (термогенеза). Метаболические субстраты расходуются на подпитку бесполезных митохондриальных циклов и разобщающее дыхание, зависимое от белка 1 (UCP1), с целью окончательного преобразования химической энергии в тепло. Передача Gs-сигналов стимулирует рекрутирование термогенно компетентных бежевых адипоцитов в подкожные жировые отложения.
Воздействие холода окружающей среды стимулирует термогенный катаболизм липидов и углеводов в бурой жировой ткани (БЖТ).
Активация BAT преимущественно приписывается семейству Gs-связанных белков, которые сигнализируют через увеличение циклического АМФ (цАМФ). Примером этого класса являются β-адренергические рецепторы (ADRB1, ADRB2 и ADRB3), которые представляют собой канонические средства симпатического лиганд-опосредованного термогенного контроля.
Однако в случае Gpr3 воздействие холода увеличивает экспрессию этого конститутивно активного рецептора, который обладает врожденной сигнальной способностью и, таким образом, может модулировать уровни цАМФ и термогенный выход без лиганда. [16]
Экспрессия Gpr3 должна поддерживаться на чрезвычайно низком базальном уровне до тех пор, пока не возникнет термогенная потребность. Имитирования холодовой индукции Gpr3 тогда достаточно, чтобы стимулировать и поддерживать повышенную активность BAT даже в условиях незначительного симпатического тонуса или его отсутствия.
Чтобы доказать это, OS Johansen и коллеги разработали модель условного усиления функции (Gpr3 TTG) для надежных и устойчивых генетических манипуляций с Gpr3 in vitro и in vivo.
Мышей Gpr3 TTG скрещивали с мышами, чтобы облегчить сверхэкспрессию Gpr3 в изолированных первичных коричневых и подкожных белых адипоцитах. Сверхэкспрессия Gpr3 значительно увеличивала экспрессию термогенных генов, поглощение жирных кислот, а также базальное и утечковое митохондриальное дыхание.
Сверхэкспрессия Gpr3 в их первичной модели адипоцитов подавляла экспрессию β-адренергических рецепторов, дополнительно поддерживая контррегуляторное взаимодействие между GPR3 и другими Gs-сопряженными рецепторами.
Мыши с специфичной для BAT сверхэкспрессией Gpr3 (C-3BO) были полностью защищены от развития ожирения, вызванного диетой, несмотря на поддержание сопоставимых уровней потребления пищи, мыши C-3BO сохраняли повышенный расход энергии всего тела, а также более темно-коричневые депо BAT и более высокую термогенность. экспрессия генов. [16]
Репродуктивная система
[ редактировать ]В ооцитах млекопитающих процесс остановки мейоза и мейотического созревания контролируется в значительной степени концентрацией цАМФ в клетке. Когда уровень цАМФ в клетке снижается, процесс миоза возобновляется, что предшествует распаду зародышевых пузырьков. [17] Предполагается, что GPR3 участвует в передаче сигналов цАМФ в ооцитах, поскольку это согласуется с наблюдением, что экспрессия их мРНК снижается, когда цАМФ хронически увеличивается в ооцитах. Конститутивная активность этих рецепторов достаточна для предотвращения созревания ооцитов мыши, показано, что их активности достаточно и для поддержания ареста мейоза в фолликуле. [8]
Клетки головного мозга
[ редактировать ]мРНК GPR3 широко экспрессируется в нейронах различных областей мозга, включая кору, таламус, гипоталамус, миндалевидное тело, гиппокамп, гипофиз и мозжечок. Примечательно, что белок GPR3 сверхэкспрессируется в нейронах посмертных срезов тканей головного мозга людей, страдающих болезнью Альцгеймера . [7] В исследовании на мышах с болезнью Альцгеймера было показано, что нарушение экспрессии GPR3 влияет на разрастание амилоидных бляшек на нейронах, облегчая симптомы болезни Альцгеймера. [18]
Лиганды
[ редактировать ]GPR3 широко известен как рецептор-сирота, связанный с G-белком. Несмотря на то, что он не имеет эндогенных лигандов, проводятся исследования по поиску неэндогенных агонистов рецептора. [19] [13] [20]
Агонисты
[ редактировать ]Сфингозин-1-фосфат
[ редактировать ]Молекула сфингозин-1-фосфата (S1P) представляет собой сигнальный липид, существующий во внеклеточной плазме, его синтез катализируется сфингозинкиназами (SphKs). [19] Сообщается, что молекула имеет высокое сродство к рецептору GPR3. Предлагаемый лиганд активирует сигнальный путь Gs в ооцитах. [13]
Дифенилендиодония хлорид
[ редактировать ]Дифенилендиодония хлорид (ДПИ) является ингибитором НАДФН-оксидазы и мощным, необратимым и зависящим от времени и температуры ингибитором iNOS/eNOS. Хлорид дифенилендиодония (DPI) также действует как активатор TRPA1 и избирательно ингибирует внутриклеточные активные формы кислорода (АФК). Дифенилендиодония хлорид (DPI) был идентифицирован как новый агонист GPR3 со слабой перекрестной реактивностью или без перекрестной реактивности с другими GPCR. Кроме того, было охарактеризовано, что DPI активирует несколько путей передачи сигнала, опосредованных GPR3, включая мобилизацию Ca (2+), накопление цАМФ, рекрутирование мембраны β-аррестина 2 и десенсибилизацию рецепторов. [20]
Обратные агонисты
[ редактировать ]Каннабидиол
[ редактировать ]Каннабидиол (КБД) — это фитоканнабиноид, содержащийся в растении каннабис. Это соединение связано с улучшением тревожности, когнитивных функций и боли. Несмотря на то, что GPR3 является сиротой, филогенетически он наиболее тесно связан с каннабиноидными рецепторами. Используя анализы рекрутирования β-аррестина2 и накопления цАМФ, недавно было обнаружено, что каннабидиол является обратным агонистом GPR3. Эффекты, оказываемые обратным агонистом, до сих пор неизвестны. [21]
Эволюция
[ редактировать ]Источник: [22]
- GPR6
- ГПР12
- С1ПР5
- LPAR2
- С1ПР1
- С1ПР2
- LPAR3
- LPAR1
- CNR1
- С1ПР3
- MC3R
- MC4R
- С1ПР4
- MC5R
- MC1R
- CNR2
- MC2R
- ГПР119
Ссылки
[ редактировать ]- ^ Jump up to: а б с GRCh38: Версия Ensembl 89: ENSG00000181773 – Ensembl , май 2017 г.
- ^ Jump up to: а б с GRCm38: выпуск Ensembl 89: ENSMUSG00000049649 – Ensembl , май 2017 г.
- ^ «Ссылка на Human PubMed:» . Национальный центр биотехнологической информации, Национальная медицинская библиотека США .
- ^ «Ссылка на Mouse PubMed:» . Национальный центр биотехнологической информации, Национальная медицинская библиотека США .
- ^ Марчезе А., Дочерти Дж.М., Нгуен Т., Хейбер М., Ченг Р., Хенг Х.Х. и др. (октябрь 1994 г.). «Клонирование генов человека, кодирующих новые рецепторы, связанные с G-белком». Геномика . 23 (3): 609–618. дои : 10.1006/geno.1994.1549 . ПМИД 7851889 .
- ^ «Ген Энтрез: рецептор 3, связанный с GPR3 G-белком» .
- ^ Jump up to: а б Иисмаа Т.П., Кифер Дж., Лю М.Л., Бейкер Э., Сазерленд Г.Р. , Шайн Дж. (ноябрь 1994 г.). «Выделение и хромосомная локализация нового человеческого рецептора, связанного с G-белком (GPR3), экспрессируемого преимущественно в центральной нервной системе». Геномика . 24 (2): 391–394. дои : 10.1006/geno.1994.1635 . ПМИД 7698767 .
- ^ Jump up to: а б с Хинкли М., Ваккари С., Хорнер К., Чен Р., Конти М. (ноябрь 2005 г.). «Связанные с G-белком рецепторы GPR3 и GPR12 участвуют в передаче сигналов цАМФ и поддержании остановки мейоза в ооцитах грызунов» . Биология развития . 287 (2): 249–261. дои : 10.1016/j.ydbio.2005.08.019 . ПМИД 16229830 .
- ^ Чжан Б., Дин Дж., Ли Ю., Ван Дж., Чжао Ю., Ван В. и др. (май 2012 г.). «Ген Gpr3 свиньи: молекулярное клонирование, характеристика и уровень экспрессии в тканях и комплексах кумулюс-ооциты во время созревания in vitro». Отчеты по молекулярной биологии . 39 (5): 5831–5839. дои : 10.1007/s11033-011-1393-y . ПМИД 22207171 . S2CID 18513825 .
- ^ Татиа А., Спиттаэлс К., Хоффманн М., Стас М., Коэн А., Хорре К. и др. (февраль 2009 г.). «Рецептор 3, связанный с белком-сиротой G, модулирует выработку бета-амилоидного пептида в нейронах». Наука . 323 (5916): 946–951. Бибкод : 2009Sci...323..946T . дои : 10.1126/science.1160649 . ПМИД 19213921 . S2CID 30276731 .
- ^ Эггерикс Д., Денеф Дж. Ф., Лаббе О., Хаяши Ю., Рефетофф С., Вассарт Г. и др. (август 1995 г.). «Молекулярное клонирование сиротского рецептора, связанного с G-белком, который конститутивно активирует аденилатциклазу» . Биохимический журнал . 309 (Часть 3): 837–843. дои : 10.1042/bj3090837 . ПМК 1135708 . ПМИД 7639700 .
- ^ Мельманн Л.М., Саеки Ю., Танака С., Бреннан Т.Дж., Евсиков А.В., Пендола Ф.Л. и др. (декабрь 2004 г.). «Gs-связанный рецептор GPR3 поддерживает арест мейоза в ооцитах млекопитающих». Наука . 306 (5703): 1947–1950. Бибкод : 2004Sci...306.1947M . дои : 10.1126/science.1103974 . ПМИД 15591206 . S2CID 37342089 .
- ^ Jump up to: а б с Уленброк К., Гассенхубер Х., Костенис Э. (ноябрь 2002 г.). «Сфингозин-1-фосфат является лигандом человеческого семейства gpr3, gpr6 и gpr12 конститутивно активных рецепторов, связанных с G-белком». Сотовая сигнализация . 14 (11): 941–953. дои : 10.1016/S0898-6568(02)00041-4 . ПМИД 12220620 .
- ^ Инь Х., Чу А., Ли В., Ван Б., Шелтон Ф., Отеро Ф. и др. (май 2009 г.). «Идентификация лиганда рецептора, связанного с липидом G-белком, с использованием анализа PathHunter бета-аррестина» . Журнал биологической химии . 284 (18): 12328–12338. дои : 10.1074/jbc.M806516200 . ПМЦ 2673301 . ПМИД 19286662 .
- ^ Годлевски Г., Журдан Т., Шанда Г., Тэм Дж., Чинар Р., Харви-Уайт Дж. и др. (октябрь 2015 г.). «Мыши, у которых отсутствуют рецепторы GPR3, демонстрируют фенотип ожирения с поздним началом из-за нарушения термогенной функции в бурой жировой ткани» . Научные отчеты . 5 : 14953. Бибкод : 2015NatSR...514953G . дои : 10.1038/srep14953 . ПМК 4601089 . ПМИД 26455425 .
- ^ Jump up to: а б Свейдал Йохансен О., Ма Т., Хансен Дж.Б., Маркуссен Л.К., Шрайбер Р., Реверте-Салиса Л. и др. (июнь 2021 г.). «Липолиз стимулирует экспрессию конститутивно активного рецептора GPR3, вызывающего жировой термогенез» . Клетка . 184 (13): 3502–3518.e33. дои : 10.1016/j.cell.2021.04.037 . ПМЦ 8238500 . ПМИД 34048700 .
- ^ Шульц Р.М., Монтгомери Р.Р., Беланофф-младший (июнь 1983 г.). «Регуляция мейотического созревания ооцитов мышей: влияние снижения цАМФ в ооцитах и дефосфорилирования белка на обязательство возобновить мейоз». Биология развития . 97 (2): 264–273. дои : 10.1016/0012-1606(83)90085-4 . ПМИД 6189752 . S2CID 25357679 .
- ^ Хуанг Й., Скварек-Марушевска А., Хорре К., Вандевайер Е., Вольфс Л., Снеллинкс А. и др. (октябрь 2015 г.). «Потеря GPR3 уменьшает количество амилоидных бляшек и улучшает память на моделях мышей с болезнью Альцгеймера». Наука трансляционной медицины . 7 (309): 309ра164. doi : 10.1126/scitranslmed.aab3492 . ПМИД 26468326 . S2CID 35831952 .
- ^ Jump up to: а б Шпигель С., Мильстиен С. (май 2003 г.). «Сфингозин-1-фосфат: загадочный сигнальный липид». Обзоры природы. Молекулярно-клеточная биология . 4 (5): 397–407. дои : 10.1038/nrm1103 . ПМИД 12728273 . S2CID 22622224 .
- ^ Jump up to: а б Е С, Чжан Цз, Ван Цз, Хуа Ц, Чжан Р, Се Икс (июнь 2014 г.). «Идентификация нового низкомолекулярного агониста рецептора 3, связанного с G-белком человека». Журнал фармакологии и экспериментальной терапии . 349 (3): 437–443. дои : 10.1124/jpet.114.213082 . ПМИД 24633425 . S2CID 27137928 .
- ^ Лаун А.С. (2018). Исследование GPR3, GPR6 и GPR12 как новых молекулярных мишеней для каннабидиола (диссертация MS). Университет Луисвилля. дои : 10.18297/etd/2945 .
- ^ «Ансамбль» .
Дальнейшее чтение
[ редактировать ]- Хейбер М., Дочерти Дж.М., Шах Г., Нгуен Т., Ченг Р., Хенг Х.Х. и др. (январь 1995 г.). «Выделение трех новых генов человека, кодирующих рецепторы, связанные с G-белком». ДНК и клеточная биология . 14 (1): 25–35. дои : 10.1089/dna.1995.14.25 . ПМИД 7832990 .
- Сон Ж.Х., Моди В., Боннер Т.И. (июль 1995 г.). «Молекулярное клонирование и хромосомная локализация генов человека, кодирующих три близкородственных рецептора, связанных с G-белком» . Геномика . 28 (2): 347–349. дои : 10.1006/geno.1995.1154 . ПМИД 8530049 .
- Уленброк К., Хубер Дж., Ардати А., Буш А.Е., Костенис Э. (2003). «Стресс сдвига жидкости по-разному регулирует экспрессию gpr3, gpr6 и gpr12 в эндотелиальных клетках пупочной вены человека». Клеточная физиология и биохимия . 13 (2): 75–84. дои : 10.1159/000070251 . ПМИД 12649592 . S2CID 45156405 .